《核苷酸代谢药学》演示PPT

1、第第8 8章章 核苷酸代谢核苷酸代谢 Metabolism of Nucleotides 生化教研室生化教研室 第一节第一节 概述概述 第二节第二节 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢 第三节第三节 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢 核苷酸核苷酸是核酸的基本组成单位。是核酸的基本组成单位。 人体内的核苷酸主要由机体细胞人体内的核苷酸主要由机体细胞自身自身 合成合成。因此，核苷酸不属于营养必需。因此，核苷酸不属于营养必需 物质。物质。 P161 一、核苷酸的生理功能（自学）一、核苷酸的生理功能（自学） 二、核酸经各种消化酶催化可逐级水解二、核酸经各种消化酶催化可逐级水解 P162 食物核蛋白食物核

2、蛋白 蛋白质蛋白质核酸核酸(RNA及及DNA) 胃酸胃酸 核苷酸核苷酸 胰核酸酶胰核酸酶 核苷核苷磷酸磷酸 胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶 碱基碱基 戊糖戊糖/ /磷酸戊糖磷酸戊糖 核苷酶核苷酶 可利用可利用 可利用可利用 P162 GMP AMP 一、嘌呤核苷酸的从头合成和补救合成途径一、嘌呤核苷酸的从头合成和补救合成途径 P162 n 从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis) 由简单化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及由简单化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及 CO2等为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌等为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌 呤核苷酸。在肝及多数组织进行。呤核

3、苷酸。在肝及多数组织进行。 n 补救合成途径补救合成途径(salvage pathway) 利用细胞已有的嘌呤或嘌呤核苷为前体，经过简单利用细胞已有的嘌呤或嘌呤核苷为前体，经过简单 的反应过程，合成嘌呤核苷酸。的反应过程，合成嘌呤核苷酸。脑和骨髓为主脑和骨髓为主。 嘌呤核苷酸合成有两条途径嘌呤核苷酸合成有两条途径 P162 （一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成 1 1、从头合成途径的原料、从头合成途径的原料 l 5-磷酸核糖磷酸核糖 l 谷氨酰胺（谷氨酰胺（Gln） l 天冬氨酸（天冬氨酸（Asp） l 甘氨酸（甘氨酸（Gly ） l CO2 l 一碳单位一碳单位 CO2 天冬

4、天冬 氨酸氨酸 一碳一碳 单位单位 甘氨酸甘氨酸 一碳一碳 单位单位 谷氨酰胺谷氨酰胺 P163 细胞定位：胞液细胞定位：胞液 2 2、从头合成途径的过程、从头合成途径的过程 合成过程分为两个阶段：合成过程分为两个阶段： 次黄嘌呤核苷酸（次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成的合成 由由IMP转变成转变成AMP和和GMP P163 （1）IMP的合成（的合成（11步反应）步反应） 5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸（焦磷酸（PRPP）的生成）的生成 特点：特点： n PRPP是活性核糖的供体是活性核糖的供体 n PRPP合成酶是限速酶合成酶是限速酶，受嘌呤核苷酸的变构调节，受嘌呤核苷酸的变构调节 P16

5、3 生成生成IMP （反应（反应211） （1） （2） （3） （4） （5） （6） （7） （8） （9） （10） （11） P163、4、5 PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶 是另一个限速酶是另一个限速酶 （2）AMP和和GMP的生成的生成 AMP和和GMP不能相互转变，通过相互供能实现浓度平衡不能相互转变，通过相互供能实现浓度平衡 P166 嘌呤核苷酸从头合成的嘌呤核苷酸从头合成的特点：特点： 在在 PRPP分子上逐渐合成嘌呤环。分子上逐渐合成嘌呤环。 P166 从头合成的组织部位：从头合成的组织部位： 肝（主要）、小肠、胸腺等组肝（主要）、小肠、胸腺等组 织织 3 3、从头合成的调节

6、、从头合成的调节 主要受主要受反馈抑制反馈抑制调节调节(feedback inhibition) PRPP合成酶（变构酶）合成酶（变构酶） 酰胺转移酶酰胺转移酶（变构酶）（变构酶） P167 （二）嘌呤核苷酸的补救合成（二）嘌呤核苷酸的补救合成 原料：原料：嘌呤碱或嘌呤核苷嘌呤碱或嘌呤核苷 部位：部位：脑、骨髓脑、骨髓 参与的酶：参与的酶： * 腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)(APRT) * 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT)(HGPRT) * 腺苷激酶腺苷激酶 P167 APRT HGPRT 腺苷激酶腺苷激酶 * 简单节能简单节能

7、* 脑、骨髓等缺乏从头合成的酶系脑、骨髓等缺乏从头合成的酶系 P167 自毁容貌综合症自毁容貌综合症/Lesh-Nyhan综合征脑发育障综合征脑发育障 碍，表现为智力减退、共济失调，具有攻击碍，表现为智力减退、共济失调，具有攻击 性和敌对性。还有咬自己的口唇、手指和足性和敌对性。还有咬自己的口唇、手指和足 趾等自毁容貌的表现。趾等自毁容貌的表现。 HGPRT遗传缺陷导致自毁容貌综合症遗传缺陷导致自毁容貌综合症 P168 核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶(RR) 硫氧还原蛋白硫氧还原蛋白 硫氧还原蛋白还原酶硫氧还原蛋白还原酶 (FAD) （三）脱氧核糖核苷酸在（三）脱氧核糖核苷酸在直接还原生成直

8、接还原生成 P168 二、二、 嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢 P168 * 天冬氨酸（天冬氨酸（Asp） * 谷氨酰胺（谷氨酰胺（Gln） * CO2 * 5-磷酸核糖磷酸核糖 （一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成 1 1、从头合成途径的原料、从头合成途径的原料 天冬氨酸天冬氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 CO2 P168 特点：特点： * 先合成嘧啶环再与磷酸核糖相连先合成嘧啶环再与磷酸核糖相连 * 以以UMP为嘧啶核苷酸合成的共同前体为嘧啶核苷酸合成的共同前体 2 2、从头合成途径的过程、从头合成途径的过程 P169 （1 1）尿嘧啶核苷酸的合成（）尿嘧啶核苷酸的合成（

9、6 6步反应）步反应） 定位：主要在肝细胞，定位：主要在肝细胞，胞液胞液 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II 反馈抑制反馈抑制 氨基甲酰磷酸的合成氨基甲酰磷酸的合成 P169 UMP的生成的生成 天冬氨酸氨天冬氨酸氨 甲酰基转移甲酰基转移酶酶 二二氢乳清酸酶氢乳清酸酶 二氢乳清酸二氢乳清酸 脱氢酶脱氢酶 乳清酸磷酸乳清酸磷酸 核糖转移酶核糖转移酶 乳清酸核苷乳清酸核苷 酸脱羧酶酸脱羧酶 P169 （2）CTP的生成的生成 在核苷在核苷三磷酸水平三磷酸水平进行进行 ATPADP 尿苷酸激酶尿苷酸激酶 UDP 二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶 ATP ADP UTP 谷氨酰胺谷氨酰胺 ATP 谷

10、氨酸谷氨酸 ADP+Pi P170 （3）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（）的生成）的生成 在核苷在核苷一磷酸水平一磷酸水平进行进行 TMP合酶合酶 N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2 FH2还原酶还原酶 FH4 NADP+NADPH+H+ dUMPdTMP dUDP水解去除磷酸水解去除磷酸 dCMP脱氨基脱氨基 P170 3、从头合成的调节、从头合成的调节 ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 UMP 氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸 UTPCTP 天冬氨酸天冬氨酸 嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸 ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 PR

11、PP - - - - 天冬氨酸氨 甲酰基转移酶 CPS-II 人人 和和 哺哺 乳乳 动动 物物 细细 菌菌 P170 嘧啶核苷酸反馈调节的应用：嘧啶核苷酸反馈调节的应用： 口服口服UMP和和CMP治疗高乳清酸尿症（自学）治疗高乳清酸尿症（自学） P171 （二）嘧啶核苷酸的补救合成（二）嘧啶核苷酸的补救合成 U、T和乳清酸和乳清酸 嘧啶嘧啶 + PRPP嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 + PPi 嘧啶磷酸核嘧啶磷酸核 糖转移酶糖转移酶 尿苷（胞苷）尿苷（胞苷） + ATP 尿（胞）苷激酶尿（胞）苷激酶 UMP（CMP） + ADP 脱氧胸苷脱氧胸苷 + ATP 胸苷激酶胸苷激酶 dTMP + ADP

12、P171 作用原理：作用原理：竞争性抑制竞争性抑制 分类：分类： n 嘌呤、嘧啶、核苷酸等产物的类似物嘌呤、嘧啶、核苷酸等产物的类似物 n 谷氨酰胺、叶酸等原料的类似物谷氨酰胺、叶酸等原料的类似物 应用：应用：抗肿瘤 抗肿瘤 P172 （一）（一） 6-巯基嘌呤是最常用的嘌呤类似物巯基嘌呤是最常用的嘌呤类似物 n 6-MP核苷酸抑制嘌呤核苷酸抑制嘌呤 的从头合成，并抑制的从头合成，并抑制 IMP向向AMP和和GMP 的转化的转化 n 竞争性抑制竞争性抑制HGPRT， 抑制补救合成抑制补救合成 6-巯基鸟嘌呤、巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤 I6-MP 6-MP是次黄嘌呤是次黄嘌呤(I)的

13、类似物：的类似物： P172 （二）（二）5-5-氟尿嘧啶是重要的嘧啶类似物氟尿嘧啶是重要的嘧啶类似物 n 生成氟尿嘧啶核苷酸（生成氟尿嘧啶核苷酸（FUMP），）， 抑制胸苷酸合酶，干扰胸苷酸的合成抑制胸苷酸合酶，干扰胸苷酸的合成 T5-FU 是胸腺嘧啶（是胸腺嘧啶（T）的类似物）的类似物 P172 （三）甲氨蝶呤等是叶酸类似物（三）甲氨蝶呤等是叶酸类似物 氨喋呤氨喋呤 抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的生成抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的生成 P173 Gln类似物，抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成类似物，抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成 n n 6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸 Gln类似物：

14、类似物： P173 * 阿糖胞苷阿糖胞苷 * 环胞苷环胞苷 抑制抑制CDP还原成还原成dCDP P173 P174 一、嘌呤核苷酸经分解代谢最终生成一、嘌呤核苷酸经分解代谢最终生成 部位：肝、小肠、肾部位：肝、小肠、肾 核苷酸核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶 Pi Pi 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 碱基碱基1- 1-磷酸核糖磷酸核糖 P174 尿酸的生成尿酸的生成 P175 以钠以钠/钾盐形式从肾排泄，钾盐形式从肾排泄， 血尿酸：血尿酸：0.120.36mmol/L，男，男 女女 当血当血尿酸尿酸 0.48mmol/L时，尿酸盐晶体尿酸盐晶体 沉积于关节、软骨、软组织和肾等，致关沉积于关节、软骨

15、、软组织和肾等，致关 节炎、尿路结石及肾疾病称节炎、尿路结石及肾疾病称 P175 促进尿酸排出：促进尿酸排出： 减少肾小管对尿酸的重吸收减少肾小管对尿酸的重吸收 减少尿酸生成：减少尿酸生成： *竞争性抑制黄嘌呤氧化酶竞争性抑制黄嘌呤氧化酶 *消耗消耗PRPP生成生成别嘌呤醇核苷酸，别嘌呤醇核苷酸， 并抑制嘌呤核苷酸的从头合成。并抑制嘌呤核苷酸的从头合成。 P175 P175 二、嘧啶核苷酸分解的产物主要是二、嘧啶核苷酸分解的产物主要是-氨基酸氨基酸 胞嘧啶胞嘧啶 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 尿嘧啶尿嘧啶 二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 -脲基丙酸脲基丙酸 -氨基丙酸氨基丙酸 二氢胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶 -脲基异丁酸脲基异丁酸 -氨基异丁酸氨基异丁酸 P175 1、嘌呤核苷酸从头合成的原料、关键酶、嘌呤核苷酸从头合成的原料、关键酶 2、嘧啶核苷酸从头合成的原料、关键酶、嘧啶核苷酸从头合成的原料、关键酶 3、核糖核苷酸生成脱