儿童慢性、难治性ITP

1、儿童慢性儿童慢性/难治性难治性ITP ITP缩写不变 强调本病强调本病为为自身免疫性疾病自身免疫性疾病 许多患者仅许多患者仅存在存在血小板减少而血小板减少而临床上并临床上并 无真正的出血表现无真正的出血表现。 免疫性血小板减少症免疫性血小板减少症 （ immune thrombocytopenia ） ITP的定义修订的定义修订 特发性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜 （ idiopathic thrombocytopenic purpura） ITPITP的发病机制的发病机制 Harrington et al. J Lab Clin Med 38:1, 1951 In 1951 Dr

2、William Harrington infused himself with plasma from an ITP patient and developed severe but transient thrombocytopenia Since then platelet destruction in ITP is believed to be mediated by platelet autoantibodies ITP的发病机制的发病机制 对自身血小板抗原的免疫失耐受 血小板破坏增多 自身反应性抗体介导的血小板清除 细胞毒性T细胞（CTL）介导的血小板破坏 血小板生成减少：巨核细胞成熟

3、障碍 对自身血小板抗原的免疫失耐受对自身血小板抗原的免疫失耐受 血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生 (Zhu P 2005, Fogarty PF 2003) 血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常 ( Olsson B 2005 ) 无能T细胞 （Anergized T cells）对血小板糖蛋白特异性 T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用 ( Peng J 2003; Zhang XL 2007) 辅助性T细胞和B细胞比例增高，NK细胞比例减低，调 节性T细胞功能紊乱，细胞因子分泌水平改变 ( Talaat RM 2014; Bo Ra Son 2015) 血小板破坏增多血小板破坏增多 自身反应性抗

4、体介导的血小板清除 活动期ITP呈现T细胞 介导的血小板破坏 (Olsson B 2003) ITP患者CD8+T细胞 可介导CTL异常激活/ 血小板破坏 (Hou M 2006) 血小板破坏增多血小板破坏增多 细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏 血小板生成减少：血小板生成减少：巨核细胞成熟障碍 ITP患者抗血小板抗体介导的巨核细胞生成及成熟障碍 (Chang M 2003, McMillan R 2004) ITP患者Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障 碍 (Wang L 93:930-33 Taube , et al. Haematologica 2005;90:281

5、-3 ITP的二线治疗的二线治疗-利妥昔单抗利妥昔单抗 有效性有效性 目前尚无利妥昔单抗治疗儿童ITP的随机试验，但4组 队列研究和10例病例报告显示，利妥昔单抗对儿童慢 性ITP的总体有效率达到了61% （Cooper N, 2010） 对糖皮质激素反应较好或继发性ITP对利妥昔单抗的 反应相对好（ Grace RF,2012 ） 安全性安全性 发热、血清病和低血压均有报道 ITP的二线治疗的二线治疗-药物治疗药物治疗 促血小板生成剂促血小板生成剂 ：对于严重出血，一线治疗无效可 选用 重组人血小板生成素（重组人血小板生成素（TPO）：剂量300Ukg*14天， 皮下注射； 血小板生成素血小

6、板生成素受体激动剂受体激动剂 romiplostim（AMG531）： 剂量1gkg， 皮下注射， 每周一次，若血小板低于 50 109 /L ，则每周增加1gkg ，最大剂量1 0g kg；若持续2周血小板200109 /L，每周减量1g kg， 至 400 109 /L， 停药， 若最大剂量使用 4 周， 血小板计 数不上升， 应视为无效。 Eltrombopag （SB-497115-CR）：是一种人工合成非 肽链小分子，用法2575 mg/d，饭后口服，每天1次。 ITP的二线治疗的二线治疗 Kuter, D.J. Blood 2007;109:4607-4606 促血小板生成剂作用机

7、制 示意图 rhTPOrhTPO在儿童在儿童ITPITP中的应用中的应用 郑杰等应用重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小 板减少症25例临床观察 入选标准 ： 年龄大于-14岁（n=25）；血小板计数10109/，且 存在 活动性出血；激素和丙种球蛋白等治疗无效 ； 用法：rhTPO 皮下注射300U/kg，疗程14d； 主观察指标： 安全性：肝肾功能等； 有效性：参照ITP疗效标准（CR，R，NR） 郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志. 2014;22(2):393-398. rhTPOrhTPO在儿童在儿童ITPITP中的应用中的应用 疗效：OR 76%（19/25）；CR 44%（1

8、1/25）；R 32%（8/25）； 起效时间：4d(1-11) 达峰时间：12d(7-15) 中位峰值71109/L (14-439) TPO治疗结束后，18例患儿再次给予IVIG 例TPO停药1周内使用IVIG，R 50%（1/2） 16例TPO停药1周后使用IVIG，OR 69%（11/16） 郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志. 2014;22(2):393-398. rhTPOrhTPO在儿童在儿童ITPITP中的应用中的应用 安全性 轻度不良反应2例； 头痛伴轻度血压升高1例； 皮疹1例， 用药后观察周，WBC数、血红蛋白、胆红素、肝功能、肾功能、 凝血功能（PT、APTT、纤维蛋

9、白原）均无显著性差异。 郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志. 2014;22(2):393-398. Romiplostim(AMG531) TPO模拟物，但与TPO无同源性 2008年通过FDA认证，耐受性好，提高血小板数目 几乎所有接受Romiplostim治疗的患者均可将其他免疫抑制 剂药物减量或者停用 Kuter DJ, Lancet 2008; 371: 395403 Romiplostim(AMG531) 一项双盲随机对照研究表明，Romiplostim提高了 88%ITP患者的血小板数目，且血小板数目维持在 50109/L以上的中位时间为7周，而对照组为0周。 每周的平均用药量为

10、1 -10 ug/kg。 Bussel JB, et al. blood, 2011. 长期应用血小板生成素类似物 治疗儿童慢性重症免疫性血小板减少症 的临床研究 James B. Bussel, et al. Pediatr Blood Cancer .2015;62:208213 方法方法 入选标准： ITP儿童患者（1-18岁，病程6个月，pt30109/L） 研究分阶段进行： 初始治疗阶段（第一阶段）：随机、双盲、安慰剂平行对照研究 皮下注射Romiplostim（n=17）或安慰剂（n=5），每周1次， 共12-16周 首次开放标签的延长治疗阶段（第二阶段）： 紧接着初始治疗阶段进行

11、，但所有患者均给予Romiplostim治 疗（n=22），共109周 再次开放标签的延长治疗阶段（第三阶段）： 第二阶段的12例患者继续延长应用Romiplostim治疗（n=12）， 共127周 调节调节Romiplostim给药剂量使得给药剂量使得PLT维持在维持在50-200109/L Bussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213 患者基础资料患者基础资料 Bussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213 疗效疗效 Bussel JB, et al. Pediat

12、r blood cancer.2015;62:208-213 在最初在最初1212周的治疗后，平均周的治疗后，平均PLTPLT计数维持在计数维持在 5050109/L109/L 在这在这2222例患儿例患儿4 4年的长期用药中，有血小板年的长期用药中，有血小板 反应的周数占反应的周数占84.3%84.3% 长期应用（长达长期应用（长达4 4年）年）TPOTPO类似物类似物 RomiplostimRomiplostim可稳定提高重症慢性可稳定提高重症慢性ITPITP患儿患儿 的血小板计数，稳定于安全水平的血小板计数，稳定于安全水平 安全性安全性 所有患者均有不良事件出现：流感、哮喘、低血压、输血

13、反应等 无治疗相关的严重不良事件发生 无患者因为不良事件而退出研究 未见血栓形成报告 Bussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213 Eltrombopag 一种非肽小分子TPO模拟物，与TPO不同源，无免疫原性。 Bussel et al. Eltrombopag, a novel, oral platelet growth factor, increases platelet counts in thrombocytopenic patients and healthy subjects. ASCO 2006, poster 8

14、602 *:All starting platelet count 30109/L ITP的二线治疗的二线治疗-药物治疗药物治疗 免疫抑制剂及其他治疗免疫抑制剂及其他治疗：免疫抑制剂治疗儿童ITP的疗效不肯定， 毒副作用较多，应慎重选择且密切观察。 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（Azathioprine） 常用剂量为2mg/kg.d ，分23次口服，根据白细胞计数调整 剂量。 主要副作用为骨髓抑制及肝肾损伤。 环胞霉素环胞霉素A（Cyclosporin） 常用剂量为5mg/kg.d，分两次口服，总疗程36月。 主要的副作用有高血压、毛发增多、肝肾损伤、齿龈增生等。 ITP的二线治疗的二线治疗-药物治疗药

15、物治疗 达那唑（达那唑（Danazol） 常用剂量为400800mg/d，分23次口服，起效较慢，需持续 使用36个月。 主要副作用为肝功能受损，月经减少等。 长春碱类长春碱类 目前常用长春新碱 (VCR )每次1.5mg /m2(最大量2mg /次), 每 周1次，4 6周为一疗程，副作用主要是外周神经病变。 但长春碱类药物对难治性ITP的长期缓解率目前尚无统计学 资料。 ITP的二线治疗的二线治疗-药物治疗药物治疗 重组干扰素重组干扰素 -2b(rIFN-2b)： IFN对部分顽固病例有效，剂量为每次5万10万单位/kg， 皮下或肌内注射，每周3次，连用3个月。 不良反应主要有流感样症状、

16、消化道症状、肾功能损害和 骨髓抑制，长期应用个别患者可产生抗IFN抗体或自身抗 体，发生免疫性疾病。 其他：其他：氨苯砜（dapsone）、雷帕霉素（sirolimus）、吗替 麦考吩酯（mycophenolate mofetil）等 二线二线ITP的治疗的治疗-脾切除脾切除 脾切除的指征脾切除的指征 长期、反复出血，激素等药物治疗长期、反复出血，激素等药物治疗1年以上；年以上； 年龄年龄5岁以上；岁以上； 中度出血，病程中度出血，病程3年以上，年以上，Plt持续持续5岁及术后岁及术后1年，（有年，（有 人提议用到成人）。人提议用到成人）。 术后发热问题？抗生素使用问题？术后发热问题？抗生素使

17、用问题？ 脾切后疗效脾切后疗效 脾静脉结扎后脾静脉结扎后1030分钟血小板分钟血小板 术后术后414天达高峰（天达高峰（300400 x109/L） 持续数周，持续数周，48月缓慢降至正常月缓慢降至正常 一、二线治疗失败的难治性一、二线治疗失败的难治性ITPITP的治疗的治疗 难治性ITP是指糖皮质激素、IVIg、抗-Rh（D）免疫球蛋 白治疗和脾切除无效，仍需治疗以维持安全的血小板水 平的患者，其治疗宜个体化。 没有脾切除的患者，分为药物有效和药物无效两型， 但 不宜称为难治性 ITP。 临床上多数儿童不能耐受脾切除 或未行脾切除， 故建议儿童患者只分药物有效和药物无 效。 可以选用下述非常规治疗：环磷酰胺、联合化疗、吗替 麦考吩酯（骁悉