靶向药物分类及机制

1、靶向药物分类及机制 艾必妥（Erbitux) 靶向药物分类及机制 爱必妥是一种IgG1单克隆抗体，能特异性 与表皮生长因子受体结合，且亲和力远高 于内源性配体，因此能阻断内源性配体介 导的EGFR信号传导通路。 靶向药物分类及机制 当爱必妥与EGFR结合后阻断一系列生物学效应， 减少酪氨酸激酶的激活，从而抑制肿瘤细胞的增 值、低分化、血管生成、细胞迁移和侵袭等重要 生理过程。爱必妥还能促进EGFR内化，导致细 胞表面受体下调及受体信号的减少。 另外，爱必妥能触发Fc受体表达的免疫效应细 胞直接针对肿瘤的细胞毒免疫机制，从而导致抗 体依赖性细胞介导的细胞毒反应(ADCC)和肿瘤崩 解。 靶向药物

2、分类及机制 靶向药物分类及机制 表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR） EGFR是一种存在于细胞 表面的受体，通过促进肿 瘤细胞的增殖、低分化、 血管生成、侵袭和转移以 及抑制凋亡等作用，在多 种肿瘤的生长与发展中起 关键作用。EGFR过度表 达的癌症患者不仅预后差， 而且侵袭性强，转移的风 险增加。 阻断EGFR能够阻断肿瘤 细胞的信号传导，抑制细 胞增殖、转移、血管生成 以及刺激细胞凋亡。而且， 这些效应主要针对肿瘤细 胞，因此副作用较化疗轻 微得多。 研究显示，结直肠癌的 EGFR表达率高达72%- 82%，因此，抗EGFR治 疗对mCRC具有重要意义。 靶向药物分类及机制 表皮

3、生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR） 表皮生长因子受体（ EGFR, 人 表皮受体 1 HER1 ）属于 具有酪氨酸激酶活性的 HER 生 长因子受体家族（该家族还包 括 HER2 、 HER3 和 HER4 ）， 该受体家族在细胞的生长、分 化和存活等生理过程中发挥着 重要作用。 EGFR 是分子量为 170 千道尔顿（ kDa ）的跨膜 糖蛋白，由原癌基因 c-erbB1 编码。 EGFR 主要包含三个结 构区域：胞外配体结合区，跨 膜亲脂性片段和参与信号传导 的胞内蛋白酪氨酸激酶结构区 域。 一些内源性配体可以激活 EGFR ，它们包括： EGF 、 TGF- 、双向调节因子、肝素

4、 结合型 EGF 和 纤维素。当配 体与受体胞外结构区域结合时， 会引起胞膜构象改变，促进受 体二聚化，活化蛋白激酶，继 而激活基因的表达，最终导致 一系列的细胞反应，对肿瘤细 胞的生长、存活、 DNA 损伤及 修复、血管生成、肿瘤的侵袭 和转移等各方面都具有重要作 用。 靶向药物分类及机制 EGFR结构 靶向药物分类及机制 靶向药物分类及机制 大量研究报道显示，EGFR高表达的肿瘤生存降 低、转移风险增高、预后不良。在很多肿瘤中都 存在着EGFR表达或过度表达。这些疾病包括： 结直肠癌（CRC72%-82% ）、头颈部鳞状细胞 癌（SCCHN）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、食道 癌、胰腺癌、膀胱

5、癌、前列腺癌和非小细胞肺癌 等。 研究表明，EGFR表达的肿瘤恶性程度增高、侵 袭性强，这类肿瘤患者往往生存降低、转移风险 增高、预后不良。 靶向药物分类及机制 用法用量 初次给药时，建议滴注时 间为120分钟，随后每周 给药的滴注时间为60分钟， 最大滴注速率不得超过 10mg/min。 初始剂量400mg/m2，静 脉滴注120分钟以上，用 于第一周。 维持剂量250mg/m2，静 脉滴注60分钟以上，每周 一次 。 首次使用爱必妥前，患 者必须接受抗组胺药 H1受体阻断剂（如苯海拉 明50mgiv）的预处理，以 降低输液反应的风险。在 后续的用药过程中，推荐 使用（但非必须）相同的 药物

6、预处理。 靶向药物分类及机制 安维汀 (Avastin) 安维汀是一种可特异性结合VEGF的人源 化单克隆抗体，并可阻断VEGF受体的激活。 安维汀可在胞外抑制VEGF，因此，可以 抑制血管生成而不干扰VEGF通路以外的靶 点。 靶向药物分类及机制 VEGF 血管生成是新血管形成的过程。肿瘤需建 立独立的血供以使其直径超过1-2mm，因 此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要 过程。VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者， 并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期 的血管生成因子。VEGF的持续表达，以及 VEGF和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临 床前研究的观察结果），可使“直接并且 持续靶向于VEGF

7、”成为一种重要的抗肿瘤 策略。 靶向药物分类及机制 VEGF VEGF家族是由六种结构上相关的蛋白质成 员组成的（见下表），该家族可调控脉管 系统多重组分的生长和分化，尤其是血管 和淋巴管。据认为，VEGF家族的血管生成 效应主要由VEGF和VEGFR-2的相互作用 介导 靶向药物分类及机制 VEGF结构 该图中的缎带为X线衍射晶体分析法下显 示的由VEGF和/VEGFR组成的二聚体。两 个VEGF单体（蓝色和黄色）与VEGFR-1 的两个结合区域（绿色）相结合 靶向药物分类及机制 靶向药物分类及机制 安维汀可通过三种关键机制发挥抗 血管生成效应 使肿瘤血管退化 使存活血管正常化 抑制血管再生

8、。 靶向药物分类及机制 用法用量 应由有相关技术资质的专业医务工作者配 制，采用无菌技术稀释后进行输注。 抽取所需剂量的安维汀，用0.9% 的氯化 钠溶液稀释到需要的给药容积，安维汀溶 液的终浓度应该保持在1.4-16.5 mg/ml 之间。 不能将安维汀输注液与右旋糖或葡萄糖 溶液同时或混合给药。 靶向药物分类及机制 用法用量 首次应用阿瓦斯汀应 在化疗后静脉输注90 分钟以上。如果第一 次输注耐受良好，第 二次输注可为60分种 以上, 。如果60分钟也 耐受良好，以后的输 注可控制在30分钟以 上。 推荐剂量为5 mg/kg， 第14天给药1次，静脉 输注，直到病情进展。 在主要手术后28

9、天内 不应开始阿瓦斯汀治 疗。开始阿瓦斯汀治 疗前，手术切口应完 全愈合。 靶向药物分类及机制 多吉美（Sorafinib/Nexavar） 索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示， 索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表 面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受 体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3 （VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体 （PDGFR）、KIT和FLT-3。由此可见，索拉 非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿 瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和 PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形

10、成，间接抑制肿 瘤细胞的生长. 靶向药物分类及机制 靶向药物分类及机制 用法用量 推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g （20.2g）、每日两次，空腹或伴低脂、 中脂饮食服用。 口服，以一杯温开水吞服。 靶向药物分类及机制 舒尼替尼（Sunitinib，Sutent） 苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激 酶（ RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶 参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过 程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶（80多种激酶） 的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍 生生长因子受体 （PDGFR和 PDGFR）、血 管内皮生长因子受体（ VEGFR1、VEGFR2和

11、VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪 氨酸激酶 -3（FLT3）、1型集落刺激因子受体 （ CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养 因子受体（ RET）。 靶向药物分类及机制 靶向药物分类及机制 用法用量 治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌肾细胞癌的推荐剂 量是每天4粒，一次顿服4粒，服用4周后需 停药观察2周后继续服用与食物同服或不同 服均可。 疗程：6周/疗程 靶向药物分类及机制 吉非替尼（Iressa，Gefitinib ) 吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性表表 皮生长因子受体皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂

12、， 适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于 化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。 靶向药物分类及机制 作用机制 竞争EGFR-TK催化区 域上Mg-ATP结合位点， 阻断其信号传递； 抑制有丝分裂原活化 蛋白激酶的活化，促 进细胞凋亡； 抑制肿瘤血管生成。 靶向药物分类及机制 用法用量 推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与 食物同服。 不需要因患者的年龄，体重，性别或肾功 能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度 或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。 靶向药物分类及机制 特罗凯（Taceva,Erlotinib) 特罗凯是一种高效、高特异性、可逆的表 皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，是一 种进展性及转移性NSCLC患者化疗失败后 可选用的新治疗药物。 靶向药物分类及机制 靶向药物分类及机制 用法用量 厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂 量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食 后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出 现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展 后继续治疗能使患者受益。 靶向药物分类及机制 美罗华（Rituximab) 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗 体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原 位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞，后 B细胞，正