第7章无菌液体制剂1

1、第七章第七章 无菌液体制剂无菌液体制剂 学习要求：学习要求： v掌握无菌液体制剂的含义、特点、质量要求、常掌握无菌液体制剂的含义、特点、质量要求、常 用辅料种类与作用，制备方法与技术用辅料种类与作用，制备方法与技术 v掌握热原的性质、污染途径、除去方法及其检查掌握热原的性质、污染途径、除去方法及其检查 方法方法 v熟悉无菌液体制剂质量控制项目，岗位洁净度与熟悉无菌液体制剂质量控制项目，岗位洁净度与 工艺要求，掌握常见问题及处理方法工艺要求，掌握常见问题及处理方法 v了解相关设备结构与工作原理了解相关设备结构与工作原理 第一节第一节 概概 述述 l一、无菌制剂的定义与分类：一、无菌制剂的定义与分

2、类：p121 l限菌制剂限菌制剂 l无菌制剂无菌制剂 l无菌制剂包括：无菌制剂包括：注射用制剂注射用制剂（水针剂、输（水针剂、输 液、粉针剂）；液、粉针剂）；眼用制剂眼用制剂；植入型制剂；植入型制剂； 创面用制剂创面用制剂 二、注射剂概述二、注射剂概述 l注射剂，又称为针剂，系指药物制成的供注射剂，又称为针剂，系指药物制成的供 注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液，注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液， 以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉 末或浓缩液。末或浓缩液。 注射剂特点注射剂特点 l药效药效迅速、迅速、作用作用可靠可靠 l适用于适用于不宜口服不宜口服的的

3、药物药物 l适用于适用于不能口服不能口服进食的进食的病人病人 l可产生可产生局部定位局部定位作用作用 使用使用不便不便且注射且注射疼痛疼痛 生产过程生产过程复杂复杂 注射剂的质量要求注射剂的质量要求 l无菌无菌 成品中不含活的微生物及芽孢成品中不含活的微生物及芽孢 l无热原无热原 l澄明度澄明度 不得有肉眼可见的混浊或异物不得有肉眼可见的混浊或异物 lpH：与血液接近（与血液接近（pH7.4），一般控制在），一般控制在 pH4-9范围内范围内 l渗透压渗透压：与血浆渗透压相等或接近：与血浆渗透压相等或接近 l安全性：安全性：无刺激、毒副作用无刺激、毒副作用 l稳定性稳定性 l降压物质降压物质

4、l其它：其它：含量、色泽、装量等应符合有关规定含量、色泽、装量等应符合有关规定 注射剂的分类注射剂的分类 l溶液型 l混悬型 l乳剂型 l注射用无菌粉末 注射剂的给药途径注射剂的给药途径 l皮内皮内注射剂注射剂 注射于注射于表皮和真皮表皮和真皮之间之间 l皮下皮下注射剂注射剂 注射于注射于真皮与肌肉真皮与肌肉之间的松软组织内之间的松软组织内 l肌肉肌肉注射剂注射剂 l静脉静脉注射剂注射剂 不能不能添加添加抑菌剂抑菌剂，直接注入血管，起，直接注入血管，起 效效最快最快，用作，用作急救急救 l脊椎腔脊椎腔注射剂注射剂 直接注入直接注入脊椎液脊椎液中，渗透压和中，渗透压和pH应应 与脊椎液相等，与脊

5、椎液相等， l其他其他 动脉注射、心内注射、关节注射等动脉注射、心内注射、关节注射等 三三 热原热原 l热原的发现热原的发现 v医院临床医院临床在使用药品在使用药品注射剂注射剂时，时，常有常有发生冷感、寒发生冷感、寒 战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、 严重时导致死亡，这种症状称为严重时导致死亡，这种症状称为热原反应热原反应 v为为提高提高药品质量和用药安全，人们对药品质量和用药安全，人们对热原热原进行了广进行了广 泛的研究，泛的研究，直到直到1923年年Seibert提出了用提出了用家兔检测家兔检测 热原热原的方法。的方法。 v在在194

6、2年年美国药典美国药典首先首先将将家兔热原检查家兔热原检查项收入药典项收入药典 成为法定方法，成为法定方法，中国药典中国药典1953年版开始收载该方法。年版开始收载该方法。 什么是热原？什么是热原？ l目前目前国内外国内外仍仍未有统一未有统一的认识，但从国内的认识，但从国内 外文献报道都外文献报道都普遍认为普遍认为：它是指：它是指细菌内毒细菌内毒 素素的的脂多糖脂多糖。 l严格地严格地讲，讲，不是不是每一种每一种热原热原都具有都具有脂多糖脂多糖 的结构，但的结构，但所有已知所有已知的细菌的细菌内毒素内毒素脂多糖脂多糖 都有都有热原活性热原活性。 欧洲药典委员会副主席欧洲药典委员会副主席 J.V

7、an Noordwijk 热原的组成热原的组成 l细菌内毒素细菌内毒素是是革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌细胞壁上细胞壁上 的一种的一种脂多糖脂多糖和和微量蛋白微量蛋白的的复合物复合物， 它它不是不是细菌或细菌的细菌或细菌的代谢产物代谢产物，而是，而是 细菌细菌死亡死亡或或解体后解体后才才释放释放出来的出来的一种一种 具有具有内毒素生物活性内毒素生物活性的的物质物质。 热原的性质热原的性质 l耐热性耐热性:180 加热加热 34小时，小时，250加热加热 3045min或或650加热加热1min可彻底破坏热原可彻底破坏热原 l不挥发性不挥发性:本身不挥发，但在蒸馏时可随水蒸本身不挥发，但在蒸馏时可随水

8、蒸 气雾带入蒸馏水中气雾带入蒸馏水中 l水溶性水溶性 l滤过性滤过性：体积小（：体积小（15 m），能通过滤器，），能通过滤器， 可用活性炭或石棉滤器吸附可用活性炭或石棉滤器吸附 l能能被被强酸、强碱或强氧化剂强酸、强碱或强氧化剂破坏破坏 l其他：其他：超声波和阴树脂超声波和阴树脂也能也能破坏和吸附破坏和吸附热原热原 污染热原的途径污染热原的途径 l溶剂溶剂 l原料原料 l容器和设备容器和设备 l制备过程及生产环境制备过程及生产环境 l临床输液器具临床输液器具 除去热原的方法器具中热原除去热原的方法器具中热原 l高温法高温法 250加热加热30min以上以上 l酸碱法酸碱法 玻璃容器、用具等用

9、重铬酸钾硫酸洗液或玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或 2%NaOH处理；砂滤棒用处理；砂滤棒用H2O2洗涤洗涤 除去热原的方法药液中热原除去热原的方法药液中热原 l吸附法吸附法 配液时加入配液时加入0.1-0.5%的针用活性炭，的针用活性炭， 煮沸、搅拌并过滤煮沸、搅拌并过滤 l离子交换法离子交换法 阴离子交换树脂、阳离子交换阴离子交换树脂、阳离子交换 树脂树脂 l超滤法超滤法 膜孔膜孔315nm可除去细菌与热原。可除去细菌与热原。 l反渗透法反渗透法 l最根本的方法最根本的方法是是严格控制严格控制生产过程，生产过程，减少减少微微 生物污染及生物污染及产生产生热原的机会热原的机会 热原检查方

10、法热原检查方法 家兔发热检查法家兔发热检查法 v本法本法系将系将一定剂量一定剂量的供试品，的供试品，静脉静脉注入家兔体内，在注入家兔体内，在 规定时间规定时间内，观察家兔内，观察家兔体温升高体温升高的情况，以判定供试的情况，以判定供试 品中所含品中所含热原的限度热原的限度是否是否符合规定符合规定。 v缺点缺点 l操作操作繁琐繁琐 l有时有时兔体温兔体温会会被药物被药物的药理活性的药理活性干扰干扰 l费用费用昂贵，一种药物试验费用昂贵，一种药物试验费用280元元 l个体差异个体差异大大 热原检查方法热原检查方法 细菌内毒素检查法细菌内毒素检查法 l用用鲎试剂鲎试剂与细菌与细菌内毒素内毒素产生产生

11、凝集反应凝集反应的机的机 理，理，判断判断供试品中供试品中细菌内毒素细菌内毒素的限量的限量是否是否 符合规定的符合规定的一种方法一种方法。 l内毒素的量用内毒素的量用内毒素单位内毒素单位（EU）表示。）表示。 中华鲎国家二级保护动物中华鲎国家二级保护动物 鲎的血液为蓝色，鲎的血液为蓝色， 用其提取的鲎试用其提取的鲎试 剂对细菌内毒素剂对细菌内毒素 反应灵敏。在一反应灵敏。在一 万吨蒸馏水中如万吨蒸馏水中如 果含一克内毒素果含一克内毒素 鲎试剂也能把它鲎试剂也能把它 检测出来。检测出来。 四四 注射剂的附加剂注射剂的附加剂 注射剂的溶剂 l注射用水：注射用水： l注射用油注射用油 l重点关注：碘

12、值重点关注：碘值126-140，皂化值，皂化值188-195， 酸值不大于酸值不大于0.1 其他注射用溶剂其他注射用溶剂 乙醇乙醇 l可与水、甘油、丙二醇以可与水、甘油、丙二醇以任意比例任意比例混合混合 l含量含量10%时肌内注射有时肌内注射有疼痛感觉疼痛感觉 l一般一般只用作只用作静脉注射，可起到静脉注射，可起到对难溶药物对难溶药物的增的增 溶作用溶作用 甘油甘油 l常与常与乙醇、丙二醇、水乙醇、丙二醇、水同用同用 l可可增加增加一些药物一些药物溶解度溶解度 丙二醇丙二醇 l能能溶解溶解多种多种挥发油挥发油 l可供可供肌肉肌肉、静脉静脉给药给药 聚乙二醇聚乙二醇(PEG) l能能与水、乙醇与

13、水、乙醇混合混合 l增加增加药物药物溶解度溶解度 二、注射剂的附加剂二、注射剂的附加剂 l增加主药的溶解度增加主药的溶解度(增溶剂、助溶剂增溶剂、助溶剂) l防止主药氧化防止主药氧化(抗氧化剂抗氧化剂) l抑制微生物生长抑制微生物生长(抑菌剂抑菌剂) l调节调节pH(pH调节剂调节剂) l调节渗透压调节渗透压(渗透压调节剂渗透压调节剂) l局部止痛剂局部止痛剂 l助混悬和乳化剂助混悬和乳化剂 l延效剂延效剂 (一一)渗透压调节剂渗透压调节剂 l等渗溶液等渗溶液：指与：指与血浆或泪液血浆或泪液具有具有相同渗透压相同渗透压溶溶 液；相当于液；相当于0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液 l供供静脉注射静

14、脉注射的的大剂量大剂量注射液，应调整为注射液，应调整为等渗或等渗或 偏高渗偏高渗，避免溶血现象，避免溶血现象 l常用：氯化钠、葡萄糖调节等渗常用：氯化钠、葡萄糖调节等渗 调节等渗的计算方法：调节等渗的计算方法： 冰点下降数据法冰点下降数据法 l依据：依据：冰点相同的稀溶液都具有相等的冰点相同的稀溶液都具有相等的 渗透压渗透压 l血浆和泪液的冰点均为血浆和泪液的冰点均为-0.52 冰点降低数据法冰点降低数据法 l低渗溶液低渗溶液调整调整为等渗溶液，为等渗溶液， 需要加入需要加入等渗调节剂等渗调节剂的量为：的量为： W=（0.52a）/b V/100 la：未经调整的低渗溶液的冰点降低数：未经调整

15、的低渗溶液的冰点降低数 lb：等渗调节剂等渗调节剂1%水溶液的冰点降低数水溶液的冰点降低数 lV：所配低渗溶液的体积数所配低渗溶液的体积数 例题：例题： l配制配制2%盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加多，需加多 少氯化钠，使成为等渗溶液？少氯化钠，使成为等渗溶液？ l解：查表知解：查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为 0.12，1%氯化钠溶液冰点降低为氯化钠溶液冰点降低为0.58 ， 则需加入的氯化钠的量为：则需加入的氯化钠的量为： W(0.52-0.122)/0.58200/100=0.96g l答：略答：略 氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 l

16、氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量，指与，指与1g药物药物呈呈等渗效应等渗效应的的 氯化钠的量氯化钠的量 l如如硼酸的硼酸的E值值是是0.47，即，即1g的硼酸溶液中能产的硼酸溶液中能产 生的渗透压与生的渗透压与0.47g的氯化钠在溶液中产生的的氯化钠在溶液中产生的 渗透压相等渗透压相等 l低渗溶液低渗溶液调整为调整为等渗溶液，需要等渗溶液，需要加入等渗剂加入等渗剂的的 量为：量为： W=0.009VC V E C：药物百分浓度药物百分浓度 E：氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量 V： 所配溶液的体积所配溶液的体积 例题例题 l配制配制2%盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需加，问需加 氯

17、化钠多少克使成等渗溶液？氯化钠多少克使成等渗溶液？ l解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量 为为0.18，已知需配制盐酸普鲁卡因注射液的浓已知需配制盐酸普鲁卡因注射液的浓 度为度为2% ，体积为，体积为150ml，则需加入的氯化钠则需加入的氯化钠 的量为：的量为： X= 0.009150-0.18 2%150 = 0.81 (g) l答：略答：略 练习题练习题 l配制配制3%硫酸阿托品注射液硫酸阿托品注射液200ml，需加多少，需加多少 氯化钠，使成为等渗溶液？氯化钠，使成为等渗溶液？ （用冰点降低法和氯化钠等渗当量法两种方法解（用冰点降低法和氯化钠

18、等渗当量法两种方法解 答）答） l配制配制2盐酸麻黄碱溶液盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，欲使其等渗， 需加入多少克无水葡萄糖？需加入多少克无水葡萄糖？ 等张溶液等张溶液 l等张溶液：等张溶液：是指与是指与红细胞膜张力相等红细胞膜张力相等的溶液，的溶液， 属属生物学生物学概念概念 l等渗溶液：等渗溶液：与与血浆渗透压相等血浆渗透压相等的溶液，属于的溶液，属于 物理化学物理化学概念概念 l如果药物分子如果药物分子不能不能透过细胞膜时，等渗和透过细胞膜时，等渗和 等张等张相等相等 l等渗溶液等渗溶液注入体内注入体内可能溶血可能溶血，而，而等张溶液等张溶液 注入体内注入体内一定不产生一定不产生

19、溶血溶血 (二二)pH值调整剂值调整剂 l调节调节pH目的：目的：增加增加注射剂注射剂稳定性稳定性；减减 少少注射液对机体注射液对机体刺激性刺激性；加速机体组加速机体组 织织对药物的对药物的吸收吸收 l常用常用：盐酸、：盐酸、H2SO4、枸橼酸及其盐、枸橼酸及其盐、 NaOH、NaHCO3、磷酸盐、磷酸盐 （三）抑菌剂（三）抑菌剂 l只用于只用于皮下皮下或或肌内肌内注射剂，注射剂，静脉或脊椎静脉或脊椎注射剂注射剂 不能加不能加抑菌剂抑菌剂 l常用种类：常用种类： 酚类酚类 醇类醇类 尼泊金酯类（对羟基苯甲酸酯类）尼泊金酯类（对羟基苯甲酸酯类） （四）防止主药氧化的附加剂（四）防止主药氧化的附加

20、剂 l抗氧剂：抗氧剂：本身为还原剂；常用维生素本身为还原剂；常用维生素E、焦亚、焦亚 硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠 l通惰性气体：通惰性气体：CO2常用于偏酸性药液；常用于偏酸性药液；N2任何任何 药液；须高纯度药液；须高纯度 l金属螯合剂：金属螯合剂：与注射剂中的金属离子络合，减与注射剂中的金属离子络合，减 弱其对药物氧化的催化作用；常用依地酸二钠弱其对药物氧化的催化作用；常用依地酸二钠 EDTA-2Na （五）增加主药溶液度的附加剂（五）增加主药溶液度的附加剂 l表面活性剂表面活性剂 l胆汁胆汁 l甘油甘油 l助溶剂助溶剂：多为一些低分子

21、的化合物：多为一些低分子的化合物 （六）局部止痛剂（六）局部止痛剂 l2%苯甲醇苯甲醇 l0.5%三氯叔丁醇三氯叔丁醇 l1%盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 帮助主药混悬和乳化用的附加剂帮助主药混悬和乳化用的附加剂 l如助悬剂、乳化剂如助悬剂、乳化剂 第二节第二节 小容量注射剂小容量注射剂 l小容量注射剂也称水针剂，指装量小于50ml的 注射剂，通常采用湿热灭菌法制备。 安瓿剂生产工艺流程与环境区域划分 安安 瓿瓿 清清 洗洗 装装 箱箱 印印 字字 包包 装装 灯灯 检检 甩甩 干干 擦擦 瓶瓶 灭灭 菌菌 检检 漏漏 灌灌 封封 干干 燥燥 灭灭 菌菌 原辅原辅 料预料预 处理处理 安安 瓿瓿

22、割割 圆圆 入入 库库 配配 液液 初初 滤滤 精精 滤滤 安安 瓿瓿 质质 检检 半半 成成 品品 质质 检检 印印 包包 质质 检检 成成 品品 质质 检检 自自 来来 水水 原原 水水 处处 理理 蒸蒸 馏馏 纯纯 水水 注注 射射 用用 水水 按按GMP原则生产环境划分三个区域原则生产环境划分三个区域 l一般生产区、控制区、洁净区一般生产区、控制区、洁净区 l核心：洁净度和菌落数核心：洁净度和菌落数 l一般生产区一般生产区：外部清洗、灭菌检查、异物检查、：外部清洗、灭菌检查、异物检查、 包装包装 l控制区：控制区：称料、浓配、安瓿的洗涤与烘干称料、浓配、安瓿的洗涤与烘干 l洁净区洁净区

23、：稀配与灌封：稀配与灌封 l进入洁净区重点是流程遵守进入洁净区重点是流程遵守 一、安瓿的洗涤一、安瓿的洗涤 l注射剂容器的种类和式样注射剂容器的种类和式样：玻璃安瓿、玻璃瓶、：玻璃安瓿、玻璃瓶、 塑料安瓿、塑料瓶等塑料安瓿、塑料瓶等 lGMP的明确规定的明确规定禁止禁止使用直径安瓿。现在易使用直径安瓿。现在易 折安瓿广泛使用。折安瓿广泛使用。 l一般一般药物使用药物使用无色容器无色容器，对光敏感对光敏感药物使用药物使用棕棕 色瓶色瓶。 （一）安瓿的质量要求与检查（一）安瓿的质量要求与检查 l安瓿安瓿玻璃透明玻璃透明，便于检查，便于检查澄明度、杂质及变质澄明度、杂质及变质情情 况；况； l应具有

24、应具有优良的优良的耐热性能和耐热性能和低低膨胀系数膨胀系数 l有有一定的一定的物理强度物理强度 l化学稳定性化学稳定性好，不易好，不易被药液被药液所侵蚀，不所侵蚀，不改变药液改变药液 的的pH； l熔点熔点较低，易溶封，较低，易溶封，并不得并不得产生渗透现象；产生渗透现象； l不得有不得有气泡、麻点、砂粒、粗细不均及条纹等气泡、麻点、砂粒、粗细不均及条纹等 安瓿的选择安瓿的选择 l中性玻璃中性玻璃：低硼硅酸盐：低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中稳定性较好，作近中 性或弱酸性注射剂的容器。性或弱酸性注射剂的容器。 l含钡玻璃含钡玻璃：耐碱性能好：耐碱性能好 l含锆玻璃：含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐

25、酸、耐碱性较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性 均好，不易受药液侵蚀均好，不易受药液侵蚀 安瓿的检查安瓿的检查 l物理检查物理检查：外观、洁净度、耐热性：外观、洁净度、耐热性 l化学检查：化学检查：耐酸、耐碱性能、中性检耐酸、耐碱性能、中性检 查、装药试验查、装药试验 （二）安瓿的洗涤技术及设备（二）安瓿的洗涤技术及设备 1、安瓿的洗涤方法、安瓿的洗涤方法 l甩水洗涤法甩水洗涤法 灌水灌水蒸煮蒸煮甩水（反复三次）甩水（反复三次） l汽水喷射洗涤法汽水喷射洗涤法 气气-水水-气气-水水-气（气（4-8次）次） 关键：关键：洗涤水和空气的过滤，可用焦炭、泡沫塑洗涤水和空气的过滤，可用焦炭、泡沫塑 料、微

26、孔滤膜过滤料、微孔滤膜过滤 l超声波洗涤法：洁净度高，速度快特点超声波洗涤法：洁净度高，速度快特点 安瓿的洗涤必要时安瓿的洗涤必要时 l用用去离子水、蒸馏水或稀酸溶液去离子水、蒸馏水或稀酸溶液以以 100蒸煮蒸煮30分钟，除去瓶上的分钟，除去瓶上的灰尘和灰尘和 砂粒砂粒，使，使玻璃表面玻璃表面的硅酸盐水解、游的硅酸盐水解、游 离碱和金属离子溶解离碱和金属离子溶解 安瓿的洗涤设备安瓿的洗涤设备 l气水喷射式子安瓿洗瓶机组气水喷射式子安瓿洗瓶机组 l超声波安瓿洗瓶机组超声波安瓿洗瓶机组 （三）安瓿洗涤岗位洁净度要求（三）安瓿洗涤岗位洁净度要求 lP130 l10万级、正压、万级、正压、1826、4

27、565 （四）安瓿洗涤岗位职责（四）安瓿洗涤岗位职责 l规程执行规程执行 l安全使用与保养安全使用与保养 l状态检查状态检查 l生产指令与实物核对生产指令与实物核对 l确保运转正常确保运转正常 l状态标识状态标识 l记录及时完整记录及时完整 l清场（清场（SOP） （五）安瓿洗涤操作过程（五）安瓿洗涤操作过程 l8 水针洗瓶岗位示范操作录像水针洗瓶岗位示范操作录像 l启动前准备启动前准备 l正常启动正常启动 l机器走空机器走空 l清洁保养机器清洁保养机器 l工艺要点与质量控制：工艺要点与质量控制：P131 l水压、洁净度、破损率水压、洁净度、破损率 二二 安瓿的干燥灭菌安瓿的干燥灭菌 l洁净度

28、要求洁净度要求 l1万级、正压、万级、正压、1826、4565 l常用设备常用设备 l烘箱与隧道式烘箱烘箱与隧道式烘箱 l岗位职责岗位职责 l规程执行、安全使用与保养、状态检查、生产指令规程执行、安全使用与保养、状态检查、生产指令 与实物核对、确保运转正常、状态标识、记录及时与实物核对、确保运转正常、状态标识、记录及时 完整、清场（完整、清场（SOP）（和洗涤一样）（和洗涤一样） l干燥灭菌过程干燥灭菌过程 l生产管理与质量控制生产管理与质量控制 l干燥灭菌质量控制干燥灭菌质量控制 l速度控制速度控制 l外观外观 l干燥程度干燥程度 l可见异物可见异物 l无菌检查无菌检查 三三 配液与过滤配液与过滤 l7