总论药代动力学监测个体化药效学GCP四期试验

1、临床药理学临床药理学 总总 论，药物代谢动力学，论，药物代谢动力学， 治疗药物监测，药物个体治疗药物监测，药物个体 化，化，GCPGCP，临床试验四期，临床试验四期 一、发展历史一、发展历史 一、一、国际临床药理学发展国际临床药理学发展 1747年年:第一第一个临个临床床研研究（英究（英国国海海军医军医官詹姆斯官詹姆斯林德）林德） 1212个严重的坏血病海员，大家都吃完全相同的食物，个严重的坏血病海员，大家都吃完全相同的食物， 不同的药物是当时传说可以治疗坏血病的药方。不同的药物是当时传说可以治疗坏血病的药方。 A A、每天吃、每天吃2 2个橘子个橘子+ +1 1个柠檬个柠檬 B B、每天每天

2、两人喝苹果汁两人喝苹果汁 C C、其它人是喝稀硫酸，酸醋，海水等。、其它人是喝稀硫酸，酸醋，海水等。 6 6天之后，只有吃柑橘水果的两人好转，其它人病情依天之后，只有吃柑橘水果的两人好转，其它人病情依 然。然。LindLind继续研究，继续研究，17531753年出版了年出版了坏血病大全坏血病大全（A A Treatise on ScurvyTreatise on Scurvy）一书。）一书。 一、发展历史一、发展历史 20世世纪纪30年代：提出年代：提出临临床床药药理理学概学概念念 1947年：美年：美国国的的Gold教教授于授于Cornell大大学举办临学举办临床床 药药理理学讲学讲座（座

3、（1947年，首年，首个个美美国临国临床床药药理院士）理院士） 1948年：第一年：第一个随个随机机临临床床试验试验，确立了，确立了链链霉素治霉素治疗疗 结结核病的核病的疗疗效，效，临临床床药药理理学学中中药药物物临临床床试验试验的里程的里程 碑碑 1954年：年：John Hopkins大大学学建立第一建立第一个临个临床床药药理理 研研究室究室 1967年：意大利第一年：意大利第一个个成立了全成立了全国临国临床床药药理理学会学会 1971年：美年：美国国成立了成立了临临床床药药理理学会学会； IUPHAR建建 立了立了临临床床药药理理专业组专业组 1972年：瑞典卡年：瑞典卡罗罗林斯卡林斯卡

4、(Karolinska)医学医学院附院附属属 霍定霍定(Huddings)医医院建立的院建立的临临床床药药理室接理室接纳纳各各国国 学学者者进进修修 1980年：在英年：在英国伦国伦敦召敦召开开了第一了第一届国际临届国际临床床药药理理学学 与与治治疗学会议疗学会议 1983年：在美年：在美国华国华盛盛顿顿召召开开了第二了第二届国际临届国际临床床药药理理 学与学与治治疗学会议疗学会议 1986年：在瑞典斯德哥尔摩召年：在瑞典斯德哥尔摩召开开了第三了第三届国际临届国际临床床 药药理理学与学与治治疗学会议疗学会议，以后大，以后大约约3-4年召年召开开一次一次国际国际 临临床床药药理理学与学与治治疗学

5、会议疗学会议 2008年：在加拿大魁北克（年：在加拿大魁北克（Quebec City）召）召开开了了 第九第九届国际临届国际临床床药药理理学与学与治治疗学会议疗学会议 二、二、中国临床药理学发展中国临床药理学发展 “神神农尝农尝百草百草” ”的的传说传说和和“ “君有病君有病饮药饮药，臣先，臣先尝尝之之” ” 1979年：在北京召年：在北京召开开“ “全全国临国临床床药药理理专题讨论会专题讨论会” ”； 1979年：部分年：部分医学医学院校院校开开始始为为本科生本科生开设临开设临床床药药理理学课学课 程，程，随随后后开开始招收始招收研研究生究生 1980年：北京年：北京医学医学院院设设立了立了

6、临临床床药药理理研研究所；究所； 1982年：年：卫卫生部科生部科教教司司在湖南在湖南医学医学院成立了院成立了国国家家临临床床药药 理培理培训训中心；中心；随随后由后由药药政局政局先后在北京、上海、中山、先后在北京、上海、中山、 湖南四所湖南四所医医科大科大学设学设立培立培训训中心；中心； 1982年：在北京成立了中年：在北京成立了中国药国药理理学会临学会临床床药药理理专业专业委委员员 会会 1983年：首批年：首批14个个新新药临药临床床药药理基地建立理基地建立 1985年：第一年：第一届药届药品品审评审评委委员会员会成立成立 1985年：年：中中国临国临床床药药理理学杂学杂志志创创刊刊 1

7、999年：年：国国家家药药品品监监督管理局督管理局颁颁布布药药品品临临床床试验试验管理管理 规规范范(GCP) 2003年：年：国国家家药药品品监监督管理局修督管理局修订颁订颁布布药药物物临临床床试验试验 质质量管理量管理规规范范(GCP) 三、三、中南大学（湘雅）临床药理学发展中南大学（湘雅）临床药理学发展 19821982年：卫生部科教司在湖南医学院成立了国家临床药理年：卫生部科教司在湖南医学院成立了国家临床药理 培训中心；培训中心； 19841984年：正式组建年：正式组建“临床药理国家培训中心临床药理国家培训中心”，编制，编制1313人人 19851985年：举办了首届全国临床药理学习

8、班。年：举办了首届全国临床药理学习班。 应邀专家：丁应邀专家：丁 光生、徐叔云、王浴生、江文德、宋振玉、陈敏珠、於毓光生、徐叔云、王浴生、江文德、宋振玉、陈敏珠、於毓 文、褚云鸿、廖锡麟、曾繁典、张循范；国外专家：文、褚云鸿、廖锡麟、曾繁典、张循范；国外专家： Kenneth Melmon Kenneth Melmon （StanfordStanford）、）、Donale BirkettDonale Birkett （FlindersFlinders）、）、Takashi IsizakiTakashi Isizaki（日本全国医学研究中（日本全国医学研究中 心）、心）、Keith Arnol

9、dKeith Arnold（RocheRoche远东研究基金会远东研究基金会） 1986年：年：经卫经卫生部批准我校生部批准我校临临床床药药理培理培训训中心中心为国为国家（抗家（抗 精神病精神病类类、心血管、心血管类类）药药品品临临床床试验试验基地（基地（2批）；批）；开开始始 招收招收临临床床药药理理硕硕士士研研究生究生 1988年：年：临临床床药药理理学学列入本科列入本科医学教医学教育育计划计划 1995年：年：遗传药遗传药理理研研究所成立究所成立 1996年：招收年：招收临临床床药药理博士理博士研研究生究生 1999年：年：SFDA批准我校批准我校为药为药品品临临床床研研究究国国家培家培

10、训训中心中心 2000年：中南大年：中南大学临学临床床药药理理研研究所成立（究所成立（中南大学成立中南大学成立） 2005年：年：SFDA机机构认构认定定 二、学科定位二、学科定位 研究对象研究对象 四、临床药理学内涵与外延四、临床药理学内涵与外延 12个严重的坏血病海员，大家都吃完全相同的食个严重的坏血病海员，大家都吃完全相同的食 物，不同的药物是当时传说可以治疗坏血病的药方。物，不同的药物是当时传说可以治疗坏血病的药方。 A、每天吃、每天吃2个橘子个橘子+1个柠檬个柠檬 B、每天两人喝苹果汁、每天两人喝苹果汁 C、其它人是喝稀硫酸，酸醋，海水等。、其它人是喝稀硫酸，酸醋，海水等。 研究对象

11、：健康人研究对象：健康人+ +病人病人 研究者：受过临床药理学专业训练的合格医生研究者：受过临床药理学专业训练的合格医生 临床医学临床医学 研究内容：药物与人体相互作用规律研究内容：药物与人体相互作用规律 综合学科综合学科 药代动力学：药代动力学：CPK+BA/BE（相互作用）（相互作用） BA: 生物利用度实验：药物活性成分释放吸收进入全生物利用度实验：药物活性成分释放吸收进入全 身循环的程度与速度。身循环的程度与速度。 BE: 生物等效性实验生物等效性实验 ： 药效动力学：药效动力学：安全性（耐受性）、疗效（相互作用）安全性（耐受性）、疗效（相互作用） 药物临床试验药物临床试验 I期期临临

12、床床试验试验 II期期临临床床试验试验 IV期期临临床床试验试验 III期期临临床床试验试验 呋塞米：呋塞米： F=65%；T1/2=1h；PB=97%； FNR=35% 氢氯噻嗪：氢氯噻嗪：F=70%; T1/2=10h; PB=40%； FNR=5% F: 生物利用度生物利用度 T1/2：半减期：半减期 PB： FNR: 研究对象：面对患者，医生必须回答的问题研究对象：面对患者，医生必须回答的问题 面对药物，患者必须回答的问题面对药物，患者必须回答的问题 研究者：面对参数，你必须思考的问题研究者：面对参数，你必须思考的问题 药代动力学药代动力学 五、临床药理学与临床五、临床药理学与临床 X

13、XXX：4545岁，因呼吸系统感染住院岁，因呼吸系统感染住院, ,住院时各项检住院时各项检 查正常，双氯西林和头孢尼西治疗一周后查正常，双氯西林和头孢尼西治疗一周后, ,出现出现 肝功能异常肝功能异常, ,进一步检查可初步排除病毒性肝炎进一步检查可初步排除病毒性肝炎 的可能性。诊断：的可能性。诊断： 1、呼吸系统感染；、呼吸系统感染；2、肝功能异常、肝功能异常 案例案例 1 1 某女：某女：2626岁，结婚岁，结婚2 2年，药物避孕年，药物避孕2 2年。年。3 3月前因月前因 肺结核而服用利福平。因停经肺结核而服用利福平。因停经2 2个月看医生。尿个月看医生。尿 检检HCGHCG（+ +），其

14、余检查未见异常。诊断：），其余检查未见异常。诊断： 1、早期妊娠；、早期妊娠；2、肺结核、肺结核 案例案例 2 2 合成合成筛选筛选 Candidate Medicine Tested in 3-10,000 Patients (Phase III) I期临床试验期临床试验 II期临床试验期临床试验 III期临床期临床 试验试验 临床前安临床前安 全有效性全有效性 药物制剂药物制剂 候选化候选化 合物合物 初步安全有效初步安全有效 性研究性研究 设计设计 申请证书申请证书 上市上市 六、在药物开发和个体化用药中的地位六、在药物开发和个体化用药中的地位 不需剂量个体化：个体差异小、治疗窗宽不需剂

15、量个体化：个体差异小、治疗窗宽 （OTCOTC） 需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄 （抗高血压药物、地高辛等）（抗高血压药物、地高辛等） 四、在个体化用药中的地位四、在个体化用药中的地位 实现药物剂量个体化的途径实现药物剂量个体化的途径 A、临床评估：临床评估：药物治疗时，可找到可监测的药药物治疗时，可找到可监测的药 效学指标，则可根据治疗目标设定或调整给效学指标，则可根据治疗目标设定或调整给 药剂量和速度，如：药剂量和速度，如： 抗高血压药抗高血压药 降血糖药降血糖药 血压血压 血糖血糖 B B、血药浓度监测：血药浓度监测：不能根据药效学指标来调整不能

16、根据药效学指标来调整 给药剂量给药剂量, ,但量效关系明显：如：应用治疗指数但量效关系明显：如：应用治疗指数 小的抗生素治疗严重感染小的抗生素治疗严重感染 血药血药 浓度浓度 给药方给药方 案案 TDM 组组 织织 器器 官官 C C、基因导向：基因导向：不能根据药效学指标来调整给药不能根据药效学指标来调整给药 剂量剂量, ,量效关系不明显？量效关系不明显？ 药效基因检测（药效基因检测（I I） 有效者有效者无效者无效者 改用其它治疗改用其它治疗 产生毒性的可能性产生毒性的可能性低低 毒性基因检测毒性基因检测(II)(II) 易发生毒性易发生毒性 降低剂量或改用它药降低剂量或改用它药 以人为对

17、象的生物医学试验中，侵犯人权以人为对象的生物医学试验中，侵犯人权 的事件历史上屡有发生：的事件历史上屡有发生： 五、临床药理学研究的伦理道德五、临床药理学研究的伦理道德 美国医学研究史最为声名狼藉的案例美国医学研究史最为声名狼藉的案例 Tuskegee梅毒研究：梅毒研究：1931-1972对对399名黑人名黑人 晚期梅毒男子进行了实验，停止有效治疗，研晚期梅毒男子进行了实验，停止有效治疗，研 究疾病的未经治疗的过程。究疾病的未经治疗的过程。1972年媒体：年媒体： “将病人视为实验动物将病人视为实验动物” Alabama Tuskegee退伍军人医院 德国高海拔试验室德国高海拔试验室 Dach

18、au 集中营，建于集中营，建于 1933年，为将犯人置年，为将犯人置 于空军的减压仓，将空气抽调模拟高海拔度，于空军的减压仓，将空气抽调模拟高海拔度， 观察受试者如何缺氧死亡，并进行尸体解剖。观察受试者如何缺氧死亡，并进行尸体解剖。 共试验了约共试验了约1500人人。 观察吉普赛人只喝海水，不给其观察吉普赛人只喝海水，不给其 它食物和淡水能活多长时间。它食物和淡水能活多长时间。 德国饮用海水试验德国饮用海水试验 德国降温试验德国降温试验 观察一个人所能忍受或者冻死的低观察一个人所能忍受或者冻死的低 温极限，寻找濒临冻死者的复苏法温极限，寻找濒临冻死者的复苏法 有有300人被用来进行冷冻试验，人

19、被用来进行冷冻试验， 直接冻死直接冻死8090人。人。 德国双胞胎研究德国双胞胎研究 You are without rights, dishonorable and defenseless. Youre a pile of shit and that is how youre going to be treated. Dr. Josef Mengele 被告和辩护律师被告和辩护律师 (1946年年12月月9日日 - 1947 年年8月月20日日) l 国际社会对法西斯医学研究罪行反思国际社会对法西斯医学研究罪行反思,1947,1947 年制定年制定纽伦堡公约纽伦堡公约； l 纽伦堡公约纽伦堡

20、公约是关于临床试验行为准则的是关于临床试验行为准则的 第一个国际性公约；第一个国际性公约； 1964年在芬兰首都赫尔辛基的第年在芬兰首都赫尔辛基的第18届国际医学大会届国际医学大会 通过通过赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言； 国际医学科学组织委员会颁布国际医学科学组织委员会颁布人体生物医学研究人体生物医学研究 国际道德指南国际道德指南伦理学基础；伦理学基础； 1967年，年，FDA要求受试者书面知情同意书；要求受试者书面知情同意书； 1978年，年， FDA 颁布颁布GCP Guidelines； 1976年，年，FDA要求成立学术审查委员会。要求成立学术审查委员会。 80年代，年代，GCP 药物临床

21、实验质量规范药物临床实验质量规范（Good Clin ical Practice）成为发达国家和地区医药界和药政）成为发达国家和地区医药界和药政 管理部门的共识，相继制定和颁布各自管理部门的共识，相继制定和颁布各自GCP。 1991 -1995年年 WHO制定并颁布制定并颁布GCP 1997年年 International Conference on Harmoniza tion（ICH）Step 5：Guideline for Good Clinical Practice 1992 -1998年：中国年：中国GCP的准备、起草的准备、起草 1998年：年：药品临床试验管理规范药品临床试验管理

22、规范（试行）（试行） 2003年：修订并颁布年：修订并颁布药物临床试验质量管量药物临床试验质量管量 规范规范 l伦理委员会（伦理委员会（Ethic Committee）为独立机构。）为独立机构。 确保人类受试者的权益受到保护确保人类受试者的权益受到保护 l所有涉及人体的临床试验都必须获得伦理委员会所有涉及人体的临床试验都必须获得伦理委员会 的批准的批准 l在伦理委员会批准并书面通知前，不得开始进行在伦理委员会批准并书面通知前，不得开始进行 试验试验 伦理委员会伦理委员会 六、受试者的权益保护六、受试者的权益保护 湘雅医院院人类研究保护委员会湘雅医院院人类研究保护委员会 Committee for Human Research Protecti