肝衰竭的靶向性支持治疗课件

1、南 京 市 第 二 医 院 东南大学附属第二医院 1 肝衰竭的靶向性综合支持治疗肝衰竭的靶向性综合支持治疗 南南 京京 市市 第第 二二 医医 院院 江苏省传染病医院江苏省传染病医院 2 肝衰竭发生机制的肝衰竭发生机制的“三重打击三重打击”假学假学 对肝脏衰竭时相与机制的认识对肝脏衰竭时相与机制的认识 免疫损伤免疫损伤 缺血缺氧缺血缺氧 内毒素血症内毒素血症 3 上升前期上升前期 上升期上升期 终末期（肝移植终末期（肝移植/ /死亡）死亡） 平台期平台期 缺血缺氧、内毒缺血缺氧、内毒 素损伤机制为主素损伤机制为主 免疫损伤为主免疫损伤为主免疫损伤加缺血缺氧免疫损伤加缺血缺氧 内毒素损伤机制参与

2、内毒素损伤机制参与 恢复期恢复期 “三重打击三重打击” 学说学说 合理的营养支持不可缺少合理的营养支持不可缺少 肝脏衰竭时相与治疗策略关系肝脏衰竭时相与治疗策略关系 4 肝脏功能衰竭分层治疗策略肝脏功能衰竭分层治疗策略 上升前期上升前期 上升期上升期 平台期平台期 恢复期恢复期 肝衰竭时相肝衰竭时相 抗病毒治疗 消除病因消除病因/抗病毒治疗抗病毒治疗 免疫抑制治疗免疫抑制治疗免疫增强治疗免疫增强治疗 纠正凝血功能障碍纠正凝血功能障碍/改善微循环改善微循环 抗感染抗感染(内毒素血症）内毒素血症）/营养支持治疗营养支持治疗 血液净化血液净化/ /人工肝人工肝 干细胞移植干细胞移植 肝移植肝移植 转

3、折点转折点 5 急性反应期 感染期 3-24w 1-2w time Severity 肝衰竭靶向性综合支持治疗策略肝衰竭靶向性综合支持治疗策略 促进细胞 增殖 综合支持 持续大流量 血液滤过 控制炎症反应 早期肠内营养 预防感染 6 肝衰竭集束化治疗策略肝衰竭集束化治疗策略 血液净化血液净化/人工肝人工肝 改善内环境改善内环境 营养支持治疗营养支持治疗 促进肝脏修复促进肝脏修复 7 2 组合式血液净化技术治疗重型肝炎与重症传染病组合式血液净化技术治疗重型肝炎与重症传染病 肝衰竭患者的肠内营养支持治疗肝衰竭患者的肠内营养支持治疗 GAL-3对肝细胞生长的调控作用对肝细胞生长的调控作用 危重症支持

4、技术与重型传染病的跨学科整合危重症支持技术与重型传染病的跨学科整合 1 2 3 4 集束化治疗的模式初探集束化治疗的模式初探 88 血液净化血液净化 肝衰竭治疗经久不衰的话题肝衰竭治疗经久不衰的话题 补其不足，去其有余 n补充血液中缺乏物质 n清除血液中有害物质 9 人工肝治疗手段的变革人工肝治疗手段的变革 肝脏支持肝脏支持 对蛋白结合对蛋白结合/水溶性毒素进行全面净化水溶性毒素进行全面净化 器官支持器官支持 非选择性清除细胞因子等炎性介质非选择性清除细胞因子等炎性介质 阻断或减轻肝脏继发性损伤阻断或减轻肝脏继发性损伤, 进行进行 MOST 治疗模式治疗模式 间歇性间歇性 - 延长性延长性,

5、连续性连续性 单一方法单一方法 - 组合式治疗组合式治疗 10 为终末期肝病争取肝移植等待时间为终末期肝病争取肝移植等待时间 清楚中分子物质、蛋白结合毒素，清楚中分子物质、蛋白结合毒素， 为肝细胞再生创造良好的内环境为肝细胞再生创造良好的内环境 改善肝衰竭患者内环境改善肝衰竭患者内环境 清除小分子物质，预防与清除小分子物质，预防与 治疗感性脑病治疗感性脑病 为肝细胞为肝细胞 修复争取修复争取 时间创造时间创造 条件条件 临床价值临床价值血液净化血液净化 11 肝衰竭各类细胞因子的分子量大小肝衰竭各类细胞因子的分子量大小 12 大大 血脂（血脂（LDLLDL、HDLHDL） 分分 蛋白蛋白 免疫

6、球蛋白（免疫球蛋白（IgG.M.AIgG.M.A） 子子 免疫复合物免疫复合物 白蛋白白蛋白 内毒素内毒素 细胞因子细胞因子 炎症介质炎症介质 中中 化学中毒化学中毒 分分 胆红素胆红素 子子 维生素维生素 尿素氮尿素氮 肌肌 酐酐 小小 糖糖 水水 分分 电解质电解质(Na(Na、K K、CaCa、Cl)Cl) 子子 水份（水份（H H2 2O O） 血血 透透 灌灌 流流 血血 浆浆 置置 换换 双双 重重 过过 滤滤 吸吸 附附 疗疗 法法 各种血液净化技术清除的物质范围各种血液净化技术清除的物质范围 13 血浆分离滤过透析血浆分离滤过透析 血液滤过透析血液滤过透析 选择性血浆置换选择性

7、血浆置换 白蛋白透析白蛋白透析 临床技术特色临床技术特色血液净化血液净化 14 n动脉血路动脉血路n静脉血路静脉血路 废血浆废血浆 新鲜血浆新鲜血浆 根据血浆分离器种类：全血浆置换、选择性血浆置换根据血浆分离器种类：全血浆置换、选择性血浆置换 血浆置换血浆置换 15 欧美欧美 PE 报道荟萃报道荟萃 年代年代国家国家作者作者诊断诊断例数例数PE次次存活率存活率 1983德国德国KrummeneALF 并并 III/IVHE 74例例(57.1%) 1985德国德国MarkusFHF74例例(57.1%) 1986英国英国FreemanALF 并并 IVHE 95例例(55%) 1982-99意

8、大利意大利De SilvestroFHF7038441% 1990美国美国RivielloALF 并并 HE60 1995-01美国美国AkdoganFHF3921例例(54%) 1995-01美国美国SingerALF492433例例(7.7%)* 2001-05土耳其土耳其BektasALF/CLF3111318例例(58.1%) *32例 LT 存活 16 我国重型肝炎我国重型肝炎 PE 的治愈好转率的治愈好转率 早期早期 Early phase 中期中期 Middle phase 晚期晚期 Late phase 平均平均 Average 199890.9%71.0%20.5%51.55

9、% 199984.6%58.7%19.0%42.2% 200083.3%50.0%14.0%48.4% 200187.5%61.8%17.0%45.6% 早早, 中中, 晚分期实际反映病情轻晚分期实际反映病情轻, 中中, 重程度重程度 17 我国我国 PE 状况状况 我国浙医大一院李兰娟教授率先开展我国浙医大一院李兰娟教授率先开展 97 年报告年报告 45 例例; 99 年年 88 例例 2001 年年 PE 治疗分层研究治疗分层研究 15 例急重或亚重肝半年存活率为例急重或亚重肝半年存活率为 86.7% 220 例慢重肝例慢重肝, 出院存活率为出院存活率为 43.2% 江苏省江苏省 PE 治

10、疗对照资料治疗对照资料 重肝晚期患者存活率与对照组无显著性差异重肝晚期患者存活率与对照组无显著性差异 中期患者存活率随并发症增多呈急剧下降趋势中期患者存活率随并发症增多呈急剧下降趋势 HRS 对病死率的影响较大对病死率的影响较大 18 血浆置换治疗的扩展血浆置换治疗的扩展 n女性 22岁 n甲状腺功能亢进合 并戊肝感染 n肝功能衰竭 n甲亢危象昏迷 n治疗措施：原发病 治疗 n血浆置换联合血液 滤过 n集束化治疗 n恢复正常出院 19 血浆置换血浆置换的缺陷的缺陷 清除的局限性清除的局限性 分布容积广分布容积广, 生成速率快生成速率快, 弥散性强弥散性强 NH4, Cr 的清除的清除; 水电解

11、质平衡调节水电解质平衡调节 枸橼酸血症枸橼酸血症 高钠血症高钠血症, 低钙血症及代谢性碱中毒低钙血症及代谢性碱中毒 严重抑制严重抑制 AKBR, 影响肝细胞再生影响肝细胞再生 透析失衡综合征透析失衡综合征 诱发诱发/加剧间质水肿加剧间质水肿, 脑水肿脑水肿, 肺水肿肺水肿 20 血浆置换血浆置换+ +血液滤过透析血液滤过透析 并列治疗并列治疗 Parallel connection 串接治疗串接治疗 Series connection 序贯治疗序贯治疗 Sequential treatment 21 n动脉血路动脉血路n静脉血路静脉血路 超滤废液超滤废液 滤过液滤过液 透析液透析液 血液滤过透

12、析血液滤过透析 (CHDF) 22 血液滤过/血液透析滤过 n女性 27岁 n妊娠26周合并 肝衰竭（病毒 性） n感性脑病（II） nCHDF持续治 疗72清醒 n集束化综合治 疗 n目前康复待出 院 23 血浆滤过透析血浆滤过透析 (PDF) n动脉血路动脉血路n静脉血路静脉血路 超滤废液超滤废液 新鲜血浆新鲜血浆 透析液透析液 一个蛋白分离器一个蛋白分离器,同时进行同时进行 SPE+CHDF 临床技术特色临床技术特色血液净化血液净化 24 Eguchi Yutaka PDF Eguchi Yutaka PDF 的评价的评价 Eguchi - 40W 膜膜 FFP 20 单位单位 (250

13、0 ml), 治疗治疗 时间时间 6小时小时 TBIL 降低降低 47%; TP, ALB 增高增高 减少减少 FFP 的用量的用量 高流量透析高流量透析 (3000 ml/h) 节约节约 FFP 用量用量, 避免避免 PE 的不良反应的不良反应 低血钙低血钙, 高血钠高血钠, 代谢性碱中毒代谢性碱中毒, 失衡综合征失衡综合征 TBIL 降低基本等同于降低基本等同于PE 基本清除水溶性毒素基本清除水溶性毒素 25 蛋白结合毒素变化蛋白结合毒素变化 26 水溶性毒素变化水溶性毒素变化 27 病例病例 n 男性 45岁 n 药物性肝衰竭 n 肝性脑病（II） nCHDF持续治疗 n间断PDF治疗

14、n肠内营养支持 28 Blood circuitAlbumin circuitDialysate circuit MARSMARS 治疗流程图治疗流程图 29 血液血液肝细胞肝细胞 正常肝细胞的生理解毒示意 血浆白蛋白血浆白蛋白 结合毒素结合毒素 胆酸胆酸 生物转化生物转化 细胞细胞 转运蛋白转运蛋白 30 病例 n累计病例143例 n总有效率78% n主要针对肝衰竭合并 感染及感染性休克患者 45岁男性，肝衰竭合并感染性休 克 HR121次/分， BP95/55mmHg （去甲肾0.1ug/kg.min） 抗感染基础上持续治疗48h后， 循环稳定 31 重复通过白蛋白透析重复通过白蛋白透析

15、(RPAD)(RPAD) 4.5% 白蛋白 透析液 3000 ml 治疗6-8 h 32 重复通过白蛋白透析重复通过白蛋白透析 (RPAD) 治疗前治疗前治疗后治疗后降低降低 (%) TBIL ( mol/L)46122728817637.622.5 TBA ( mol/L)195711215038.030.6 NH3 ( mol/L325.8 LPS (Eu./ml)1.40.50.20.285.860.0 NO ( mol/L)12551834033.621.6 TNF (pg/ml)36715821411541.627.3 IL-6 (pg/ml)8.91.64

16、.61.048.437.5 刘强等, 中山大学附属第五医院血液净化中心 33 空肠造口空肠造口 胃造胃造 口口 鼻肠管鼻肠管 肝衰竭营养支持治疗肝衰竭营养支持治疗 34 肝衰竭时能量代谢特点肝衰竭时能量代谢特点 1 2 3 35 肝衰竭营养代谢紊乱临床表现肝衰竭营养代谢紊乱临床表现 结果结果 低血糖、高血糖低血糖、高血糖 肝性脑病肝性脑病 低钾、低钠血症低钾、低钠血症 代谢性酸中毒代谢性酸中毒 肠道屏障失衡肠道屏障失衡 血糖波动血糖波动 氨基酸代谢异常氨基酸代谢异常 低脂血症低脂血症 电解质紊乱电解质紊乱 酸碱平衡紊乱酸碱平衡紊乱 营养代谢营养代谢 36 营养支持的目的营养支持的目的 能量供应

17、能量供应 促进组织修复促进组织修复 免疫调理免疫调理 鱼油脂肪酸、结构脂肪鱼油脂肪酸、结构脂肪 乳、精氨酸等免疫营养乳、精氨酸等免疫营养 基本支持基本支持高级支持高级支持 满足正常生命活动需求满足正常生命活动需求 免疫调理，减少炎症反应，为肝脏免疫调理，减少炎症反应，为肝脏 再生创造机会和条件再生创造机会和条件. 37 營養照顧流程營養照顧流程 38 營養照顧流程營養照顧流程 39 三大营养物质应用情况 40 脂肪脂肪 碳水化合物碳水化合物 微量元素微量元素 氨基酸氨基酸 胰岛素胰岛素 怎么给最合适？怎么给最合适？ 41 肝衰竭营养肝衰竭营养 研究现状研究现状 42 肝衰竭营养支持病例肝衰竭营

18、养支持病例 n男性男性 22岁岁 n肝衰竭合并腹腔感染肝衰竭合并腹腔感染 n腹腔胀气明显纳差基腹腔胀气明显纳差基 本无法进食本无法进食 n早起置鼻胃管，生理早起置鼻胃管，生理 盐水肠道刺激盐水肠道刺激 n静脉脂肪乳、氨基酸、静脉脂肪乳、氨基酸、 10%糖水三合一支持糖水三合一支持 n肠鸣音恢复后予以康肠鸣音恢复后予以康 全甘肠内营养支持全甘肠内营养支持 n一周后腹腔感染控制，一周后腹腔感染控制， 全肠内营养支持全肠内营养支持 n两周出两周出ICU ，现肝功，现肝功 能基本正常出院能基本正常出院 43 临床技术特色临床技术特色肠内营养支持肠内营养支持 提供免疫提供免疫营养营养 底物，底物，调调控

19、紊控紊 乱乱的免疫反的免疫反应应 为肝脏修复提供外源性支持，提高生存率为肝脏修复提供外源性支持，提高生存率 44 临床技术特色临床技术特色肠内营养支持肠内营养支持 重型肝炎重型肝炎肠内营养肠内营养配方的配方的选择选择 45 肠内营养肠内营养 口服营养口服营养（ Diet ） 管道营养管道营养（ EN ） 安全安全 性价比好性价比好 符合生理符合生理 46 EN的特殊性与重要性 n肠道没有营养素直接供给，本身就会发生营养不良 n肠道粘膜有多种屏障功能(机械、生物、免疫、化学) n人体最大的免疫器官和最大的细菌库 n与延迟营养支持比较，早期肠内营养能明显改善临床结 局 n“粘膜营养”概念：30%来

20、自动脉血，70%来自肠腔内营 养物质 47 肝源性肠功能不全肝源性肠功能不全 n中毒性鼓肠概念的延伸中毒性鼓肠概念的延伸 n一个新的理念一个新的理念 n一个治疗的新策略一个治疗的新策略 n减少腹腔感染等并发症减少腹腔感染等并发症 48 经典Wnt 信号通路与肝细胞再生 依托课题依托课题 n 肝细胞再生不良是重 型肝炎死亡的主要原 因 n从分子生物学层面调 控肝细胞再生是重型 肝炎治疗的根本措施 nGAL-3-调控肝细胞再 生的新靶点，是重型 肝炎治疗的新方向 Galectin-3在急性肝衰竭中的作用及其调控肝细胞生长的分子机制研究在急性肝衰竭中的作用及其调控肝细胞生长的分子机制研究 49 Ga

21、lectin-3 半乳糖结合凝集素 家族中的一员 功能复杂： 1. 促进细胞增殖促进细胞增殖 2. 调节细胞粘附调节细胞粘附 3. 调节细胞凋亡调节细胞凋亡 4. 参与免疫调节参与免疫调节 依托课题依托课题肝细胞再生调控肝细胞再生调控 50 Galectin-3可能参与Wnt信号通路的调节 依托课题依托课题肝细胞再生调控肝细胞再生调控 Tatsuo S, Yukinori T,1,3 Tomoharu F，et al. Implication of Galectin-3 in Wnt Signaling.Cancer Res 2005; 65(9): 3535-7 GAL-3-调控肝细胞再生的

22、新靶点 51 Galectin-3在肝衰竭病人血浆中表达显著变化 研究基础研究基础 52 Galectin-3可能通过调控肝细胞再生影响肝衰竭病人预后 研究基础研究基础 53 Galectin-3可作为肝衰竭预后诊断 标志物 nXXXXXXX nXXXXXX n图片 研究基础研究基础 GAL-3对肝衰竭预后的预测作用 54 小鼠源galectin-3逆转录病毒表达载体构建 n将小鼠Galectin-3克隆至逆转录病毒表达载体pMXs-Puro n逆转录病毒载体可将该基因整合进细胞和组织基因组实现体内外的 Galectin-3的过表达 小鼠总RNA RT-PCR 小鼠Gal-3 cDNA 克隆进

23、载体 组装病毒 研究基础研究基础 55 空白肝细胞空白肝细胞空载病毒转 染肝细胞空载病毒转 染肝细胞过表 达Gal-3过表 达Gal-3 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Relative expression 01020304050607080 0.8 1.2 1.6 2.0 2.4 2.8 Relative proliferation rate Time (hour) control hepatocytes hepatocytes transfected with blank vector hepatocytes over-expressing Gal-3 研究基础研究基础 图 1过表达Gal-3促进原代肝细胞的增殖 图 2 定量PCR验证慢病毒可成功过表达Gal-3 56 早期肠内营养支持治疗为重型早期肠内营养支持治疗为重型 肝炎提供肝细胞再生底物，调肝炎提供肝细胞再生底物，调 控肠道功能，预防内源性感染控肠道功能，预防内源性感染