缺血性卒中二级预防策略

1、与发达国家相比：与发达国家相比： 中国卒中二级预防差距巨大中国卒中二级预防差距巨大 中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较 /research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases 做好卒中二级预防：做好卒中二级预防： 中国神经科医生的责任和使命！中国神经科医生的责任和使命！ 做好卒中二级预防：做好卒中二级预防： “三步走三步走”策略提供解决之道策略提供解决之道 Step 1 所有

2、非心源性缺血性卒中： ASA策略 有条件的医院需做相关检查，寻找动脉 粥样硬化的证据：强化治疗策略 有能力者进行卒中病因诊断、机制分 型：个性化治疗策略 Step 2 Step 3 “三步走三步走”第一步：第一步： 非心源性缺血性卒中二级预防的非心源性缺血性卒中二级预防的ASA策略策略 ASA策略：所有非心源性缺血性卒中患者 都要使用“三大药物”进行二级预防 Antiplatelet 抗血小板药 Statins 他汀 Antihypertensive 降压药 Ovbiagele B, et al. Stroke. 2007;38:1110-1112 何谓何谓ASA策略？策略？ ASA策略的循证

3、基础： SPARCL及其亚组分析及其亚组分析 全球200多个中心 6个月内发生过卒中 /TIA（除外心源性） 无CHD史 LDL-C100mg/dl且 190mg/dl 阿托伐他汀80 mg/ 天 安慰剂 540个主要终点事件 平均随访5年 入选患者（n=4732) SPARCL研究研究 双盲阶段 主要终点：致死或非致死卒中主要终点：致死或非致死卒中 次要终点：卒中次要终点：卒中/TIA，主要冠脉事件，主要冠脉事件 The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395 首次专门针对有卒中首次专门针对有卒中/TIA，但无冠心病人群评

4、估他汀疗效，但无冠心病人群评估他汀疗效 SPARCL研究研究 Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559. 卒中卒中卒中卒中/TIA主要冠脉事件主要冠脉事件 16% P=0.03 23% P0.001 35% P=0.003 阿托伐他汀使卒中患者心脑血管事件风险显著降低阿托伐他汀使卒中患者心脑血管事件风险显著降低 SPARCL亚组分析：亚组分析：各缺血性卒中亚型各缺血性卒中亚型 的再发卒中风险一致性降低的再发卒中风险一致性降低 Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9 所有卒中/TIA大血管亚组TI

5、A亚组小血管亚组不明原因组 16 30 19 15 13 不同卒中亚型之间的再发卒中风险降低无显著差异，P = 0.421 SPARCL使他汀防治卒中使他汀防治卒中 不再依附冠心病不再依附冠心病 uSPARCL是第一个专门针对卒中/TIA患者进行的他汀类药 物研究，是他汀防治卒中的里程碑研究 uSPARCL研究中他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板 治疗基础上获得的 uSPARCL提示我们应该更加重视他汀在卒中二级预 防中的使用，不要再像以往那样总是跟着心内科的 证据和指南 2011 AHA/ASA卒中指南强调卒中指南强调 有动脉粥样硬化证据、LDL-C100 mg/dL, 即使无冠心病史也推

6、荐用强化降脂效果的他汀治疗 I, B Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00 Heart网站述评：网站述评：无明显动脉粥样硬无明显动脉粥样硬 化证据化证据的卒中患者也应考虑处方他汀的卒中患者也应考虑处方他汀 据我所知，这一研究是目前唯一一项他汀用于年轻的 不明原因缺血性卒中患者的研究 所有缺血性卒中患者应考虑处方他汀，包括年轻的无 明显动脉粥样硬化证据的卒中患者 Dr Howard S Kirshner (田纳西州Vanderbilt 医学中心) /article/1259737.do 2008和和2011ESC

7、/EAS指南强调指南强调 2008 ESC卒中防治指南2011 ESC/EAS血脂指南 非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀 Cerebrovasc Dis 2008;25:457507 European Heart Journal (2011) 32, 17691818 I, A 中国缺血性脑卒中中国缺血性脑卒中/TIA二级二级 预防指南预防指南 2010 中华神经科杂志. 2010;43(2):154-160 ASA 之之Antiplatelet 指南对抗血小板治疗的推荐指南对抗血小板治疗的推荐 抗血小板治疗建议 n 除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议抗血小板治疗预防卒 中/TIA 再发

8、（I级推荐A级证据） n 抗血小板药物以单药治疗为主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林 （50-325mg/d）都可作为首选（ I级推荐A级证据）；有证据表明氯 吡格雷优于阿司匹林，高危患者获益更显著 n 不推荐常规应用双重抗血小板药物（ I级推荐A级证据）。但是对于 近期有急性冠脉综合征或近期有支架成形术的患者推荐联合应用氯吡 格雷+阿司匹林 中华神经科杂志. 2010;43(2):154-160 ASA 之之 Antihypertensive 指南对抗高血压治疗的推荐指南对抗高血压治疗的推荐 血压控制目标值证据推荐级别 缺血性脑卒中/TIA 140/90mmHg （理想血压 130/80

9、mmHg） II 级推荐 B级证据 缺血性脑卒中/TIA + 糖尿病+高血压 严格控制血压 20岁；至上次缺血性症状至少经过岁；至上次缺血性症状至少经过3周并有稳定神经痛；有过脑血管缺血事件周并有稳定神经痛；有过脑血管缺血事件(包括短暂性缺血发作包括短暂性缺血发作)； 收缩压收缩压140mmHg，舒张压，舒张压90mmHg；没有服用任何降压药；没有服用任何降压药 记录血压，接受胸片、血常规等检查。血流量通过记录血压，接受胸片、血常规等检查。血流量通过Xe-SPECT测量测量 P=0.04 P=0.62 P=0.68 P=0.70 P=0.89 双侧大脑双侧大脑 半球平均值半球平均值 双侧大脑前

10、动脉双侧大脑前动脉 平均值平均值 双侧大脑中动脉双侧大脑中动脉 平均值平均值 双侧大脑后动脉双侧大脑后动脉 平均值平均值 双侧小脑球双侧小脑球 平均值平均值 血流血流(mL/100g)脑组织脑组织/分分 钟钟 基线基线络活喜络活喜治疗治疗12周后周后 与基线相比脑血流改变情况与基线相比脑血流改变情况 络活喜络活喜 VS.安慰剂安慰剂络活喜络活喜 VS.ARB 络活喜络活喜 VS.利尿剂利尿剂/受体阻滞剂受体阻滞剂 卒中发生危险降低比例卒中发生危险降低比例(%) Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361. 2006年发表的荟萃分

11、析入选年发表的荟萃分析入选ALLHAT 、ASCOT等多项临床研究，比较络活喜等多项临床研究，比较络活喜与其它类别降压药与其它类别降压药 物预防卒中的作用物预防卒中的作用 * 荟萃分析入选前瞻性、随机、对照研究荟萃分析入选前瞻性、随机、对照研究 40% P=0.038 P=0.004 18% P=0.032P=0.002 荟萃分析荟萃分析: ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257) 荟萃分析荟萃分析: IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245) 荟萃分析荟萃分析: ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336) 荟萃分析荟萃分析: PREVENT

12、(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136) 16%14% 络活喜络活喜 VS.ACEI 络活喜络活喜平稳控制清晨血压，平稳控制清晨血压， 显著减少卒中显著减少卒中 临床描述危险分层 启动他汀 的LDL-C 他汀治 疗方案 LDL-C 目标值 缺血性卒中或TIA，属于以下任一 种情况： n有动脉-动脉栓塞证据 n有脑动脉粥样硬化易损斑块证据 立即启动 强化 降脂 缺血性卒中/TIA，伴以下任一危 险因素： n糖尿病 n冠心病 n代谢综合征 n未戒断吸烟 n颅内外动脉粥样硬化斑块证据 2.1mmol/L （80mg/dl） 其它缺血性卒中或TIA2.6mmol/L （

13、100mg/dl） 标准 降脂 40% 极 高 危 (I) 极 高 危 (II) 高危 2.6mmol/L （100mg/dl） 或 降低幅度 30-40% 中华神经科杂志，2010;43(2):1-7 ASA 之之Statins 指南对他汀治疗的推荐指南对他汀治疗的推荐 患者住院期间应用他汀患者住院期间应用他汀 能显著改善卒中后存活，且与剂量相关能显著改善卒中后存活，且与剂量相关 n研究纳入12,689例2000-2007年间在北加州凯撒医疗 中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性 卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有 相关性 Flint AC, et al.Str

14、oke. 2012;43:147-154 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 与与住院时住院时未使用他汀者相比，未使用他汀者相比，院内开院内开 始他汀治疗者始他汀治疗者1年生存率提高年生存率提高45% 生存比例 090180 270360 卒中后天数 使用他汀 未使用他汀 P 0.001 45% 住院后使用他汀住院后使用他汀 vs. 未使用他汀未使用他汀 Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154 无论入院前是否使用他汀无论入院前是否使用他汀 入院后越早启动他汀治疗预后越好入院后越早启动他汀治疗预后越好 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

15、.0 第第1天天第第2天天第第3+天天 使用他汀的起始时间 死亡风险率 Cox 回归模型 再次使用他汀的时间 第第1天天第第2天天第第3+天天 死亡风险率 Cox 回归模型 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 入院前已使用他汀者入院前已使用他汀者入院前未使用他汀者入院前未使用他汀者 Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154 090 180 270 360 他汀类药物的使用他汀类药物的使用 存在存在“剂量剂量-效应效应”关系关系 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 生存比例 入院前使用他汀 090 180 270 360 卒中后天数

16、1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 生存比例 入院前或院内使用他汀 卒中后天数 住院前或在住院前/期间服用60 mg/d他汀类药物的患者， 其死亡率相对于服用60 mg/d者显著降低 未使用他汀 60mg/d 60mg/d P 0.001 P 0.001 未使用他汀 60mg/d 60mg/d Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154 结论结论 n卒中后使用他汀治疗可以提高卒中患者生存率卒中后使用他汀治疗可以提高卒中患者生存率 n卒中患者入院后越早启动他汀治疗预后越好卒中患者入院后越早启动他汀治疗预后越好 n入院期间停用他汀，即使短期停用也会降

17、低生存率入院期间停用他汀，即使短期停用也会降低生存率 n他汀类药物的使用存在他汀类药物的使用存在“剂量剂量- -效应效应”关系关系 Alexander C. Flint, Stroke published online October 20, 2011 28 卒中急性期他汀治疗获益机制卒中急性期他汀治疗获益机制 LDL-C 和 TG HDL-C 损伤进程 斑块稳定性 脂质核心 氧化反应 炎症反应 泡沫细胞形成 抑制免疫反应 C-反应蛋白 炎性细胞因子 炎症/免疫激活 恢复内皮功能 NO 产生 抗氧化作用 补体损伤 内皮细胞迁移 损伤开始后的修复 Landmesser U et al. Circ

18、ulation. 2004;110:1933-1939. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason JC et al. Circ Res. 2002;91:696-703. Schartl M et al for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction

19、With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation. 2004;110:1406-1412. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. Rosenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;89:1205-1207. 多效性多效性 小结

20、：小结：“三步走三步走”第一步第一步 ASA策略策略 n 非心源性缺血性卒中二级预防：非心源性缺血性卒中二级预防：ASA策略策略 n 卒中后启动二级预防的时机：越早越好卒中后启动二级预防的时机：越早越好 n 存在动脉粥样硬化的证据：强化他汀存在动脉粥样硬化的证据：强化他汀 三步走第二步：三步走第二步： 寻找动脉粥样硬化的证据，给予强化干预寻找动脉粥样硬化的证据，给予强化干预 无无颅内外动脉 粥样硬化病变 有有颅内外动脉 粥样硬化病变 24.3% 10.9% 705705例中国急性缺血性卒中患者，其中例中国急性缺血性卒中患者，其中345345例超声显示例超声显示 大动脉损伤，随访卒中后大动脉损伤

21、，随访卒中后1 1年内再发卒中的患者百分比年内再发卒中的患者百分比 Ka Sing Wong, Huan Li. Stroke. 2003;34:2361-2366 增加增加 120% 卒中的再发风险显著增加 -颅内外动脉粥样硬化病变 稳定和不稳定斑块引起卒中的机制稳定和不稳定斑块引起卒中的机制 厚纤维帽 小脂质核 动脉粥样 硬化斑块 斑块变大 堵塞血管 薄纤维帽 大脂质核 动脉粥样 硬化斑块 血栓形成 原位 血栓栓塞 栓子脱落 堵塞远端 研究显示，即使小血管性卒中研究显示，即使小血管性卒中 很多也与动脉粥样硬化病变有关很多也与动脉粥样硬化病变有关 一项尸检研究：对10个患者主要涉及内囊的11

22、个梗塞灶进行病理切片学 检查。并对受影响的穿支动脉跟踪解剖 9 例 穿 支 动 脉 梗 塞 2例动粥斑块合并血栓 4例动粥斑块引起狭窄 1例载体动脉动粥病变堵塞穿支动脉口 1例纤维玻璃样变 1例梗阻性质不确定 Fisher CM. Arch Neurol. 1979;36(2):65-73 n不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量 n如斑块依然进展，加用依折麦布10mg n如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特 强化治疗方案强化治疗方案 降脂 针对斑块依然进展的患者进行强化： n有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症） n血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个

23、体化治疗 降压 n有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖 n所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量 抗血 小板 J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00. 以动粥斑块为靶目标进行强化治疗以动粥斑块为靶目标进行强化治疗 控制危险因素为目的控制危险因素为目的治疗斑块为目的治疗斑块为目的 斑块进展患者百分比（%） J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00. 研究结论和启示研究结论和启示 u卒中治疗从干预危险因素达标到强化治疗干预动粥进程卒中治疗从干预危险因素达标到强化治疗干

24、预动粥进程 可显著逆转斑块、减少颈动脉微栓子并显著改善预后可显著逆转斑块、减少颈动脉微栓子并显著改善预后 u积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大 l 临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻 找斑块证据找斑块证据 l 以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的治疗治疗 启 示 事件（%） RR（CI） LDL-C每降低1 mmol/L 他汀强化组他汀强化组他汀标准组他汀标准组 他汀强化 vs. 标准(5项研究：LDL-C降低1mmol/L) 缺血性卒中缺血性卒中

25、440(0.5%)526(0.6%) 0.69(0.50-0.95) 出血性卒中69(0.1%)57(0.1%) 1.39(0.57-3.39) 无法分型63(0.1%)80(0.1%) 0.63(0.24-1.66) 所有卒中所有卒中572(0.6%)663(0.7%) 0.74(0.59-0.92) P=0.007 2010荟萃分析进一步支持荟萃分析进一步支持SPARCL的结果：的结果： 强化他汀治疗显著降低缺血性卒中风险强化他汀治疗显著降低缺血性卒中风险 0.5 0.75 1 1.25 1.5 Lancet. 2010 November 13; 376(9753): 16701681 3

26、1% u 入选5项强化他汀治疗研究，n39612，平均随访5.1年 u 主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中 26% LDL-C每降低每降低1mmol/L: 缺血性卒中风险降低缺血性卒中风险降低31%，总卒中风险降低，总卒中风险降低26% 2011 AHA/ASA指南对动粥性卒中的指南对动粥性卒中的 他汀治疗推荐：他汀治疗推荐：强调了强化强调了强化 对无已知对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为患者，为 达到最佳疗效，合适的靶目标是达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降下降50%或或LDL- C100 mg/dL、无无

27、已知已知CHD的缺血性的缺血性 卒中卒中/TIA患者患者使用具有强化降脂作用的他汀使用具有强化降脂作用的他汀 （I，B） 何为具有强化降脂作用的他汀何为具有强化降脂作用的他汀 降幅降幅40%：阿托伐：阿托伐20-80mg，瑞舒伐，瑞舒伐10-20mg 10 20 40 8010 20 40 80 10 20 40 8010 20 40 8010 20 40 80mg 降幅降幅60%：阿托伐：阿托伐80mg 辛伐他汀辛伐他汀80mg的肌肉不良事件发生率高，临床很少使用的肌肉不良事件发生率高，临床很少使用 不同剂量他汀不同剂量他汀LDL-C降低幅度降低幅度 缺血性卒中患者应积极完善血管学检查 寻找

28、动粥证据 颈部血管彩色超声 经颅多普勒超声（TCD） 经食管心脏超声（TEE） CT血管成像（CTA） 磁共振血管成像（MRA) 数字减影血管造影（DSA） TCD：筛查狭窄50%的病变 无TCD医院， CTA、MRA是首选筛查工具 DSA：实行有创治疗时可考虑，不作为一线 TCD微栓子监测：有条件可开展 颈动脉超声：首选筛查方法 CTA、CE-MRA：诊断更准确 DSA：有手术/介入指征时可考虑 TCD微栓子监测：有条件可开展 隐源性卒中/TIA患者要常规行主动脉弓动 粥检查 常用检查手段：经胸壁超声和经食道超声 CTA和HR-MRI：也可考虑 TCD微栓子监测：有条件可开展 筛查不同部位动

29、粥病变 可选择的脑血管影像学检查 小结二：小结二：“三步走三步走”第二步第二步 寻找动脉粥样硬化斑块证据寻找动脉粥样硬化斑块证据 n 积极寻找动脉粥样硬化的证据，应完善血管学检查；即使 不能做完善的血管学检查，基本的检查应该考虑：如：颈 动脉超声、TCD等 n 临床应积极寻找动粥证据，给予患者足够强化的治疗 n 动脉粥样硬化性缺血性卒中患者以治疗动脉粥样硬化为目 标能更多获益 “三步走三步走”第三步：第三步： 进行卒中分型，给予个性化治疗进行卒中分型，给予个性化治疗 准确识别卒中病因、病生理分型，准确识别卒中病因、病生理分型， 卒中分型方法不断完善卒中分型方法不断完善 1993年TOAST 日

30、 趋 准 确 2005年 SSS-TOAST 2007年 CCS-TOAST 2007年 韩国-TOAST 2009年 ASCO 2011年 中国CISS 可进行卒中分型情况下，可进行卒中分型情况下， 依据分型给予个性化治疗依据分型给予个性化治疗 Gao S, et al. Frontiers in Neurology 2011;2:1-5 doi: 10.3389/fneur.2011.00006 缺血性卒中 大动脉粥样 硬化(LAA) 心源性 (CS) 穿支动脉 病变(PAD) 其他原因 (OE) 原因不明 (UE) 主动脉弓颅内/外动脉 载体动脉（狭窄或 血栓）堵塞穿支 动脉-动脉 栓塞

31、 低灌注/栓子清 除减少 混合机制 2011 中国CISS分型 总结 所有非心源性缺血性卒中 -ASA策略 第一步 有条件的做相关检查寻 找动粥证据 -强化治疗策略 第二步 有能力进行卒中分型者 -个性化治疗策略 第三步 中国缺血性卒中二级预防任重而道远！ 做好卒中二级预防，三步走策略提供解决之道！ 谢谢！ ASA策略：所有非心源性缺血性卒中患者 都要使用“三大药物”进行二级预防 Antiplatelet 抗血小板药 Statins 他汀 Antihypertensive 降压药 Ovbiagele B, et al. Stroke. 2007;38:1110-1112 何谓何谓ASA策略？策略？ SPARCL亚组分析：亚组分析：各缺血性卒中亚型各缺血性卒中亚型 的再发卒中风险一致性降低的再发卒中风险一致性降低 Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9 所有卒中/TIA大血管亚组TIA亚组小血管亚组不明原因组 16 30 19 15 13 不同卒中亚型之间的再发卒中风险降低无显著差异，P = 0.421 清晨时段血压明显升高，卒中清晨时段血压明显升高，卒中/ /心梗事件高发心梗事件