常见疾病病因与治疗方法——遗传性共济失调课件

1、1 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 第二节第二节 遗传性共济失调遗传性共济失调 （hereditary ataxiahereditary ataxia） 2 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 遗传性共济失调指一组以慢性 进行性小脑性共济失调为特征 的遗传变性病。临床症状复杂 ，交错重叠，具有高度的遗传 异质性，分类困难。 3 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 部位：部位： 遗传性共济失调主要损及小脑 及其传导纤维受累，并常累及 脊髓后柱、锥体束、桥脑核、 基底节、脑神经核、脊神经节 及自主神经系统。 4 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 三大特征三大特征： 世代相接的

2、遗传背景； 共济失调的临床表现； 小脑损害为主的病理改变。 5 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 传统分类：传统分类： 根据主要受累部位分为脊髓型、脊 髓小脑型和小脑型。 Harding（1993）提出根据发病年龄 、临床特征、遗传方式和生化改变 的分类方法已被广泛接受。近年来 常染色体显性小脑共济失调 （autosomal dominant cerebellar ataxia ，ADCA） 6 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 7 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 病名病名 遗传遗传 方式方式 染色体染色体 定位定位 三核苷酸重复三核苷酸重复 起病年起病年 龄（岁）龄（岁）

3、 早发性共济失调（早发性共济失调（2020岁前发病）岁前发病） 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 FriedreichFriedreich共济失调共济失调AR AR 9q9qGAAGAA（N N4242，P P 656517001700） 1313（婴（婴 儿儿5050） 腱反射存在的类腱反射存在的类FriedreichFriedreich共济共济 失调失调 Marinese-Sjgnen Marinese-Sjgnen综合征综合征 晚发性共济失调晚发性共济失调 常染色体显性小脑性共济失调（常染色体显性小脑性共济失调（ADCAADCA） 伴有眼肌麻痹或锥体外系特征，但无视网膜色素变性（伴有眼肌

4、麻痹或锥体外系特征，但无视网膜色素变性（ADCA IADCA I） SCASCA1 1 ADAD6q6qCAGCAG（N N3939， P40P40） 3030（6 6 6060） SCASCA2 2 AD AD 12q12qCAGCAG（N=14N=143232， P35P35） 3030（婴（婴 儿儿6767） 8 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 9 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 10 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 一、一、FriedreichFriedreich型共济失调型共济失调 （Friedreich ataxiaFriedreich ataxia） （一

5、）概述（一）概述 1 1、概念、概念 Friedreich型共济失调是小脑性共济失调 的最常见特发性变性疾病，由Friedreich （1863）首先报道。 2 2、发病特点、发病特点 为常染色体隐性遗传，男女均受累，人群 患病率为2/10万，近亲结婚发病率高可达 5.6%28%。 11 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 3、临床特征、临床特征 儿童期发病，肢体进行性共济失儿童期发病，肢体进行性共济失 调，腱反射消失，调，腱反射消失，Babinski征阳性征阳性 ，伴有发音困难、锥体束征、深，伴有发音困难、锥体束征、深 感觉异常、脊柱侧突、弓形足和感觉异常、脊柱侧突、弓形足和 心脏损害等

6、。心脏损害等。 12 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 （二）病因及发病机制（二）病因及发病机制 Friedreich共济失调（FRDA）是由位 于9号染色体长臂（9q13-12.1） frataxin基因非编码区GAA三核苷酸 重复序列异常扩增所致。95%以上 的病人有该基因第18号内含子GAA 点异常扩增，正常人GAA重复42次 以下，病人异常扩增（661700次） 形成异常螺旋结构可抑制基因转录。 13 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 Friedreich共济失调的基因产物共济失调的基因产物frataxin 蛋白主要位于脊髓、骨骼肌、心脏蛋白主要位于脊髓、骨骼肌、心脏 及肝

7、脏等细胞线粒体的内膜，其缺及肝脏等细胞线粒体的内膜，其缺 陷可导致线粒体功能障碍而发病。陷可导致线粒体功能障碍而发病。 14 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 （三）病理（三）病理 肉眼脊髓变细，以胸段为著。镜下脊 髓后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变 性，后根神经节和Clark柱神经细胞丢 失；周围神经脱髓鞘，胶质增生；脑 干、小脑和大脑受累较轻；心脏因心 肌肥厚而扩大。 15 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 （四）临床表现（四）临床表现 1、发病年龄、发病年龄 通常通常415岁起病，偶见婴儿和岁起病，偶见婴儿和50岁以岁以 后起病者。后起病者。 2、主要症状、主要症状 （1）进展

8、性步态共济失调，行走不）进展性步态共济失调，行走不 稳、步态蹒跚、左右摇晃、易于跌倒；稳、步态蹒跚、左右摇晃、易于跌倒； （2）2年内出现双上肢共济失调，表年内出现双上肢共济失调，表 现动作笨拙、取物不准和意向性震颤；现动作笨拙、取物不准和意向性震颤； 16 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 （3）在此早期阶段膝腱反射和踝反 射消失，出现小脑性构音障碍或暴 发性语言，双上肢反射及部分患者 双膝腱发射可保存。 （4）双下肢关节位置觉和振动觉受 损，轻触觉、痛温觉通常不受累。 17 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 （5）双下肢无力发生较晚，可为上 或下运动神经元损害，或二者兼有。 （

9、6）患者在出现症状前5年内通常 出现伸性跖反射，足内侧肌无力和 萎缩导致弓形足伴爪型趾。 18 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 3 3、体格检查、体格检查 可见水平眼震，垂直性和旋转性眼震 较少，双下肢肌无力，肌张力低，跟 膝胫试验和闭目难立征阳性，下肢音 叉振动觉和关节位置觉减退是早期体 征；后期可有Babinski征、肌萎缩， 偶有括约肌功能障碍。约25%患者有 视神经萎缩，50%有弓形足，75%有 上胸段脊柱畸形， 85%有心律紊乱、 心脏杂音，10%20%伴有糖尿病。 19 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 4 4、辅助检查、辅助检查 （1）骨骼X片：骨骼畸形； CT或M

10、RI：脊髓变细，小脑和脑干受 累较少； （2）心电图：常有T波倒置、心律 失常和传导阻滞； 超声心动图：心室肥大、梗阻； 视觉诱发电位波幅下降； （3）DNA分析：FRDA基因18号内 含子GAA大于66次重复。 20 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 （五）诊断及鉴别诊断（五）诊断及鉴别诊断 1.1.诊断诊断 （1）儿童或少年期起病，逐渐从下 肢向上肢发展的进行性共济失调，深 感觉障碍如下肢振动觉、位置觉消失 ，腱反射消失等； （2）构音障碍，脊柱侧凸，弓形足， MRI显示脊髓萎缩，心脏损害及 FRDA基因GAA异常扩增。 21 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 2.2.鉴别诊断

11、鉴别诊断 不典型病例需与以下疾病鉴别： （1）腓骨肌萎缩症：遗传性周围神经 病，可出现弓形足； （2）多发性硬化：缓解复发病史和 CNS多数病变的体征； （3）维生素E缺乏：可引起共济失调 ，应查血清维生素E水平； 22 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 （4）共济失调毛细血管扩张症： 儿童期起病小脑性共济失调，特征 性结合膜毛细血管扩张。 23 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 （六）治疗（六）治疗 无特效治疗，轻症给予支持疗法和 功能锻炼，矫形手术如肌腱切断术 可纠正足部畸形。较常见的死因为 心肌病变。在出现症状5年内不能 独立行走，1020年内卧床不起， 平均患病期约为25年

12、，平均死亡年 龄约为35岁。 24 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 二、脊髓小脑性共济失调二、脊髓小脑性共济失调 （spinocerebellar ataxia, SCAspinocerebellar ataxia, SCA） （一）概述（一）概述 1 1、概念、概念 脊髓小脑性共济失调是遗传性共济 失调的主要类型。包括SCA1-21。 25 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 2 2、特点、特点 成年期发病，常染色体显性遗传和 共济失调，并以连续数代中发病年 龄提前和病情加重（遗传早现）为 表现。 26 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 3 3、分类、分类 Harding根

13、据有无眼肌麻痹、锥体外 系症状及视网膜色素变性归纳为三 组十个亚型（表16-1），即ADCA 型、ADCA 型和ADCA 型。这 为临床病人及家系的基因诊断提供 了线索，SCA的发病与种族有关， SCA1-2在意大利、英国多见，中国 、德国和葡萄牙以SCA3最常见。 27 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 （二）病因及发病机制二）病因及发病机制 常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济 失调具有遗传异质性，最具特征性的 基因缺陷是扩增的CAG三核苷酸重复 编码多聚谷氨酰胺通道，该通道在功 能不明蛋白（ataxins）和神经末梢上 发现的P/Q型钙通道1A亚单位上； 28 常见疾病病因与治疗方法遗

14、传性共 济失调 其他类型突变包括CTG三核苷酸 （SCA8）和 ATTCT五核苷酸 （SCA10）重复序列扩增，这种扩 增片断的大小与疾病严重性有关。 29 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 SCA是由相应的基因外显子CAG拷 贝数异常扩增产生多聚谷氨酰胺所致 （SCA8除外）。 每一SCA亚型的基因位于不同的染色 体，其基因大小及突变部位均不相 同。 30 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 SCA有共同的突变机制造成 SCA各亚型的临床表现雷同。 然而，SCA1各亚型的临床表 现仍有差异，如有的伴有眼 肌麻痹，有的伴有视网膜色 素变性，提示除多聚谷氨 酰胺毒性作用之外，还有 其它

15、因素参与发病。 31 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 （三）病理（三）病理 SCA共同的病理改变是小脑、脑干 和脊髓变性和萎缩，但各亚型各有 特点，如SCA1主要是小脑、脑干的 神经元丢失，脊髓小脑束和后索受 损，很少累及黑质、基底节及脊髓 前角细胞；SCA2以下橄榄核、脑桥 、小脑损害为重；SCA3主要损害 脑桥和脊髓小脑束；SCA7的特 征是视网膜神经细胞变性。 32 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 （四）临床表现（四）临床表现 SCA是高度遗传异质性疾病，各 亚型的症状相似，交替重叠。 SCA典型表现是遗传早现现象， 表现为同一家系发病年龄逐代 提前，症状逐代加重。 33

16、 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 1.1.共同临床表现共同临床表现 （1）发病年龄 3040岁，也有儿童期及70岁起病者。 （2）病程 隐袭起病，缓慢进展。 （3）主要症状 首发症状多为下肢共济失调，走路摇 晃、突然跌倒、发音困难；继而双手 笨拙及意向性震颤，可见眼震、眼 慢扫视运动阳性、痴呆和远端肌萎缩 34 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 35 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 2.2.各亚型表现各亚型表现 除上述共同症状和体征外，各亚型各 自的特点构成不同的疾病。 （1）SCAl的眼肌麻痹，尤其上视不 能较突出； （2）SCA2的上肢腱反射减弱或消失 ，眼慢扫视运动

17、较明显； （3）SCA3的肌萎缩、面肌及舌肌纤 颤、眼险退缩形成凸眼； 36 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 （4）SCA8常有发音困难； （5）SCA5病情进展非常缓慢，症状 也较轻； （6）SCA6的早期大腿肌肉痉挛、下 视震颤、复视和位置性眩晕； （7）SCAl0的纯小脑征和颜痫发作； （8）SCA7的视力减退或丧失，视网 膜色素变性，心脏损害较突出。 37 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 （五）辅助检查（五）辅助检查 1、CT或MRI：小脑和脑干萎缩，尤其 是小脑萎缩明显，有时脑干萎缩； 2、脑干诱发电位：可异常， 肌电图：周围神经损害； 3、脑脊液：正常； 4、确诊及区分亚型可用外周血白细胞 进行PCR分析，检测相应基因CAG扩 增情况,证明SCA的基因缺陷。 38 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 （六）诊断及鉴别诊断（六）诊断及鉴别诊断 1.1.诊断诊断 根据典型的共性症状，结合MRI检 查发现小脑、脑干萎缩，排除其它 累及小脑和脑干的变性病即可确诊 。虽然各亚型具有特征性症状，但 临床上仅根据症状体征确诊为某一 亚型仍不准确（SCA7除外），均应 进行基因诊断，用PCR方法可准确 判断其亚型及CAG扩增次数。 39 常见疾病病因与治疗方法遗传性共 济失调 2.2.鉴别诊断鉴别诊断