化学制药工艺学课件--第14章_氯霉素的生产工艺

1、第第1414章章 氯霉素的生产工艺氯霉素的生产工艺 内内 容容 1 1 概述概述 2 2 合成路线及其选择合成路线及其选择 3 3 氯霉素及其中间体的生产工艺原理及其过程氯霉素及其中间体的生产工艺原理及其过程 4 4 综合利用与三废处理综合利用与三废处理 第一节第一节 概概 述述 氯霉素氯霉素 氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾 杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染。对多种厌杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染。对多种厌 氧菌感染有效，也可用于立克次体感染。氧菌感染有效，也可用于立克次体感染。 近年来，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生近年来，由于氯

2、霉素本身的毒副作用以及其他抗生 素迅速发展的影响，使氯霉素的临床应用受到一定素迅速发展的影响，使氯霉素的临床应用受到一定 的限制。但是，其疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍的限制。但是，其疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍 是目前临床首选药物，依然是一个不可替代的抗生是目前临床首选药物，依然是一个不可替代的抗生 素品种。素品种。 a b c d HOH CH2OH HNHCOCHCl2 NO2 HOH CH2OH CHCl2CONHH NO2 HOH CH2OH CHCl2CONHH NO2 HOH CH2OH HNHCOCHCl2 NO2 1 2 1R,2R 1S,2S 1S,2R 1R,2S NO2C

3、C OH H H NHCOCHCl2 CH2OH * 氯霉素于氯霉素于19471947年从委内瑞拉链霉菌年从委内瑞拉链霉菌 ( (Streptomyces venezuelae) )培养液中获得培养液中获得, , 目前目前 用合成的方法得到用合成的方法得到. . 中国科学家沈家祥和邢其毅为氯霉素的工中国科学家沈家祥和邢其毅为氯霉素的工 业化生产做出了重要贡献业化生产做出了重要贡献 第二节第二节 合成路线及其选择合成路线及其选择 合成分析：合成分析： 一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线 路线路线1 1： 以对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成

4、路线。以对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线。 （一）以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线（一）以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线 路线评价：路线评价： 优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。 缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需 要的赤型对映体，另外，还需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。要的赤型对映体，另外，还需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。 路线路线2 2：以对硝基肉桂醇的合成路线：以对硝基肉桂醇的合成路线 评价：本路线使用符合立体构型评

5、价：本路线使用符合立体构型 要求的反式对硝基肉桂醇为中间体要求的反式对硝基肉桂醇为中间体 合成步骤不多，各步收率不低合成步骤不多，各步收率不低 是一条有发展前途的合成路线。是一条有发展前途的合成路线。 （二）以苯甲醛为起始原料的合成路线（二）以苯甲醛为起始原料的合成路线 评价：最后引入硝基，需要在低温下评价：最后引入硝基，需要在低温下 进行，需要制冷设备，这是其缺点。进行，需要制冷设备，这是其缺点。 二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线 （一）以乙苯为原料的合成路线（一）以乙苯为原料的合成路线 1. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线以

6、乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线 评价：起始原料价廉易评价：起始原料价廉易 得，各步反应收率较高，得，各步反应收率较高， 技术条件要求不高。技术条件要求不高。 缺点：合成步骤较多，缺点：合成步骤较多， 产生大量的中间体及副产生大量的中间体及副 产物。产物。 2、以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线、以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线 评价：硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在评价：硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在 母液中，可省去分离步骤。母液中，可省去分离步骤。 缺点：本法工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利

7、用较困难。缺点：本法工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用较困难。 （二）以苯乙烯为起始原料的合成路线（二）以苯乙烯为起始原料的合成路线 1. 从苯乙烯出发经从苯乙烯出发经a-羟基苯乙胺的合成路线羟基苯乙胺的合成路线 评价：该路线优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率评价：该路线优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率 较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高，耗酸少，生产过程安全。较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高，耗酸少，生产过程安全。 缺点：胺化一步收率不够理想。缺点：胺化一步收率不够理想。 2. 从苯乙烯出发制成从苯乙烯出发制成-卤代苯乙烯经卤

8、代苯乙烯经Prins反应的合成路线反应的合成路线 CNO2C OH NHCOCHCl2H H CH2OH Cl2CHCOOCH3 CHCH2Br OH CH=CH2CH=CHBr OO Br OO NH2 OHOH NH2 CC OH NH2H H CH2OHCNO2C OH NH2H H CH2OH HCHO, cat Br2, H2O cat NH3, 100atmH+ HNO3, H2SO4 Prins 反应：反应： 评价：合成步骤较短，从苯乙烯出发经评价：合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反应得到氯霉素，较从乙苯出发步反应得到氯霉素，较从乙苯出发 少了少了3步反应。步反应。 缺点：需用高

9、压反应设备及高真空蒸馏设备。缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。 小结：小结： 氯霉素的合成路线中有工业价值的中间体甚多。氯霉素的合成路线中有工业价值的中间体甚多。 本章将对以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素的工艺原理本章将对以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素的工艺原理 分节叙述。分节叙述。 第三节第三节 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程 C2H5C2H5NO2 CNO2CH3 O HNO3, H2SO4 O 一、对硝基乙苯的制备一、对硝基乙苯的制备 1. 工艺原理工艺原理 C2H5NO2C2H5C2H5 NO2 HNO3, H2SO4 + b.p.

10、 136 242 232 讨论：可能的副产物有哪些？讨论：可能的副产物有哪些？ C2H5 NO2 C2H5 ONO C2H5 HO H2O H2O 副产物分析：副产物分析： 副产物：二硝基乙苯酚副产物：二硝基乙苯酚 C2H5C2H5NO2 HNO3, H2SO4 2. 2. 反应条件及影响因素反应条件及影响因素 (1).(1).温度对反应的影响温度对反应的影响 温度控制在温度控制在40-45, 40-45, 要有良好的搅拌和冷却措要有良好的搅拌和冷却措 施施. . (2).(2).配料比配料比 乙苯乙苯: :硝酸硝酸=1:1.05=1:1.05（接近理论量）（接近理论量） C2H5C2H5NO

11、2 HNO3, H2SO4 3. 3. 工艺过程工艺过程 (1).(1).混酸的配制混酸的配制 将水加入到将水加入到92%92%的浓硫酸中的浓硫酸中, , 不断搅拌及冷却不断搅拌及冷却, , 至至3535以下以下, , 继继 续加续加96%96%的硝酸的硝酸, , 使硫酸和硝酸的含量达到规定浓度使硫酸和硝酸的含量达到规定浓度. . 注意！ 配制混酸时,要将水以细流加到酸中. C2H5NO2C2H5C2H5 NO2 HNO3, H2SO4 + (2). (2). 反应过程反应过程 铸铁硝化锅中铸铁硝化锅中, , 先加入乙苯先加入乙苯, , 降温至降温至28, 28, 滴滴 加混酸加混酸, , 控

12、温控温30-35, 30-35, 之后升温至之后升温至40-45, 40-45, 搅搅 拌保温拌保温1h, 1h, 冷却至冷却至20, 20, 静置分层静置分层. . C2H5NO2C2H5C2H5 NO2 HNO3, H2SO4 + (3). (3). 产品分离产品分离 硝化反应结束后硝化反应结束后, , 冷却至冷却至20, 20, 静置分层静置分层, , 分去下层废分去下层废 酸酸, , 用水洗去硝化产物中的残留酸用水洗去硝化产物中的残留酸, , 再用碱洗去酚类再用碱洗去酚类, , 最后用水洗去残留碱最后用水洗去残留碱, , 送往蒸馏岗位送往蒸馏岗位. . 将水及未反应的乙苯减压蒸出将水及

13、未反应的乙苯减压蒸出, , 余下的部分送往高效分余下的部分送往高效分 馏塔馏塔, , 压力压力5.35.310103 3PaPa以下以下, , 塔顶馏出邻硝基乙苯塔顶馏出邻硝基乙苯, , 塔塔 底的高沸物再进行一次减压蒸馏底的高沸物再进行一次减压蒸馏, , 得对硝基乙苯得对硝基乙苯. . 二、对硝基苯乙酮的制备二、对硝基苯乙酮的制备 C2H5NO2CNO2CH3 O O KMnO4, O2, 17% O2/MnAc2, 62% O2/MnAc2/CH3(CH2)16COO2Co, 80% 1 1、工艺原理、工艺原理 C2H5NO2CNO2CH3 O + H2O + O2 + 2.5O2+ HC

14、OOH + H2O COOHNO2C2H5NO2 C2H5NO2CNO2CH3 O + H2O + O2 2. 2. 工艺过程工艺过程 醋酸锰的制法醋酸锰的制法: CaCO: CaCO3 3和和10%10%的醋酸锰溶液混匀的醋酸锰溶液混匀, , 发生吸附发生吸附, , 过滤过滤, , 干燥得到干燥得到. . 硬脂酸钴的制法硬脂酸钴的制法: : 硬脂酸钠醇溶液加入到硝酸钴溶液中硬脂酸钠醇溶液加入到硝酸钴溶液中, , 析出硬脂酸钴的沉淀析出硬脂酸钴的沉淀, , 洗去洗去NONO3 3- -, ,干燥得到干燥得到. . 催化剂用量催化剂用量: : 硬脂酸钴硬脂酸钴, , 醋酸锰各为对硝基乙苯的十万分

15、醋酸锰各为对硝基乙苯的十万分 之五之五. . 反应温度反应温度: : 升温到升温到150150激发反应激发反应, , 反应开始后反应开始后, , 维持维持 135135反应反应. . 对硝基苯甲酸的去除对硝基苯甲酸的去除: Na: Na2 2COCO3 3溶液洗溶液洗. . C2H5C2H5NO2CNO2CH3 O CNO2C OH NHCOCHCl2H H CH2OH HNO3, H2SO4O . . 对对硝硝基基乙乙苯苯的的生生产产 混酸的配制：水加到硫酸中 温度的控制：40-45 异构体的分离：两次减压蒸馏 副产物的去除：碱洗去酚类化合物 对对硝硝基基苯苯乙乙酮酮的的生生产产 催化剂的选

16、择：醋酸锰和硬脂酸钴 反应温度：150引发，135反应 副产物的去除：碱洗去对硝基苯甲酸 第四节第四节 对硝基对硝基-乙酰胺基乙酰胺基-羟基苯丙酮的生产羟基苯丙酮的生产 工艺原理及其过程工艺原理及其过程 C2H5CNO2CH3 O CNO2CH2Br O CNO2CH2NH2HCl O CNO2CH2NHCOCH3 O CNO2CHCH2OH O NHCOCH3 CNO2C OH NHCOCHCl2H H CH2OH (CH2)6N4HCl, C2H5OH (CH3CO)2O, CH3COONaHCHO, OH- H2O, H+ Cl2CHCOOCH3 HNO3, H2SO4O (CH3)2C

17、HO3Al -胺 -胺-丙 - - CNO2CH2BrC6H12N4 O -六次甲基四胺盐 Br2 C6H5Cl 一一. . 对硝基对硝基-溴代苯乙酮的制备溴代苯乙酮的制备 1. 工艺原理 CNO2CH3 O CNO2CH2Br O Br2 - +HBr+ CNO2CH3 O Br2+HBr+ CNO2CH3 O Br H+ AlCl3 讨论：反应机理如何分析？讨论：反应机理如何分析？ CNO2CH3 O H+ CNO2CH3 OH + CNO2 CH2 OH + H+ CNO2 CH2 OH Br2 CNO2CH2Br OH Br - HBr CNO2CH2Br O + HBr 副反应: B

18、r2 CNO2CH2Br O CNO2CHBr2 O CNO2CHBr2 O CNO2CH3 O +CNO2CH2Br O 2 HBr 保持一定的溴化氢浓度,使副产物转化为主产物. 反应历程反应历程 CNO2CH3 O Br2+HBr+ CNO2CH2Br O 2.2.工艺过程工艺过程: : 溴化罐溴化罐中加入对硝基苯乙酮和氯中加入对硝基苯乙酮和氯 苯苯( (含水量低于含水量低于0.2%), 0.2%), 搅拌下加少量溴素搅拌下加少量溴素( (全全 量的量的2 2-3%).-3%). 红棕色的溴素颜色消失时红棕色的溴素颜色消失时, , 表示反应开始表示反应开始. . 保温保温27271, 1,

19、 逐渐加入其余的溴素逐渐加入其余的溴素. . 加溴素加溴素 时产生的溴化氢时产生的溴化氢用真空抽出用真空抽出, , 以水吸收以水吸收, , 制制 成氢溴酸成氢溴酸. . 溴素加完后继续反应溴素加完后继续反应1 1h, h, 升温至升温至3535-37, -37, 通压缩空气排除反应液中的溴化氢通压缩空气排除反应液中的溴化氢. . 静置半静置半 小时小时, , 将将澄清的反应液澄清的反应液进行下一步成盐反应进行下一步成盐反应, , 罐底残液用氯苯洗涤、套用罐底残液用氯苯洗涤、套用. . 二二. . 对硝基对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐的制备溴代苯乙酮六次甲基四胺盐的制备 CNO2CH2Br O

20、 CNO2CH2BrC6H12N4 O - + C6H12N4 - 成盐物 除去酸和水,以抑制副反应. 副反应：C6H12N4 + 4HBr + 6H2O 6HCHO + 4NH4Br CNO2CH2BrC6H12N4 O H2O, H+ COCHONO2 Sommelet Reaction pH3.06.5 对硝基苯乙酮醛 工艺过程工艺过程: 将对硝基将对硝基-溴代苯乙酮的氯苯溶液溴代苯乙酮的氯苯溶液 加入干燥的反应罐中加入干燥的反应罐中, 搅拌下加入六次甲基四胺搅拌下加入六次甲基四胺, 3338反应反应1h. 成盐的产物无需过滤成盐的产物无需过滤, 冷至冷至1829, 直接应用直接应用 于

21、下步反应于下步反应. CNO2CH2Br O CNO2CH2BrC6H12N4 O + C6H12N4 三三. . 对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备氨基苯乙酮盐酸盐的制备 - CNO2CH2BrC6H12N4 O + 3HCl + 12C2H5OH CNO2CH2NH2HCl O + 6CH2(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH4Cl - 成盐物 Delepine Reaction 水解物 保持强酸性,抑制副反应 CNO2CH2NH2 O N N NO2NO2 - 2H2O 副反应: 2 讨论：为何不直接用讨论：为何不直接用 NH3进行氨化？进行氨化？ CNO2CH2BrC6H12

22、N4 O Delepine Reaction CNO2CH2Br O CNO2CH2NH2HCl O C6H12N4 HCl, C2H5OH - CNO2CH2NH2HCl O CNO2CH2Br O CNO2CH2NH2 O NH3 HCl - -直接氨化,会生成吡嗪化合物,故不能采用. 工艺过程工艺过程: : 将浓盐酸加入到搪玻璃的反应罐中将浓盐酸加入到搪玻璃的反应罐中, , 降降 温至温至7 7-9, -9, 搅拌下加入搅拌下加入“成盐物成盐物”, ”, 成盐物转成盐物转 化成颗粒状化成颗粒状, , 停止搅拌停止搅拌, , 分出氯苯分出氯苯. . 氯苯经氯化氯苯经氯化 钠干燥钠干燥, ,

23、 循环使用循环使用. . 加入乙醇加入乙醇, 32, 32-34-34反应反应5 5h, h, 反应液中酸含量保反应液中酸含量保 持在持在2.5%2.5%左右左右. . 反应完毕后反应完毕后, , 分出二乙醇缩甲醛分出二乙醇缩甲醛, , 加适量水搅拌加适量水搅拌, , 冷至冷至-3, -3, 离心分离离心分离, , 得水解物得水解物. . - CNO2CH2BrC6H12N4 O + 3HCl + 12C2H5OH CNO2CH2NH2HCl O + 6CH2(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH4Cl - 成盐物 Delepine Reaction 水解物 四四. . 对硝基对硝基-乙

24、酰氨基苯乙酮的制备乙酰氨基苯乙酮的制备 CNO2CH2NH2HCl O - + CH3COONa + (CH3CO)2O CNO2CH2NHCOCH3 O - + 2CH3COOH + NaCl 水解物 乙酰化物 加料顺序加料顺序 CNO2CH2NH2HCl O CNO2CH2NHCOCH3 O NO2 N N NO2 CH3COONa CNO2CH2NH2 O (CH3CO)2O CNO2CH2NH2 O 主反应 副反应 乙酰化试剂的选择乙酰化试剂的选择 CNO2CH2NH2HCl O CNO2CH2NHCOCH3 O NO2 N N NO2 CH3COONa CNO2CH2NH2 O (C

25、H3CO)2O CNO2CH2NH2 O 主反应 副反应 常用的乙酰化试剂: 乙酰氯, 乙酸酐, 乙酸 工艺过程工艺过程: : 反应釜中加水反应釜中加水, , 冷至冷至0-30-3, , 加入加入“水解物水解物”, ”, 将结晶块打碎成浆状将结晶块打碎成浆状, , 加入乙酸酐加入乙酸酐, , 搅拌均匀搅拌均匀 后后, , 再先慢后快加入再先慢后快加入38-40%38-40%的乙酸钠溶液的乙酸钠溶液. . 在在 18-2218-22反应反应1h, 1h, 反应液冷至反应液冷至10-1310-13, , 析出乙析出乙 酰化物的结晶酰化物的结晶. . CNO2CH2NH2HCl O CNO2CH2N

26、HCOCH3 O CH3COONa (CH3CO)2O 小结小结 CNO2CH3 O CNO2CH2Br O CNO2CH2NH2HCl O CNO2CH2NHCOCH3 O (CH2)6N4 HCl, C2H5OH (CH3CO)2O, CH3COONa -胺 - - CNO2CH2BrC6H12N4 O -六次甲基四胺盐 Br2 C6H5Cl 先加乙酸酐,再加乙酸钠 去除水和溴化氢 采用搪玻璃反应罐 反应结束后,通压缩空气排除溴化氢. 静置半小时,将澄清的反应液进行 下一步成盐反应 保持强酸性,抑制副反应 五五. 对硝基对硝基-乙酰胺基乙酰胺基-羟基苯丙酮的制备羟基苯丙酮的制备 柱状结晶针

27、状结晶 对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮 CNO2CH2NHCOCH3 O CNO2CHCH2OH O NHCOCH3 HCHO, OH- -胺 乙酰化物 缩合物 CNO2CH2NHCOCH3 O CNO2CH- O NHCOCH3 OH- - H2O H C H O CNO2CH O NHCOCH3 CNO2CHCH2OH O NHCOCH3 H+ CH2O- CNO2CH2NHCOCH3 O + HCHO OH- CNO2CH O NHCOCH3 CH2OH 抑制副反应的方法: 控制甲醛的量,甲醇仅比乙酰化物稍过量; 控制碱度,碳酸氢钠作催化剂. CNO2CH O NHCOCH3 CNO2C

28、O NHCOCH3 + HCHO OH- CH2OH CH2OHCH2OH 副反应: 工艺过程工艺过程: : 将乙酰化物加水调成糊状将乙酰化物加水调成糊状, pH=7, pH=7,甲醇加入反应甲醇加入反应 罐中罐中, , 升温至升温至28-33, 28-33, 加入甲醛溶液加入甲醛溶液, , 随后加随后加 入入乙酰化物及碳酸氢钠乙酰化物及碳酸氢钠, pH=7.5., pH=7.5.显微镜观察结显微镜观察结 晶的形状晶的形状, , 确认反应终点确认反应终点. . 反应结束后反应结束后, , 降温至降温至0-5, 0-5, 离心过滤离心过滤, , 得到对得到对 硝基硝基-乙酰胺基乙酰胺基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮. . 对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮 CN