溶栓治疗新进展

1、 管腔内管腔内“红红”血栓：纤维蛋白和红细胞血栓：纤维蛋白和红细胞 过渡区：纤维蛋白和血小板过渡区：纤维蛋白和血小板 斑块破裂区斑块破裂区“白白”血栓：富含血小板血栓：富含血小板 富含脂质的粥样斑块富含脂质的粥样斑块 溶栓后暴露出富含高度激活的血小板溶栓后暴露出富含高度激活的血小板 的过渡区血栓和白血栓，血小板再聚的过渡区血栓和白血栓，血小板再聚 集，血栓形成，再闭塞集，血栓形成，再闭塞 强化抗栓治疗：阿司匹林、氯吡格雷强化抗栓治疗：阿司匹林、氯吡格雷 血小板血小板b/ab/a受体拮抗剂受体拮抗剂 肝素、低分子肝素肝素、低分子肝素 R.B. Jennings et al., Circulati

2、on 68-1 (1983) 25-36 40 minutes3 hours96 hours 正常正常 缺血缺血 坏死坏死 AP = anterior papillary muscle PP = posterior papillary muscle APAPAP PP PP PP 0h 1h 2h 3h 4h 5h 6h 心肌坏死心肌坏死 血管梗塞时间血管梗塞时间 after: J. Schaper 1987 恢复心肌水平再灌注 尽早、充分、持久 限制梗死面积保护保护LVLV功能功能 避免心力衰竭和 心源性休克 解决残余狭窄 降低死亡率改善预后 Yusuf S, et al. Circulat

3、ion. 1990;82(suppl II):II-117-II-134. Schrder R, et al. J Am Coll Cardiol. 1995;26:1657-1664. 溶栓治疗对死亡率的影响溶栓治疗对死亡率的影响 ISIS-2（17187例患者）研究结果例患者）研究结果 after: ISIS-Group, Lancet II (1988) 349 死亡累计数死亡累计数 随机天数随机天数 链激酶链激酶+阿司匹林阿司匹林 链激酶链激酶 阿司匹林阿司匹林 安慰剂安慰剂 （死亡率下降（死亡率下降53%） FTT 9个溶栓试验个溶栓试验 荟萃分析荟萃分析 ST抬高或抬高或BBB患患

4、 者中，死亡率下者中，死亡率下 降降25% 卒中卒中 1 % 出血出血 0.7% Lancet 1994,343:311 治疗延迟治疗延迟-死亡率获益减少死亡率获益减少 GISSI研究结果研究结果 1 33 - 66 - 9时间（小时）时间（小时） 47% 23% 17% 11% -20 -10 0 10 20 30 40 50 GISSI Study Group, Lancet I (1986) 397 1小时内开始溶栓治疗，降低死亡率小时内开始溶栓治疗，降低死亡率47；3小时内治疗，降低死亡率小时内治疗，降低死亡率23 Media campaign Patient education 缩短

5、缩短 再灌注治再灌注治 疗时间疗时间 Greater use of 9-1-1 Prehospital Rx MI protocol Critical pathway Quality improvement program Bolus lytics Dedicated PCI team 5 min 30 min D-B 90 min D-N 30 min 目标目标 Prehospital ECG 患者患者转运转运入院入院再灌注再灌注 导致治疗延迟的因素导致治疗延迟的因素 AMI治疗的目标治疗的目标: 进医院到溶栓的时间进医院到溶栓的时间 30 min Adapted from Rogers W

6、J. Am J Med. 1995;99:195-206, with permission. 1小时小时 vs溶栓溶栓 (纤维蛋白特异性纤维蛋白特异性) 如果症状如果症状 0.1 mV ，可，可 以溶栓治疗以溶栓治疗 I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa II

7、bIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII 症状发作超过症状发作超过24小时，目前无症状的患者不进行小时，目前无症状的患者不进行 溶栓治疗溶栓治疗 12导心电图仅有导心电图仅有ST段压低的患者不进行溶栓，除段压低的患者不进行溶栓，除 非可疑后壁心肌梗死非可疑后壁心肌梗死 I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIII

8、IIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII 绝对禁忌证绝对禁忌证 颅内出血病史颅内出血病史 已知器质性脑血管病变已知器质性脑血管病变 (例如例如, 动静脉畸形动静脉畸形) 已知恶性颅内肿瘤已知恶性颅内肿瘤(原发或转移原发或转移) 3个月内的缺血性卒中，除外个月内的缺血性卒中，除外3小时内缺血性卒中小时

9、内缺血性卒中 可疑主动脉夹层可疑主动脉夹层 活动性出血或出血素质活动性出血或出血素质 (月经除外月经除外) 3个月内明显的闭合性头部或面部损伤个月内明显的闭合性头部或面部损伤 相对禁忌证相对禁忌证 近期内脏出血近期内脏出血 (2 -4 周内周内) 无法压迫的血管穿刺无法压迫的血管穿刺 5天内应用链激酶或以往有过敏病史天内应用链激酶或以往有过敏病史 妊娠妊娠 活动性溃疡活动性溃疡 正在应用抗凝药物：正在应用抗凝药物：INR较高，出血危险较高较高，出血危险较高 理想的溶栓药物 作用快速（作用快速（5-15min5-15min） 高效高效 ( (接近接近100% TIMI 3 100% TIMI 3

10、 完全开通完全开通) ) 半衰期长，给药方便半衰期长，给药方便 ( (静脉推注，持续有效静脉推注，持续有效) ) 纤维蛋白特异性纤维蛋白特异性 不良事件发生率低不良事件发生率低, , 尤其是严重出血（颅内出血）尤其是严重出血（颅内出血） 抵抗抵抗 PAI-1PAI-1 再闭塞率低再闭塞率低 远期疗效远期疗效 无抗原性无抗原性 性价比高性价比高 F. v. d. Werf, Eur Heart J 1999; 20:1452 溶栓药物分类溶栓药物分类 第一代第一代 溶栓药物溶栓药物 链激酶链激酶 尿激酶尿激酶 非特异性纤溶酶原激活剂，出血危险较高非特异性纤溶酶原激活剂，出血危险较高 第二代第二代

11、 溶栓药物溶栓药物 rtPA 特异性纤溶酶原激活剂特异性纤溶酶原激活剂 第三代第三代 溶栓药物溶栓药物 rPA TNK-tPA nPA 再通率高，半衰期更长，给药方便再通率高，半衰期更长，给药方便 不同溶栓药物的比较不同溶栓药物的比较 分子量分子量 (D) 47,000 54,000 65,000 65,000 53,600 活化纤维蛋白原活化纤维蛋白原 纤维蛋白特异性纤维蛋白特异性 - + + + + + + 血浆半衰期血浆半衰期 (min) 20 10-15 4-6 20 37 溶栓速度溶栓速度 + + + + + + + + 全身作用全身作用 + + + + + + + - + 肝素辅助

12、治疗肝素辅助治疗 否否 是是 是是 是是 是是 PAI-1抵抗抵抗 否否 否否 否否 是是 否否 低血压低血压 是是 否否 否否 否否 否否 过敏反应过敏反应 是是 否否 否否 否否 ? 直接直接 直接直接 直接直接 直接直接 直接直接 r-PAr-PA和和t-PAt-PA药理学特性比较药理学特性比较 Smalling RW, Hanna GP. In: Califf RM, ed. Thrombolytic Therapy: New Standards of Care. Part 1. 1996:9-15. Weaver WD. Eur Heart J. 1996:17 (suppl F):

13、9-15. Reteplase （rPA）Alteplase（tPA） 分子分子非糖基化非糖基化 糖基化糖基化 小小 大大 半衰期半衰期12 to 16 min3 to 6 min 给药方式给药方式静脉注射静脉注射2次次 /30 min90min 静脉滴注静脉滴注 纤维蛋白亲和力纤维蛋白亲和力低低 高高 纤维蛋白特异性纤维蛋白特异性 高高高高 INJECTINJECT试验试验 rPArPA与链激酶死亡率的比较与链激酶死亡率的比较 死亡率死亡率 (%) Adapted from INJECT. Lancet. 1995;346:329-336. 6 个月个月35 天天 12.05% 9.43%

14、8.90% 11.02% rPA 10 U + 10 U (n=2965) 链激酶链激酶 1.5 MU/60 min (n=2971) rPA 10 U + 10 U (n=2965) 链激酶链激酶 1.5 MU/60 min (n=2971) 14 12 10 8 4 2 0 6 病人病人 (%) rt-PA rPA 3-h 持续静点持续静点 10 U + 10 U *P .01 vs rt-PA P .05 vs rt-PA 90 min60 min RAPID-1: 60 RAPID-1: 60 和和 9090分钟开通率分钟开通率 (TIMI 2-3) (TIMI 2-3) 和完全再灌注

15、率和完全再灌注率 (TIMI 3)(TIMI 3) TIMI 2 TIMI 3 Smalling RW et al. Circulation. 1995;91:2725-2732, with permission. rt-PA rPA 3-h 持续静点持续静点 10 U + 10 U 63 4951* 33 78 66 77 85 0 20 40 60 80 100 病人病人 (%) rt-PA (n=115) rt-PA (n=146) rPA (n=157) 90 min60 min 66 82* 83 73 TIMI 2 TIMI 3 10 20 30 40 50 60 70 80 90

16、 0 37 51 60 45 rPA (n=121) * P .01 10 MU + 10 MU rPA P .05 加速给药法加速给药法 rt-PA 100 mg/90 min RAPID-2: rPARAPID-2: rPA组与组与 rt-PA rt-PA 组组 开通率开通率 (TIMI 23)(TIMI 23)和完全再灌注率和完全再灌注率(TIMI 3)(TIMI 3)比较比较 Bode C et al. Bode C et al. CirculationCirculation. 1996;94:891-898. 1996;94:891-898 rt-PArt-PA组：组：1.64%1.

17、64% r-PA r-PA组：组：1.79%1.79% 结果：两组疗效和安全性相当结果：两组疗效和安全性相当 肺栓塞 外周血管（动脉/静脉）闭塞性疾病 缺血性脑梗死 0h 1h 2h 3h 4h 5h 6h 心肌坏死心肌坏死 血管梗塞时间血管梗塞时间 after: J. Schaper 1987 Media campaign Patient education 缩短缩短 再灌注治再灌注治 疗时间疗时间 Greater use of 9-1-1 Prehospital Rx MI protocol Critical pathway Quality improvement program Bolu

18、s lytics Dedicated PCI team 5 min 0.1 mV ，可，可 以溶栓治疗以溶栓治疗 I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII 绝对禁忌证绝对禁忌证 颅内出血病史颅内出血病史 已知器质性脑血管病变已知器质性脑血管病变 (例如例如, 动静脉畸形动静脉畸形) 已知恶性颅内肿瘤已知恶性颅内肿瘤(原发或转移原发或转移) 3个月内的缺血性卒中，除外个月内的缺