靶向药物制剂

1、靶向制剂靶向制剂 Target-oriented Preparations 本章要求本章要求 掌握靶向制剂的掌握靶向制剂的基本概念基本概念 学习靶向制剂的学习靶向制剂的分类分类 掌握掌握脂质体脂质体的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了 解脂质体制剂的发展方向。解脂质体制剂的发展方向。 掌握掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、 微乳微乳的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解微粒的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解微粒 给药系统的发展方向。给药系统的发展方向。 主动靶向主动靶向和和

2、被动靶向被动靶向的区别，各有何种靶向手段的区别，各有何种靶向手段 Introduction 靶向给药系统靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称简称TODDS)又称靶向制剂又称靶向制剂 是借助是借助载体、配体或抗体载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃将药物通过局部给药、胃 肠道或全身血液循环而选择性地肠道或全身血液循环而选择性地浓集浓集于靶组织、靶于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。 target-oriented drug delivery system 是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题；

3、是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题； 是一种安全高效的药物传递途径和技术；是一种安全高效的药物传递途径和技术； 是促进药物临床应用的关键是促进药物临床应用的关键, ,已取得了可喜的成果。已取得了可喜的成果。 TODDS诞生于诞生于20世纪世纪70年代，早期年代，早期TODDS主要是主要是 针对癌症的治疗药物，针对癌症的治疗药物， 但随着研究的深入但随着研究的深入, TODDS已被延伸到已被延伸到“运载运载”多种多种 药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。 TODDS 1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。 19

4、84年日本成功研制出年日本成功研制出TODDS药物。药物。 TODDS 我国于我国于20世纪世纪80年代开始年代开始TODDS 的研究的研究 在在脂质体脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研的制备、稳定性、药效等方面有深入研 究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产 上市。上市。 TODDS 药物药物- -糖蛋白受体结合物糖蛋白受体结合物 药物药物- -抗体结合物抗体结合物 白蛋白微球白蛋白微球 明胶微球明胶微球 乙基纤维素微球乙基纤维素微球 白蛋白纳米粒白蛋白纳米粒 聚乳酸纳米粒等聚乳酸纳米粒等 我国我国TODDS的研究方向的研究方向 一、一、TOD

5、DS的分类的分类 1. 从药物到达的部位，可分为三级：从药物到达的部位，可分为三级： 第一级指到达特定的器官或组织；第一级指到达特定的器官或组织； 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿 瘤细胞而瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细细 胞）；胞）； 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。 2. 从靶向传递机理分类，大体可分为三类：从靶向传递机理分类，大体可分为三类： 被动靶向制剂；被动靶向制剂； 主动靶向制剂；主动靶向制剂； 物理化学靶向制剂。物理化学靶向制剂。 TODDS

6、 靶向制剂的设计靶向制剂的设计 1 1 被动靶向被动靶向 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体 (microparticles drug delivery systems)(microparticles drug delivery systems) 通过正常的生理过程运通过正常的生理过程运 送至肝、脾、肺等器官送至肝、脾、肺等器官 靶向制剂的设计靶向制剂的设计 2 2 主动靶向主动靶向 是指表面经是指表面经修饰修饰后的药物微粒给药系统，后的药物微粒给药系统，不被单核吞不被单核吞 噬系统识别噬系统识别 其上连接有特殊的配体，其上连接有特殊的配体， 使其能够与靶

7、细胞的受体结合使其能够与靶细胞的受体结合； PEGPEG化化 Cell Micro- particles 主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合 主动靶向制剂与细胞膜受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合 凝聚素：能与细胞凝聚素：能与细胞 表面特殊糖蛋白、表面特殊糖蛋白、 糖脂的寡糖结构结糖脂的寡糖结构结 合的天然蛋白合的天然蛋白 麦胎凝集素（麦胎凝集素（WGAWGA） : :在小麦胚中分离在小麦胚中分离 得到的凝集素，对得到的凝集素，对 N-N-乙酰氨基乙酰氨基(-(-D-)D-) 葡萄糖葡萄糖/ /唾液酸专唾液酸专 一。每个分子由一。每个分子由2 2 个亚基组成，每

8、个个亚基组成，每个 亚基含有亚基含有4 4个结构个结构 域和域和2 2个糖结合位个糖结合位 点。点。 凝集素最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特别是细胞膜中复杂的碳凝集素最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特别是细胞膜中复杂的碳 水化合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物决定簇。一种凝集素具有对某一种水化合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物决定簇。一种凝集素具有对某一种 特异性糖基专一性结合的能力，如刀豆素与特异性糖基专一性结合的能力，如刀豆素与D吡喃糖基甘露糖（吡喃糖基甘露糖（D Mannopyranosy）结合；麦芽素与结合；麦芽素与N乙酰糖胺（乙酰糖胺（Nacetyl glucosa

9、mine） 结合。结合。 靶向制剂的设计靶向制剂的设计 3 3 物理化学靶向物理化学靶向 是用某些物理化学方法是用某些物理化学方法 将药物传输到特定部位将药物传输到特定部位 而达到靶向；而达到靶向； 磁磁 温度温度 pHpH 靶向制剂的载体靶向制剂的载体 大分子连接物大分子连接物( (macromolecular conjugates) Microparticles systems liposomes polymeric nanoparticle block copolymer micelle dendrimer（树突体（树突体） 大分子连接物大分子连接物 大分子连接物大分子连接物(macro

10、molecular conjugates)是指药物与是指药物与 大分子载体共价连接。大分子载体共价连接。 常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清 白蛋白、单抗等。白蛋白、单抗等。 药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。 Macromolecular conjugates Microparticles drug delievey systems 微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通 常在微粒核心。常在微粒核心。 和大分子连

11、接物相比，微粒给药系统可使药物与周围环境和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围环境 分离，保护药物避免酶的降解。分离，保护药物避免酶的降解。 由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的 药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。 脂质体脂质体 脂质体（脂质体（liposomesliposomes） 是将药物包封于是将药物包封于 类脂质双分子层内类脂质双分子层内 形成的微型泡囊。形成的微型泡囊。 聚合物纳米粒聚合物纳米粒 聚合物纳米粒（聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle

12、） 由各种生物相容性聚合物（由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，）制成， 粒径在粒径在101000 nm。 药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物被包裹在载体膜内称为纳米囊， 药物分散在载体基质中称为纳米球。药物分散在载体基质中称为纳米球。 嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团 嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团 （block copolymer micelle） 是球形、纳米化的两亲性是球形、纳米化的两亲性 共聚物的超分子装载体，共聚物的超分子装载体， 粒径粒径10100 nm。 胶团中心可包裹疏水药物，胶团中心可包裹疏水药物， 其亲水性外壳可使胶团分散于水中。其亲水

13、性外壳可使胶团分散于水中。 树突体树突体 树突体（树突体（Dendrimer）是一类新兴的微粒给药系统，是）是一类新兴的微粒给药系统，是 合成的多分枝的单分散性大分子。合成的多分枝的单分散性大分子。 当其分子量增加到一定程度时可当其分子量增加到一定程度时可 形成球状，其中心空穴形成球状，其中心空穴 可包裹药物，其外壳的多分枝可包裹药物，其外壳的多分枝 可作为主动靶向因子的连接点。可作为主动靶向因子的连接点。 树突体树突体 树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接的位树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接的位 点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。点，这样，树突体还可作为大分子

14、连接物应用。 被动靶向制剂；被动靶向制剂； 主动靶向制剂；主动靶向制剂； 物理化学靶向制剂。物理化学靶向制剂。 TODDS 分类介绍分类介绍 是是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等 作为作为载体材料，将药物包裹或嵌入载体材料，将药物包裹或嵌入其中其中 制成各种类型的、制成各种类型的、 可被不同器官可被不同器官(组织、细胞组织、细胞)阻留或摄取的阻留或摄取的 胶体或混悬微粒制剂。胶体或混悬微粒制剂。 （一）被动靶向制剂一）被动靶向制剂 （一）被动靶向制剂（一）被动靶向制剂 迄今，研究最多的迄今，研究最多的被动靶向被动靶向给药制剂是给药制剂是 Liposome

15、s Microspheres Micro- emulsions Nanoparticles 表表1 临床的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体临床的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药药 物物 载载 体体 靶靶 部部 位位 阿霉素阿霉素 脂质体脂质体 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、肺癌及胰腺癌、乳腺癌、 直肠癌或多发性骨髓直肠癌或多发性骨髓 淀粉淀粉微球微球 直肠和肝癌直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯聚甲基丙烯酸酯纳米球纳米球 肝细胞瘤肝细胞瘤 平阳霉素平阳霉素 WO乳剂乳剂 乳腺癌、颈部水囊瘤乳腺癌、颈部水囊瘤 脂质体脂质体 大脑神经蚀质瘤大脑神经蚀质瘤 顺顺 铂铂 白蛋白白蛋白微球微球 肝肉瘤肝肉瘤 氟

16、尿嘧啶氟尿嘧啶 EC微囊微囊 上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌 淀粉淀粉微球微球 肝癌肝癌 丝裂霉素丝裂霉素 淀粉淀粉微球微球 直肠癌、直肠癌、肝癌肝癌 白蛋白白蛋白微球微球 肝癌肝癌 EC微囊微囊 乳腺癌乳腺癌,宫颈癌宫颈癌,胃癌、肝癌胃癌、肝癌 被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒微粒 的粒径大小的粒径大小。 通常小于通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓； 小于小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管

17、床以机械滤过的方的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方 式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性 被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质除粒径外，微粒表面的性质 如如 荷电性荷电性 疏水性疏水性 表面张力表面张力等等 对药物的体内分布也起着重要作用。对药物的体内分布也起着重要作用。 一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取； 表面带正电荷的微粒已被肺摄取。表面带正电荷的微粒已被肺摄取。 （二）主动靶向制剂（二）主动

18、靶向制剂 是用修饰的药物载体作为是用修饰的药物载体作为“导弹导弹”，将药物定向，将药物定向 地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。 主动靶向制剂包括：主动靶向制剂包括： 修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂 前体药物制剂前体药物制剂 Modified liposomesModified liposomes ModifiedModified micropaticlesmicropaticles ModifiedModified nanoparticlesnanoparticles 修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂 修饰用配体修饰用配体 受体的配体；受体的配体； 单克

19、隆抗体；单克隆抗体； 高分子物质（对某些化学物质敏感）高分子物质（对某些化学物质敏感） 粒径小于粒径小于4m的的 被动靶向载药微粒被动靶向载药微粒表面表面 经受体的配体、经受体的配体、 单克隆抗体或单克隆抗体或 其他化学物质修饰后，其他化学物质修饰后， 能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位 前体药物前体药物 (Prodrugs) 将药物修饰成前体药物，将药物修饰成前体药物， 也能通过在体内特定靶区也能通过在体内特定靶区 激活而发挥作用。激活而发挥作用。 （三）物理化学靶向制剂（三）物理化学靶向制剂 采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位采用某些物理和

20、化学方法使靶向制剂在特定部位 发挥药效的制剂。发挥药效的制剂。 物理化学靶向制剂包括物理化学靶向制剂包括 磁性靶向制剂磁性靶向制剂 栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂 二、二、TODDS的作用特点的作用特点 TODDS可提高药品的可提高药品的 安全性安全性 可靠性可靠性 有效性有效性 患患 者者 顺顺 从从 性性 二、二、TODDS的作用特点的作用特点 TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题： 药剂学方面的稳定性低或溶解度小；药剂学方面的稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的低吸收或生物学不

21、稳定性生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性( (酶、酶、pHpH值等值等) )； 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。 常规药物存在的问题：常规药物存在的问题： 二、二、TODDS的作用特点的作用特点 为何靶向制剂为何靶向制剂 具有这些特点？具有这些特点？ 大多数药物以常规的剂型给药后，通常被细胞、组织或器官摄大多数药物以常规的剂型给药后，通常被细胞、组织或器官摄 取，取，自由地分布于体内自由地分布于体内，而不是定向分布于其药理学的

22、受体。，而不是定向分布于其药理学的受体。 这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。 原因分析原因分析 二、二、TODDS的作用特点的作用特点 口服给药要受到两种效应的影响，即胃肠道上皮细胞中酶系口服给药要受到两种效应的影响，即胃肠道上皮细胞中酶系 的降解、代谢及肝中各酶系的生物代谢。许多药物很大一部的降解、代谢及肝中各酶系的生物代谢。许多药物很大一部 分因首过效应而代谢失活，如多肽、蛋白类药物、分因首过效应而代谢失活，如多肽、蛋白类药物、-受体阻受体阻 滞剂等。为获得良好的治疗效果，通常不得不将口服给药改滞剂等。为获得良好的治疗效果，通常不得不将口服给药改 为注

23、射等其它途径给药。为注射等其它途径给药。 由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分布在全身循由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分布在全身循 环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、 分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、 靶细胞。靶细胞。 要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统的药物浓度，要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统的药物浓度， 这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用。特别是这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用。特别是

24、 对于抗癌药物，在杀灭癌细胞的同时也杀灭大量正常细胞，对于抗癌药物，在杀灭癌细胞的同时也杀灭大量正常细胞， 因此毒副作用大，病人的顺从性也差。因此毒副作用大，病人的顺从性也差。 二、二、TODDS的作用特点的作用特点 原因分析原因分析 因此，将药物制成因此，将药物制成TODDS，即：，即： 能特异性的到达靶区提高药效降低毒副作用。能特异性的到达靶区提高药效降低毒副作用。 最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到 靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数 倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。倍乃至数百倍，治疗效果

25、明显提高。 其次其次,由于药物的正常组织分布量较传统制剂减少，由于药物的正常组织分布量较传统制剂减少， 所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达 到高效低毒的治疗效果。到高效低毒的治疗效果。 二、二、TODDS的作用特点的作用特点 原因分析原因分析 TODDS多为微粒物。由于人体内物理和生理作用能多为微粒物。由于人体内物理和生理作用能 将这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等将这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等 部位，因此微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，而且部位，因此微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，而且 能将所载药品集中传送到这些部位

26、释放而发挥疗效能将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥疗效。 理想的理想的TODDSTODDS应具备应具备 定位浓集定位浓集 靶向作用靶向作用 缓释效果缓释效果 安全可靠安全可靠 控制释药控制释药 载体无毒且可生物降解载体无毒且可生物降解 三、靶向制剂的质量评价三、靶向制剂的质量评价 靶向给药系统的靶向性可由以下三个参数评价靶向给药系统的靶向性可由以下三个参数评价: 1. 相对摄取率（相对摄取率（re ） 2. 靶向效率靶向效率 （te ） 3. 峰浓度比峰浓度比 （Ce ） 1相对摄取率相对摄取率(re) re=(AUCi)p(AUCi)s 式中：式中：AUCAUCi i是由浓度是由浓度-

27、-时间曲线求得的第时间曲线求得的第i i个器官或个器官或 组织的药时曲线下面积，脚标组织的药时曲线下面积，脚标p p和和s s分别表示药物制分别表示药物制 剂及药物溶液。剂及药物溶液。 re大于大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re 愈大靶向效果愈好，等于或小于愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。表示无靶向性。 2靶向效率靶向效率(te) te= (AUC)靶 靶 (AUC)非靶 非靶 式中：式中：te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择 性。性。 te值大于值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选

28、择表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择 性；性；te值愈大，选择性愈强；值愈大，选择性愈强； 药物制剂药物制剂te值与药物溶液的值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂值相比，说明药物制剂 靶向性增强的倍数。靶向性增强的倍数。 3峰浓度比峰浓度比(Ce) Ce=(Cmax)p(Cmax)s 式中：式中：Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表值表 明药物制剂改变药物分布的效果明药物制剂改变药物分布的效果 Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。 四、靶向制剂的发展趋势四、靶向制剂的发展趋势 TODDS是本世纪后期医药学领域的一