医学免疫学-第十四章

1、第十四章第十四章 固有免疫系统及其应答固有免疫系统及其应答 肖伟玲肖伟玲 Tel:8462530； 8462468(lab) E-mail: 潍坊医学院免疫学教研室潍坊医学院免疫学教研室 山东省高校免疫学重点实验室山东省高校免疫学重点实验室 1 讲解：XX2021/3/10 目的要求目的要求 掌握巨噬细胞的识别机制；掌握巨噬细胞的识别机制；NKNK细胞的表面识别受细胞的表面识别受 体；体；NKNK杀伤靶细胞的作用机制。杀伤靶细胞的作用机制。 熟悉组织屏障及其作用；固有免疫细胞的组成；熟悉组织屏障及其作用；固有免疫细胞的组成； 巨噬细胞的生物学功能；固有免疫应答的作用时巨噬细胞的生物学功能；固有

2、免疫应答的作用时 相及特点。相及特点。 了解固有体液免疫分子及其主要作用；固有免疫了解固有体液免疫分子及其主要作用；固有免疫 与适应性免疫应答关系。与适应性免疫应答关系。 2 讲解：XX2021/3/10 固固 有有 免免 疫疫 吞噬细胞吞噬细胞 物理屏障物理屏障 化学屏障化学屏障 适应性免疫适应性免疫 在机体早期抗感染在机体早期抗感染 中发挥作用；中发挥作用； 机体免疫应答的第机体免疫应答的第 一道防线；一道防线； 启动和促进适应性启动和促进适应性 免疫应答。免疫应答。 体液免疫体液免疫 细胞免疫细胞免疫 3 讲解：XX2021/3/10 innate immune system 1 1、生

3、物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫、生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫 体系；出生时即具备体系；出生时即具备, ,对外来抗原应答迅速对外来抗原应答迅速, ,产生非产生非 特异性抗感染免疫作用。特异性抗感染免疫作用。 2 2、由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子构成。、由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子构成。 3 3、在特异性免疫应答中也起作用、在特异性免疫应答中也起作用。 什么是固有免疫系统？什么是固有免疫系统？ 4 讲解：XX2021/3/10 第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成 5 讲解：XX2021/3/10 Host Response to In

4、fection 6 讲解：XX2021/3/10 一一 组织屏障及其作用组织屏障及其作用 7 讲解：XX2021/3/10 （一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 1.1.物理屏障：物理屏障： 皮肤（皮肤（skinskin） 粘膜（粘膜（mucousmucous） 8 讲解：XX2021/3/10 Physical resistance 9 讲解：XX2021/3/10 Physical resistance: Respiratory tract cilia 10 讲解：XX2021/3/10 2.2.化学屏障化学屏障 （一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用（一

5、）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 11 讲解：XX2021/3/10 Chemical resistance: Lysozyme （一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 12 讲解：XX2021/3/10 3.3.微生物屏障：微生物屏障： 正常菌群正常菌群 竞争结合上皮细胞；竞争结合上皮细胞； 竞争营养物质竞争营养物质 分泌杀菌物质或抑菌物质分泌杀菌物质或抑菌物质 （一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 13 讲解：XX2021/3/10 Microbiological competition No seat ! No eat

6、 ! （一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 14 讲解：XX2021/3/10 （二）体内屏障（二）体内屏障 1. 1. 血脑屏障血脑屏障 由软脑膜、脉络丛的由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁毛细血管壁和包在壁和包在壁 外的外的星形胶质细胞星形胶质细胞形成的胶质膜。其组织结形成的胶质膜。其组织结 构紧密，能阻挡血液中的病原体和其它大分构紧密，能阻挡血液中的病原体和其它大分 子物质进入脑组织和脑室。子物质进入脑组织和脑室。 15 讲解：XX2021/3/10 由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层 细胞共同组成。细胞共同

7、组成。 不妨碍母子间物质交换，可防止母体内病原体和不妨碍母子间物质交换，可防止母体内病原体和 有害物质进入胎儿体内有害物质进入胎儿体内 妊娠早期发育不成熟。妊娠早期发育不成熟。 2. 2. 血胎屏障血胎屏障 16 讲解：XX2021/3/10 二二 固有免疫细胞及其作用固有免疫细胞及其作用 17 讲解：XX2021/3/10 NON-B )( NON-T;NON-B ) 通过活化性受体和抑制性受体对通过活化性受体和抑制性受体对“自己自己”与与“非己非己”识别识别 细胞体积大、胞浆中含有大的颗粒（大颗粒淋巴细胞）。细胞体积大、胞浆中含有大的颗粒（大颗粒淋巴细胞）。 可可直接杀伤直接杀伤肿瘤细胞和

8、病毒感染的靶细胞。肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞。 TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴样细胞淋巴样细胞 51 讲解：XX2021/3/10 （一）（一）NKNK细胞活性的调节细胞活性的调节 1.1.识别识别HLAHLA类分子的类分子的NKNK细胞受体细胞受体 （1 1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIRKIR） （2 2）杀伤细胞凝集素样受体（）杀伤细胞凝集素样受体（KLRKLR） 2.2.识别非识别非HLAHLA类分子的活化性受体类分子的活化性受体 （1 1）NKG2DNKG2D （2 2）自然细胞毒性受体（）自然细胞毒性受体（NCRNCR） 52 讲解：X

9、X2021/3/10 (1)(1)杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor KIR）属免疫球蛋属免疫球蛋 白超家族成员，分为白超家族成员，分为KIR2DKIR2D和和KIR3DKIR3D两个亚类。两个亚类。 KIR2DKIR2D和和 KIR3DKIR3D 抑制性受体抑制性受体KIR2DLKIR2DL和和KIR3D LKIR3D L，胞，胞 浆区含有浆区含有ITIMITIM基序基序 活化性受体活化性受体KIR2DSKIR2DS和和KIR3DSKIR3DS，能与，能与 胞浆区带有胞浆区带有ITAMITAM基序的基序的D

10、AP-12DAP-12共价共价 结合获得转导活化信号的能力结合获得转导活化信号的能力 1.1.识别识别HLAHLA类分子的类分子的NKNK细胞受体细胞受体 53 讲解：XX2021/3/10 KIR2DL KIR3DL KIR2DS KIR3DS DAP12 DAP12 ITIM ITAMITAM 抑制性受体抑制性受体活化性受体活化性受体 KIRKIR家族受体家族受体 54 讲解：XX2021/3/10 由由C C型凝集素分子型凝集素分子CD94CD94和和NKG2NKG2家族成员通过二硫家族成员通过二硫 键组成异二聚体。键组成异二聚体。 CD94/NKG2ACD94/NKG2A：抑制性受体：

11、抑制性受体（含（含ITIMITIM基序）。基序）。 CD94/NKG2C:CD94/NKG2C:活化性受体活化性受体，结合结合DAP-12DAP-12同源二同源二 聚体分子（聚体分子（ITAMITAM）。）。 (2)(2)杀伤细胞凝集素样受体（杀伤细胞凝集素样受体（KLRKLR） 55 讲解：XX2021/3/10 ITIM ITAM DAP12 KLR KLR 56 讲解：XX2021/3/10 2.2.识别非识别非HLAHLA类分子的活化性受体类分子的活化性受体 1 1、NKG2DNKG2D 表达：表达：NKNK细胞细胞 作用：与作用：与DAP-10DAP-10结合发挥作用结合发挥作用 配

12、体：配体：MICA,MICBMICA,MICB (MHC I(MHC I类链相关的类链相关的A/BA/B分子，分子，主主 要表达在癌细胞表面，正常组织细要表达在癌细胞表面，正常组织细 胞表面缺失。胞表面缺失。) ) NKG2D结构示意图 ITAM DAP-10 +- S S NKG2D 57 讲解：XX2021/3/10 包括包括NKp46NKp46、NKp30NKp30和和 NKp44 NKp44，均为活化性受体，其配体，均为活化性受体，其配体 目前还未十分清楚。目前还未十分清楚。 ITAM +- S S NKP46 ITAM +- S S NKP30 ITAM DAP- 12 +- S S

13、 NKP44 2 2、自然细胞毒性受体（、自然细胞毒性受体（NCRNCR） 58 讲解：XX2021/3/10 正常：自身细胞正常：自身细胞HLAHLA类分子表达正常类分子表达正常 抑制性受体起主导地位，抑制性受体起主导地位，抑制抑制 活化活化 异常异常: :病毒感染靶细胞和肿瘤细胞表面病毒感染靶细胞和肿瘤细胞表面HLA-IHLA-I类分类分 子表达下降或缺失，抑制性受体因无配体结合而子表达下降或缺失，抑制性受体因无配体结合而 丧失负调控作用，此时，活化性受体即可发挥作丧失负调控作用，此时，活化性受体即可发挥作 用，从而杀伤病毒感染靶细胞和肿瘤细胞。用，从而杀伤病毒感染靶细胞和肿瘤细胞。 活化

14、性受体和抑制性受体的作用及其意义活化性受体和抑制性受体的作用及其意义 59 讲解：XX2021/3/10 NK:抑制性受体和活化性受体抑制性受体和活化性受体 60 讲解：XX2021/3/10 n抗肿瘤、早期抗病毒或胞内寄生菌感染。抗肿瘤、早期抗病毒或胞内寄生菌感染。 n通过通过ADCCADCC作用杀伤靶细胞作用杀伤靶细胞 n分泌细胞因子参与免疫调节分泌细胞因子参与免疫调节 分泌分泌 IFN- IFN-、IL-2IL-2、TNF- TNF- 等细胞因子。等细胞因子。 61 讲解：XX2021/3/10 （二）（二）NKNK细胞杀伤作用的机制细胞杀伤作用的机制 1. 1. 穿孔素颗粒酶作用途径穿

15、孔素颗粒酶作用途径 2. Fas2. Fas与与FasLFasL作用途径作用途径 3. TNF-3. TNF-与与TNFR-TNFR-作用途径作用途径 62 讲解：XX2021/3/10 穿孔素（穿孔素（perforinperforin） 在靶细胞上打孔。在靶细胞上打孔。 颗粒酶颗粒酶( (Granzyme)Granzyme) 引引 起靶细胞凋亡。起靶细胞凋亡。 1.1.穿孔素颗粒酶途径穿孔素颗粒酶途径 NK cell NK cell Target cell NK cell Target cell 63 讲解：XX2021/3/10 2.Fas2.Fas与与FasLFasL作用途径作用途径 凋

16、亡凋亡 NKNK细胞细胞 靶细胞靶细胞 3.TNF-3.TNF-与与TNFR-TNFR-作用途径作用途径 TNF- TNFR- 64 讲解：XX2021/3/10 四、四、 NKT NKT细胞细胞 v 主要分布主要分布 骨髓、肝、胸腺。骨髓、肝、胸腺。 v 膜分子膜分子 NK1.1 NK1.1 、TCR-CD3TCR-CD3复合体。复合体。 v NKTNKT特点特点 TCR TCR缺乏多样性。缺乏多样性。 识别识别CD1CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原。分子提呈的脂类和糖脂类抗原。 不受不受MHCMHC限制。限制。 65 讲解：XX2021/3/10 v NKTNKT的功能的功能 细胞毒作用：

17、分泌穿孔素、表达细胞毒作用：分泌穿孔素、表达FasLFasL。 免疫调节作用：免疫调节作用： NKT NKT分泌分泌IL-4IL-4：促：促Th2Th2、体液免疫。、体液免疫。 NKT NKT分泌分泌IFNIFN：促：促TH1TH1、细胞免疫。、细胞免疫。 NKT NKT分泌趋化因子：参与炎症。分泌趋化因子：参与炎症。 66 讲解：XX2021/3/10 主要分布于黏膜和上皮组织。主要分布于黏膜和上皮组织。 其其TCRTCR缺乏多样性、识别的抗原种类有限缺乏多样性、识别的抗原种类有限，主要是某，主要是某 些病原微生物或感染突变细胞表达的些病原微生物或感染突变细胞表达的共同抗原共同抗原，如，如

18、热休克蛋白、热休克蛋白、CD1CD1提呈的脂类抗原、某些酸化的抗原提呈的脂类抗原、某些酸化的抗原 和病毒蛋白等。和病毒蛋白等。 可直接识别结合某些完整的多肽抗原，且不受可直接识别结合某些完整的多肽抗原，且不受MHCMHC的的 限制。限制。 TT是是皮肤黏膜局部抗病毒感染皮肤黏膜局部抗病毒感染的重要效应细胞，的重要效应细胞， 对肿瘤也有一定的杀伤作用，机制同对肿瘤也有一定的杀伤作用，机制同CD8+CTLCD8+CTL 也可分泌细胞因子发挥免疫调节作用。也可分泌细胞因子发挥免疫调节作用。 五、五、 T 67 讲解：XX2021/3/10 是是CD5+CD5+和和mIgM+mIgM+的的B B细胞细

19、胞 n在个体发育过程中出现较早，其发生和在个体发育过程中出现较早，其发生和 分化与胚肝密切相关。主要分布于腹腔、分化与胚肝密切相关。主要分布于腹腔、 胸腔和肠壁固有层中，具有自我更新的能胸腔和肠壁固有层中，具有自我更新的能 力。力。 nB B1B1B细胞抗原受体缺乏多样性，抗原识细胞抗原受体缺乏多样性，抗原识 别谱窄，主要识别某些细菌表面共有的多别谱窄，主要识别某些细菌表面共有的多 糖类抗原。糖类抗原。 六、六、 B-1B-1细胞细胞 68 讲解：XX2021/3/10 包括：嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大包括：嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大 细胞。细胞。 1 1、肥大细胞、肥大细胞 2

20、2、嗜碱性粒细胞、嗜碱性粒细胞 3 3、嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞 七、其他固有免疫细胞七、其他固有免疫细胞 69 讲解：XX2021/3/10 三三 固有体液免疫固有体液免疫 分子及其主要作用分子及其主要作用 70 讲解：XX2021/3/10 游离于液相, 趋化炎性细胞 C3a C5a C4a 一、补体系统一、补体系统 感染可活化补体旁路和感染可活化补体旁路和 MBLMBL途径，产生溶菌作途径，产生溶菌作 用。用。 AbAb产生后，可通过经典产生后，可通过经典 途径激活补体产生溶菌。途径激活补体产生溶菌。 裂解片段裂解片段C3aC3a、 C5aC5a具有趋化和具有趋化和 致炎作用，致炎作用

21、， 裂解产物如裂解产物如C3bC3b、 C4bC4b具有调理和具有调理和 免疫粘附作用，免疫粘附作用， 促进吞噬作用。促进吞噬作用。 71 讲解：XX2021/3/10 发挥非特异性免疫效应包括发挥非特异性免疫效应包括: : 致炎致炎- IL-1- IL-1、6 6、8 8、TNF-TNF-、 MCP-1 MCP-1等等 致热致热-IFN-IFN、 TNF- TNF-等等 急性期反应急性期反应-IL-1-IL-1、IL-6IL-6、TNF-TNF-等等 趋化炎性细胞趋化炎性细胞- IL-8- IL-8、MCP-1MCP-1等等 激活激活免疫细胞免疫细胞- IL- IL类、类、IFN- IFN-

22、 、集落刺激因子、集落刺激因子 抑制病毒复制抑制病毒复制-IFN-IFN类类 细胞毒作用细胞毒作用- TNF- TNF类类 二、二、 CKs CKs 72 讲解：XX2021/3/10 三、抗菌肽及酶类物质三、抗菌肽及酶类物质 防御素：防御素：DefensinDefensin 富含精氨酸的阳离子多肽富含精氨酸的阳离子多肽 破坏病原体膜屏障，诱导产生自溶酶及炎症反应等破坏病原体膜屏障，诱导产生自溶酶及炎症反应等 溶菌酶：溶菌酶：LysosymeLysosyme 是一种不耐热的碱性蛋白质，能裂解是一种不耐热的碱性蛋白质，能裂解G+G+菌的细胞壁菌的细胞壁 破坏破坏G+G+细菌的胞壁成分细菌的胞壁成

23、分 乙型溶素：乙型溶素： 主要存在于血清中主要存在于血清中 破坏破坏G+G+细菌的胞膜成分细菌的胞膜成分 73 讲解：XX2021/3/10 第二节第二节 固有免疫应答固有免疫应答 74 讲解：XX2021/3/10 innate immune response 1 1、机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或、机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或 体内衰老损伤、畸变细胞等抗原性异物后，迅速活体内衰老损伤、畸变细胞等抗原性异物后，迅速活 化有效吞噬杀伤病原体或体内化有效吞噬杀伤病原体或体内“非己非己”抗原性异物，抗原性异物， 产生非特异性免疫防御、监视、自稳等保护作用的产生非特异性

24、免疫防御、监视、自稳等保护作用的 过程。过程。 2 2、又称为非特异性免疫应答。、又称为非特异性免疫应答。 3 3、在特异性免疫应答中也起作用、在特异性免疫应答中也起作用。 什么是固有免疫应答？什么是固有免疫应答？ 75 讲解：XX2021/3/10 单核单核/巨噬细胞、中性粒细胞等无特异性识别受体，受巨噬细胞、中性粒细胞等无特异性识别受体，受 到趋化性细胞因子或炎症介质作用，经到趋化性细胞因子或炎症介质作用，经PRR识别识别 PAMP产生应答。产生应答。 集中优势兵力，迅速发挥效应，集中优势兵力，迅速发挥效应，无克隆扩增、分化无克隆扩增、分化等等 现象。现象。 影响适应性免疫应答的类型。影响

25、适应性免疫应答的类型。 固有免疫细胞寿命较短，固有免疫细胞寿命较短，无免疫记忆无免疫记忆现象，无再次应现象，无再次应 答现象。答现象。 一、固有免疫的应答特点一、固有免疫的应答特点 76 讲解：XX2021/3/10 二、固有免疫的作用时相二、固有免疫的作用时相 即刻固有免疫阶段即刻固有免疫阶段 感染感染0-40-4小时小时之内。之内。 早期固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段 感染感染4-964-96小时小时。 适应性免疫应答诱导阶段适应性免疫应答诱导阶段 感染感染9696小时小时之后。之后。 初次感染时，非特异性免疫应答可分为初次感染时，非特异性免疫应答可分为 以下三个时相以下三个时相 7

26、7 讲解：XX2021/3/10 1.即刻固有免疫阶段即刻固有免疫阶段 04h之内。之内。 屏障作用：屏障作用：物理、化学和微生物屏障。物理、化学和微生物屏障。 补体的作用：补体的作用：旁路和旁路和MBL途径激活，途径激活，C3b、C4b 介导调理作介导调理作 用；用；C3a、C5a致炎症反应。致炎症反应。 巨噬细胞作用：巨噬细胞作用：迅速清除病原体。迅速清除病原体。 中性粒细胞作用：中性粒细胞作用：抗细菌和真菌的主要效应细胞，炎症的重抗细菌和真菌的主要效应细胞，炎症的重 要特征。要特征。 78 讲解：XX2021/3/10 2.早期固有免疫应答阶段（早期固有免疫应答阶段（4-96小时）小时）

27、 4-96小时小时 巨噬细胞募集和活化：巨噬细胞募集和活化：LPS、MIP、IL-8等；等； NK细胞、细胞、 NKT细胞和细胞和T细胞的活化；细胞的活化； B1细胞的活化：细胞的活化：48h内产生内产生IgM类抗体，及时杀伤清除入类抗体，及时杀伤清除入 侵机体的病原体。侵机体的病原体。 79 讲解：XX2021/3/10 3.适应性免疫应答诱导阶段适应性免疫应答诱导阶段 96小时之后，巨噬细胞和小时之后，巨噬细胞和DC提呈抗原，诱导产生特异性免提呈抗原，诱导产生特异性免 疫应答。疫应答。 80 讲解：XX2021/3/10 三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系三、固有免疫应答与适应性免疫应

28、答的关系 1 1启动适应性免疫应答启动适应性免疫应答 2.2.影响适应性免疫应答的类型影响适应性免疫应答的类型 3.3.协助协助T T细胞进入感染或肿瘤部位细胞进入感染或肿瘤部位 4.4.协助协助T T细胞和抗体发挥免疫效应细胞和抗体发挥免疫效应 81 讲解：XX2021/3/10 1. 1. 启动适应性免疫应答启动适应性免疫应答 APC提呈抗原为提呈抗原为T细胞活化提供第一信号。细胞活化提供第一信号。 APC表达协同刺激分子为表达协同刺激分子为T细胞活化提供第二信号。细胞活化提供第二信号。 82 讲解：XX2021/3/10 2. 2. 影响适应性免疫应答的类型影响适应性免疫应答的类型 Th

29、1 和和 Th2 细细 胞胞 的的 分分 化化 Th1 IL-12 / IL-1 /IFN IL-4 IL-2 IFN-g g IL-4 IL-5 IL- 10 细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫 Th2 CTL 胞内菌胞内菌 巨噬细胞巨噬细胞 寄生虫寄生虫 NKT 肥大细胞肥大细胞NKT细胞细胞 B 83 讲解：XX2021/3/10 T细胞分化为效应细胞分化为效应T细胞后，细胞表面的黏附分子和细胞后，细胞表面的黏附分子和 趋化性受体发生改变。趋化性受体发生改变。 固有免疫细胞和补体活化后，可使感染固有免疫细胞和补体活化后，可使感染/肿瘤部位表肿瘤部位表 达趋化因子和黏附分子，促使达趋化因子和黏附分子，促使T细胞定向进入感染细胞定向进入感染/ 肿瘤发生部位。肿瘤发生部位。 3.3.协助效应协助效应T T细胞进入感染或肿瘤发生部位细胞进入感染或肿瘤发生部位 84 讲解：XX2021/3/10 4.协助效应协助