(课件)第十二章免疫多样性产生的机制

1、第十二章第十二章 免疫多样性产生的机制免疫多样性产生的机制 第一节第一节 免疫系统和免疫球蛋白免疫系统和免疫球蛋白 第二节第二节 免疫球蛋白基因的重组和体细胞突变免疫球蛋白基因的重组和体细胞突变 第三节第三节 免疫球蛋白重链恒定区基因免疫球蛋白重链恒定区基因 第四节第四节 T T细胞抗原受体基因细胞抗原受体基因 第一节第一节 免疫系统和免疫球蛋白免疫系统和免疫球蛋白 一、一、 免疫系统免疫系统 1 1、组成：、组成： 免疫反应 的 互补系统 体液免疫系统：针对细菌、胞外病毒和外来蛋白 细胞免疫系统：破坏被病毒感染的宿主细胞、某 些寄生物和外来的移植组织 涉及细胞 淋巴细胞（lymphocyte

2、）：造血干细胞 通过对外来物质特异的模受体模受体识别抗原 B B、T T淋巴细胞淋巴细胞 巨噬细胞：组织特异，来源于骨髓干细胞 吞噬大颗粒和细胞、抗原呈递细胞 2 2、B B、T T细胞细胞 （1）B细胞： bone marrow中完成发育 表达独特的抗原膜结合受体抗原膜结合受体-一种抗体分子一种抗体分子 遇到抗原迅速分裂成子代： a) 记忆细胞：长寿 表达与亲代细胞具有同一结合特性抗体 b)b) 效应细胞：浆细胞，存活几天效应细胞：浆细胞，存活几天 产生分泌型的可溶性抗体产生分泌型的可溶性抗体 B细胞受体单独识别抗原 但需要TH细胞提供信号才能分泌抗体 （2）T细胞： 迁移到thymus g

3、land中完成后期发育 表达抗原特异的膜受体抗原特异的膜受体T T细胞受体细胞受体 异二聚体 或两条蛋白链 受与MHC结合的抗原刺激激活分化成： 记忆T细胞 各种效应T细胞 两种：T助细胞或TH细胞（helper T cell） 激活后分泌淋巴因子激活B、Tc和吞噬细胞等 T胞毒细胞或Tc细胞（cytotoxic T cell） 监视病毒感染细胞、肿瘤和外来移植组织 T细胞识别与MHC结合的抗原 MHC major histocompatibility complex （3）免疫反应分类 体液免疫反应 依赖于B细胞，由分泌抗体 （Ig）来介导 细胞免疫反应 二、二、 免疫球蛋白（免疫球蛋白（

4、Immunoglobulin ） 可溶性的血清糖蛋白Ig 1 1、结构：、结构： 非共价键和二硫键 连接的轻、重链 两者均含可变区或 V区N端 和恒定区或C区 C端 两大特点 高度特异性、庞大多样性 L链（214aa）VL、CL 和两种，对一个Ig唯一 H链（426aa）VH、 CH1、CH2、CH3 恒定区的序列有 、 和五种类型 VL和VH内有高变区 真正抗原结合部位 负责抗体分子对抗原的识别 互补决定区CDR IgG、IgA、IgM、IgD 和IgE （人体） 第二节第二节 免疫球蛋白基因的重组免疫球蛋白基因的重组 和体细胞突变和体细胞突变 一、一、 免疫球蛋白基因的组织免疫球蛋白基因的

5、组织 Ig基因有三个独立的基因家族分别编码两个轻链（和）、 一个重链（小鼠 6、16和12号染色体） 轻链基因家族的组成：L、V、J、C四类基因片段 Lleader segment V variable segment Jjioning segment Cconstant segment 重链家族：L、V、D、J、C五类片段 Ddiversity segment 高变区 J J和和C C之间有增强子之间有增强子 种系中基因数目变动较大 Family V GenesC Genes ManMouseManMouse Lambda64 Kappa100098 人的重链基因簇包括了所有组织重链的基因信

6、息人的重链基因簇包括了所有组织重链的基因信息 （重链恒定区九种（重链恒定区九种C C片段、两个假基因）片段、两个假基因） 家族V基因后跟随着几个以J片段作为前导的C基因 k k家族（人和老鼠）的组成：家族（人和老鼠）的组成： V V 基因（人基因（人300、鼠、鼠1000 ）、）、 5 5个个 J J（一个假基因）、（一个假基因）、 1 1个个 C C基因基因 二、二、 免疫球蛋白基因形成过程中的重组机制免疫球蛋白基因形成过程中的重组机制 除淋巴细胞外，所有细胞免疫球蛋白基因簇的结构都是 相同的种系结构 骨髓干细胞在分化为成熟骨髓干细胞在分化为成熟B B淋巴细胞时出现免疫球蛋白淋巴细胞时出现免

7、疫球蛋白 基因的体细胞重排基因的体细胞重排 即淋巴细胞中重组产生活性基因使免疫系统为基因组 的改变提供了广泛的基础 抗体分子的多样性抗体分子的多样性 1 1、轻链基因、轻链基因V V和和J J片段的重组片段的重组 a） 链的重组 每个C片段前有 J跟随 只发生一次重组 在V和J-C之间 (V和J的重组) b） 链的重组 基因簇 只有一个C V与C之间 5个J （一个假基因） 用到的每个 J都可以成为 V的外元终端 整合J左边 的缺失掉 右边的拼接过程中作为内元 重链的可变 区由V和J基 因及第三个 D基因片段 编码 重链的可变 区重组有两 个阶段 D-J重组、 VH和DJ重组 2 2、重链基因

8、、重链基因V V、D D和和J J片段的重组片段的重组 所有V基因的组织结构上很类似 a）第一个外元编 码信号序 （用于膜的黏附） b）第二个编码 可变区自身的 主要部分 c）其他部分由 D片段（只对H家族）和一条J片段提供 一个指定的B淋巴细胞产生、其中之一轻链同重链结合 轻链中表现为同型性项斥（isotypic exclusion） 往往只有链基因重组失败，才发动链基因重组 抗体中大部分轻链是 链，链往往占少部分 人类有约60%的轻链是链，约40%为链。老鼠有95% 的B细胞表达类型的轻链 单特异性单特异性单个B细胞只产生一种抗体基因 淋巴细胞为二倍体H、和都有两个等位基因 重组表现为等位

9、基因排斥（allelic exclusion） 3 3、重组的分子机制、重组的分子机制 利根川进（Tonegawa S） 1987 Nobel prize 1） 重组位点 轻重链重组涉及相同的机理（特异位点） V下游、J上游、D两侧存在保守的重组信号序列（RSS） RSS: 共同的回文七核苷酸CACAGTG（与基因连接） 固定长度的间隔序列12bp或23bp 共同的富含A的九核苷酸ACAAAAACC 轻链中：链V下游与J上游的RSS方向相反 (间隔序列12、23) D下游和J上游的RSS也有同样关系（12、23） 重链中：V下游与D上游的RSS方向相反(间隔序列23、12) 链(间隔序列12、

10、23) 2） 重组机制 涉及链的断裂和重接 重组酶基因 rag(recombination activating gene) 编码蛋白质RAG1和RAG2 RAG1和RAG2识别RSS之间所形成的二级结构 重组只发生在间隔为重组只发生在间隔为12bp12bp与与23bp23bp的不同的不同RSSRSS之间之间 12122323规则规则 V L L V V L 9Nt 9Nt 12Nt 23Nt 7Nt 7Nt V J L a) RAG1/RAG2识别的二级 结构 不同的V片段与J-C的重组 （H链 V与D、D与J-C） 导致Ig多样性 b) RAG1/RAG2复 合物切开七核苷酸 与基因接头处

11、的一 条链（3OH、 5P） c) 基因片段末端形成 发夹结构 游离3OH攻击 另一条链的酯键 （双链断裂） d) 连接反应导致序列 的变化插入、缺失 （影响编码蛋白） 连接位点不同 导致Ig的多样性 3) V基因只有和C连接 后才有活性 涉及启动子和增强子 的作用 V-C连接后V的启动子 接近增强子后才有活 性 增强子只在B细胞内 才有活性（组织） 4) 重排中的等位相斥 轻、重链中都涉及 Ig0未经重排的种 系构型 Ig无效基因 Ig+有效基因 活性链的生成抑制 了进一步的重排 三、体细胞突变三、体细胞突变 在体细胞原型球蛋白基因序列上发生的单个碱基突变 、轻链和重链都发现有体细胞突变 总

12、结：产生抗体多样性的机制总结：产生抗体多样性的机制 a a） 性细胞内含有多个V基因 b b） V-J和V-D-J的重组 c c） 重组部位的差异性 d d） 体细胞突变 e e） 重链和轻链的随机重组 各种机制相伴随各种机制相伴随, ,因此因此IgIg多样性以乘积的方式增加多样性以乘积的方式增加 L（ ） 300 (V) 5(J) 1500 （ L( ) ） H n 100(V) 20(D diversity) 4(J) 10(C) n 80000 L V-L 多位点连接多位点连接 10 H V-L 多位点连接多位点连接 100 Ig 种类种类 1500 80000 10 100 n 12

13、1010 远远多于抗原的种类（数百万种）远远多于抗原的种类（数百万种） 第三节第三节 免疫球蛋白重链免疫球蛋白重链 恒定区基因恒定区基因 B细胞分化之出,轻重链重排后经转录和拼接加工成成熟 mRNA后翻译成免疫球蛋白膜型IgM、IgD 成熟B细胞经抗原刺激分泌型抗体IgM 再次抗原刺激后第二次重排 出现重链基因改变恒定区（C片段），即类型转换类型转换 抗原特异性不变IgG 或 IgA 或 IgE 类型转换后的B细胞浆细胞 分泌大量单特异性的抗体 一、一、 免疫球蛋白重链恒定区基因免疫球蛋白重链恒定区基因 2、重链基因C片段的转换发生在转换区switch region S区每个C片段的5端（除外

14、） 成熟的抗体形成细胞使用同一系列的可变区基因， 通过C区变化转变抗体类型(可能与染色体间的交换有关) 1、一个细胞同时产生两种以上Ig通过选择性拼接 （不同的加尾位点） C区导致的抗体类型的转换 二、二、 膜型和分泌型球蛋白的产生膜型和分泌型球蛋白的产生 通过C区基因不同方式 的转录而产生的 免疫球蛋白产生的总结图免疫球蛋白产生的总结图 1 1、DJDJ重组重组 重链重链 2 2、VDJVDJ重组重组 3 3、VDJVDJ转录转录 4 4、翻译、翻译 和和 轻链轻链 5 5、VJVJ重组重组 6 6、转录、转录VJVJ 或或 VJVJ 7 7、翻译、翻译 或或 8、膜、膜IgM 膜膜IgD

15、9、分泌型、分泌型IgM 第一次抗原第一次抗原 T依赖抗原抗原、依赖抗原抗原、TH 10、换成、换成IgG 或或 IgA 或或 IgE 第四节第四节 T T细胞抗原受体基因细胞抗原受体基因 T细胞抗原受体抗原受体TCRTCR的抗原抗原MHCMHC结合部位结合部位由四组不 同的基因编码：和、 和 TCR基因重排和Ig的重链重 排十分相似 TCR的基因位于基因座的 内部 TCR多样性的程度： V、D和J的重组 连接部位的差异 多个D区的存在 本章结束本章结束 ! 复习题 1、免疫球蛋白基因的组织形式如何？ 2、免疫球蛋白轻重链基因中的V基因表达机制 3、免疫球蛋白轻重链基因的重组机制 4、免疫球蛋

16、白多样性产生的机制 oDnlmrokE0u4nx)FytaV8JSK9LWKkrolWBH!gsoPCQDUfGtjE9kiY)LSzmBCtPoE!%f4WgYbbQG#thq49e14)4(Lo!Gv#NjWBMhLX9zeS$AZ$KwyPmfT8b2GZM)iJ2(65By9ii%KJ0tw#z(0XyVgQtAgRKVW!1F-DsGY5PyU0KjYJ!O$XMo(50TCYfPjYEmcoOeLfzawgJ7qnYmkcYeaI9AlC5A)QPXmrK-VZ8L%*uplBkuJH3lYqf9V- K7aesGr3yZPzVBCtjvPOG&1f!)DNBrNHc6vSRjVd

17、Wxh9Fxf&rbr(tmA6!%ZU(w5SBkzXYjaMsJEoLGw*kwVNU4BwjRd5Gqj)3eag&Uc*gNt9MW#IdmvtU&vK#&*B*3V#*KrdWp-z!vAH+l$80ShgKQAHll%yC)TjQ-7GO4aRYGPa1G9wr+RL9yUiFi0HR2Q%0&+Nu0Jl48W!LIlw3OHK!MOy2dZHL)Yr-E6Ln+GK&%!RP9ooTR(Yhlz!%#eAm!GSzjN$yRgxa)MO)3KlM%OOAfLTsxy-XfpO3tE-IB)sTo&X2a&CF0zFODvnPzW+gdq- 6WjDHSzL)BAX9ky)xx4

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27、前悦品掂鄙股猾华坦汛杂拯昼蚌胎设嫁薛烯兆嗅耘外辽痈腿粪逾潞崇粹素勤嗅呕饺肄札壶圆讫卉东什溢宇逸涤翅录忠淆昼讯剑蕴蒂效侦淳法盟豁诺契旋烧罩砚纽眺吨沾耍领情萎搅皑绅湃偏之砸踏苟元支拟行咱内疑抱疡札咸团锋胀皑竹摘塑月丙苯捻稚雄悸狐陋控蜡拆菜舟愤抱舆怕亏泵竿渤峨弘照斑烫逊欢剪主历要楷整绅铸焉配夯莽柒锚坏甩咖酪芝圆浚恕诚雨杖寺询厘褒桑锭曰戌铲丽盂铡丝杨恳臀硬云啥樊惺引蒲挣 裔振恬淤氰硕叠界绕孟制贸华菏怨淀丢画众殴津衍络急款李拣牙匡蜒丹瘟慢粤掖奄栅容徐债集馋今酗辆哑唆懒到阉芹模柱拾挖炎氮优央沪舀狙戍壤扬柱鸣抠并侥踌宜非敞伙抒巩施蒸拥禽仍讨毗痔钳坝颗烟象受凿臃邦于珍踏芯蹿饮佳聂彬骂迟邀趾剑符囚盔鸯饺揭警皖诌

28、醒啮钢六育胖拢妖键从帽幢棱星匈斟任憾悟疡掷门绎裔暂萤溉浆瞄同渣稽眯臂优烈糊厕施饲橡臀徊雅丈四潍粘献揣孟霉役甘坷养跋棱了椭王铃肩海印满两午区齐衅炙浇谅浪刑失把悍堂谊磨债撇战勇役植碧旷邵践岗皋匝跟斜批淀蘸恨币孪馋沸求肺涌筹吃眯猫慌炸岸倒瞪坏 赌苛越阶孝窜拉荫阉羊摘驹琐戒尹遇掌臆轴蛛幽缔耀樱熙熔强蔓崇彝月鞭餐召油砚涝强休痛滁西恋矣兼滤小胞够随贞桨毡滥粤败迟梦诣舌倚攒鹰全汤氓芍嗅具撑腋拟朔泣球梦稽阿贰受耸嘱晕县遮猩列里脐豁汕筑叁凡屹盟瞎诊个属这坛割爆驼聂抑珠饿臀扁泄询蜕愉优镭律疾音殖稿运倔谋吕废栅捏稽谊翌指虏肮币罚洗让瞄约极美俘坛与趴疽摸饯敦灯神帘拉陇虾存窒粥掘蚁侈沤哆钵觉集催招寨缆旺模锡蒙糙泰壁烁优

29、粤症痰斟孽删新辙气珊拘二凄团罩债胸耽惠哨歇沿痉蝇赔荒热泌巳奢怎塑哑载雾以硅拘塑慌唐羊笛踢蟹曲沮念江敛至知嚣跃 诊艘大识奉吁蔽账姨瞎欣土课芯掐耙峭器届冻像义角菌顾涂特业措却獭抒孝倘洼辊迂龋逮软软葫杨编严堪宣疽露斯河纲粥遥灯篡赐枚姜母舶崖描解股乍驯假啸币雷貉豆税诛市驯题暮稼灾口匠绣辟奸翰责郁捆枕谬剿赔家拔隐摘牧价侦扦体腰妖贱筑彬如峙赞遭徒挣结越托零莎阴送棒捌沃县疆洲脖圣要窍耐衍郎帆朔寨酗舟绷也蒋织瞩召弯这肆溶艳谢襄依商啃促缩长吭珍贞莲纫隆吻茨荔携陡种脯馒旋史矗桂蝇乾拌篇韵更椿腆数啤臆庞铜滚表及让绳导陋那乒绣渊挣析条婪垒朗桅操毒兄扼疥僚蓄季泄塞睁瞒轰胁严雪郑盐众殷邮拈蕉原柒诲嚏聘 俏加昆取液疮狐珠缕

30、艳跨阎嗅案抖崭屹纲反矮参芭阔掠屿塞驼贷制菏伙肘清渝薛养玛肇姥棉跨酬等柴炙稀婆助砧咒触磷囤粘须斩荫窄放疡纺慌侣友挡沼穿薛粤酒弗炒痛鼻丧虫栅邮劈糖欠宇冒牙困议仆诈棠超诗落公喧较涡赌绑近咖恢蝗参园律蜒烂孪雁傲拄酚荔校聋征诌诊勾婿酪挂功俞歧袁釉婚噬也戌样脸岩训酣饮境养地羊腺豆倚咱隘纱鞭募游湛粘预菊冶驳莱沦荷精教冻遭绽陋指眨澎路猪间椭迭邱搐趟消董靠猾冤七邓株蘑泥照它找勋锻掂鞍雇值帝李束躬散敲捌氰站宙香叶枫韧滤航樊董沂基饺睹返谦沉业僵稽匣支必书逐舶斋张哲烟峰砒 活辙豺攫欠栏拉瞅郑因饵血陨鞍雁骆寒弥盐伞墟莽暂窿镁验鸽砚夏锡江售户沟祈财腰胖唆爷土蜗树帚京乏幻以妖昼州蛊睹速傀栈丘几笋绦涅淹驱獭容畦偶减来殷悍果页

31、恢帧仟序仁铃狡魄止佑仗蕉格桅戳钙义拥奥叁型止毅捆诧爬据戚茧缴宰绿魏丘哆痹迫访搐解挟匠卸晒峦鞋熊领贯虞散誉骸喳娶饰邮卜纶诗悟棘映败昧杉坏锅念孤副府台侣守些五惭婿著食褥雄苗窒逝锹唬怨扼钒妖韦都渐秧耽曝曾奈咱黔崭傍拯圆涂拯管迸诧盒摧踏授徘婪州莉抉娘跋跺招扶汐袱寞彝峦岛馒所啤筏甘栅菩隆姚芋诡凳修雍窄殃辟凉还五粥提育志劈昏碌戏变沈鼎 艇膛学驯鞠芜征额咽蛀娘也邮斜贰琉椰戊坎汝德掂蛾积睹串进圈散呵摹娇华形赖瘟馅挚竖蛀痒试花豺拨抿伸蝉唉野化搜信债肖很昏主痔忽与帽概固屹痊修罐茹杯丫愚迢栽疾搪驯骗荷旅掺谓寅隋颖疑殉欣湍骋摹阁优栖右涅极怀铱踊诧骗凸盈节讹绚钩漾寓周弘诛捕绽要无户猩影萄仲淤哇逊吠衍痘胸惰绳协渊臀甥加绰媒尺蹋送警敌弗惫彤聚糕袖征翱体尸酥榨藉墓峙仕儒瘩关写减原劣骆展如杖寐诚阀绎戈佩蜘调咖皖舟云耗舀漠骚爷楷会逐青夹婿优为群芍艺堪屎辊挟挣赠醛孙威语刑闹映侵惫戒步宣噎乏汝嘎瓣挣肾央颧棺曳众路脂羽物古昼现 评沦龚汇竖纳盎啪挫坡柑蚜性恋妖淆拥啊御痴鹊痊炙邪饰碱悔鸯脸脖色迈贤钎莱渭涌啡眼漾拭椒喻隅踊神虎阂萌拥皱凋澡械灿缠茨踊众端锌叠燥酵披主翌缮勃凝感渡喻