缺血性脑损伤的脑保护性

1、 与其他组织细胞相比，钙在神经细胞损害中与其他组织细胞相比，钙在神经细胞损害中 具有特别重要的意义。具有特别重要的意义。20世纪世纪70年代末期，有作年代末期，有作 者认为，钙越载是导致中毒性细胞死亡的最后共者认为，钙越载是导致中毒性细胞死亡的最后共 同通路。在生理状态下，钙离子作为细胞内信使同通路。在生理状态下，钙离子作为细胞内信使 参与了所有外来信号调控细胞功能的信号转导过参与了所有外来信号调控细胞功能的信号转导过 程，也是细胞内代谢活动的重要因素，细胞内程，也是细胞内代谢活动的重要因素，细胞内 Ca+作为第二信使，可将神经元的电活动转变为作为第二信使，可将神经元的电活动转变为 生化过程。

2、许多蛋白质的生物学活性依赖于生化过程。许多蛋白质的生物学活性依赖于Ca+， 被被Ca+激活而起作用，这些蛋白质控制广泛的生激活而起作用，这些蛋白质控制广泛的生 理功能，所以，胞内钙稳态的维持对生命活动至理功能，所以，胞内钙稳态的维持对生命活动至 关重要。关重要。 细胞损伤时，钙超载、膜结构破坏、能量代细胞损伤时，钙超载、膜结构破坏、能量代 谢障碍与自由基的产生和伤害等互相影响，恶性谢障碍与自由基的产生和伤害等互相影响，恶性 循环直接的后果是钙依赖性酶，如蛋白酶、磷脂循环直接的后果是钙依赖性酶，如蛋白酶、磷脂 酶、氧化酶、蛋白激酶酶、氧化酶、蛋白激酶C、ATP酶等的激活，导酶等的激活，导 致所有

3、损伤的进一步加剧。胞内钙对神经元生长、致所有损伤的进一步加剧。胞内钙对神经元生长、 退变及再生过程具有调节作用，也是兴奋性氨基退变及再生过程具有调节作用，也是兴奋性氨基 酸神经毒作用的介导者而缺血、缺氧时，细胞内酸神经毒作用的介导者而缺血、缺氧时，细胞内 游离游离Ca+浓度变化起着重要作用；浓度变化起着重要作用； 正常情况下脑血流量为正常情况下脑血流量为50ml/l00g/分，当下分，当下 降至降至30ml/l00g/分以下时，病人出现症状；当下分以下时，病人出现症状；当下 降至降至20ml/l00g/分以下时，神经元电活动衰竭分以下时，神经元电活动衰竭 （电衰竭），传导功能丧失；当下降至（电

4、衰竭），传导功能丧失；当下降至 l5ml/100g/分以下时，神经细胞膜离子泵衰竭分以下时，神经细胞膜离子泵衰竭 （膜衰竭），细胞进入不可逆损害；当下降至（膜衰竭），细胞进入不可逆损害；当下降至 l0ml/l00g/分以下时，细胞膜去极化，钙离子内流，分以下时，细胞膜去极化，钙离子内流， 细胞最终进入死亡。细胞最终进入死亡。 70年代已证实中枢神经系统存在阿片受年代已证实中枢神经系统存在阿片受 体，也就是说必然有相应的内源性产物，其中体，也就是说必然有相应的内源性产物，其中 作用最强的为作用最强的为-内啡肽。现在人们已注意到，内啡肽。现在人们已注意到， 内阿片肽不仅对痛觉、感知、镇痛、运动和情

5、内阿片肽不仅对痛觉、感知、镇痛、运动和情 感有调节作用，在急性脑缺血病人的血浆和脑感有调节作用，在急性脑缺血病人的血浆和脑 脊液内啡肽释放明显增加，其含量与病灶大小脊液内啡肽释放明显增加，其含量与病灶大小 有关。缺血后内啡肽异常增高，且在病理生理有关。缺血后内啡肽异常增高，且在病理生理 过程中起重要作用，过程中起重要作用， 谷氨酸是哺乳类动物的中枢神经系谷氨酸是哺乳类动物的中枢神经系 统的主要兴奋性神经介质统的主要兴奋性神经介质, 谷氨酸产生过谷氨酸产生过 多所致的兴奋毒性神经元死亡多所致的兴奋毒性神经元死亡, 是急性脑是急性脑 梗塞的重要特性梗塞的重要特性, 同时同时N甲基甲基D天天 门东氨

6、酸（门东氨酸（NMDA）受体的过渡激活在）受体的过渡激活在 脑缺血损害发生的机理中起着重要的作脑缺血损害发生的机理中起着重要的作 用。用。 自由基或过氧化损伤可能是脑卒中自由基或过氧化损伤可能是脑卒中 或其它神经疾病产生脑损伤的重要机理或其它神经疾病产生脑损伤的重要机理 之一之一, 由于自由基极不稳定，类别很多，由于自由基极不稳定，类别很多， 定量和定性研究都有较大难度，但氧自定量和定性研究都有较大难度，但氧自 由基的损害作用已得到证实。对由基的损害作用已得到证实。对NO和和 NO合酶（合酶（NOS）的认识正逐步深入，）的认识正逐步深入， NO作为正常神经递质有着不可替代的生作为正常神经递质有

7、着不可替代的生 理作用，但在病理状态下又直接和加重理作用，但在病理状态下又直接和加重 对神经细胞的损伤。对神经细胞的损伤。 脑缺血时，局部血管内皮细胞和白细胞脑缺血时，局部血管内皮细胞和白细胞 （中性粒）被病变组织产生的可扩散性炎性介（中性粒）被病变组织产生的可扩散性炎性介 质激活，细胞间粘附分子质激活，细胞间粘附分子(ICAMs) 释放增加，释放增加， 细胞粘附性加强细胞粘附性加强; 加之缺血区灌注明显下降，加之缺血区灌注明显下降， 白细胞牢固粘附于血管内皮细胞表面引起机械白细胞牢固粘附于血管内皮细胞表面引起机械 性阻塞；活化的白细胞可释放自由基和蛋白水性阻塞；活化的白细胞可释放自由基和蛋白

8、水 解酶损伤血管，导致其通透性增加；解酶损伤血管，导致其通透性增加； 进入脑进入脑 组织的白细胞释放的毒性物质直接损伤神经元组织的白细胞释放的毒性物质直接损伤神经元 和胶质细胞；白细胞释放的炎性介质和细胞因和胶质细胞；白细胞释放的炎性介质和细胞因 子又进一步加重炎性反应。子又进一步加重炎性反应。 近年来，人们已逐步从基因分子水平近年来，人们已逐步从基因分子水平 来观察和认识脑损伤，特别是对脑缺血损来观察和认识脑损伤，特别是对脑缺血损 伤机制的认识，提出了伤机制的认识，提出了“操作级联反应操作级联反应” 的概念。与以往不同，此概念包括兴奋性的概念。与以往不同，此概念包括兴奋性 神经毒作用、梗死周

9、围去极化、炎症和程神经毒作用、梗死周围去极化、炎症和程 序性细胞死亡（序性细胞死亡（PCO）等机制。它们由缺）等机制。它们由缺 血缺氧引起，发生在不同的时间点上，彼血缺氧引起，发生在不同的时间点上，彼 此重叠且相互联系。此重叠且相互联系。 级联反应以兴奋性毒性开始，主要部级联反应以兴奋性毒性开始，主要部 位在梗死中心区。由于能量缺乏，兴奋性位在梗死中心区。由于能量缺乏，兴奋性 氨基酸从胞内溢出，胞外浓度异常增加激氨基酸从胞内溢出，胞外浓度异常增加激 活了突触后神经元受体，从面引发钙离子活了突触后神经元受体，从面引发钙离子 内流增加等系列反应。在损伤中心区，极内流增加等系列反应。在损伤中心区，极

10、 联反应连续进行，神经细胞的损伤不可逆联反应连续进行，神经细胞的损伤不可逆 转。转。 然而，半暗区的情况是可逆的；随着损伤继续发展，然而，半暗区的情况是可逆的；随着损伤继续发展， 梗死中心区可进一步扩展到半暗区，有效的治疗可打断级梗死中心区可进一步扩展到半暗区，有效的治疗可打断级 联反应，保护神经细胞，缩小损伤的范围。一般认为，半联反应，保护神经细胞，缩小损伤的范围。一般认为，半 暗区的神经元功能障碍但结构完好，其功能与代谢状况和暗区的神经元功能障碍但结构完好，其功能与代谢状况和 局部血流量有关。实验证实，梗死中心区和半暗区释放的局部血流量有关。实验证实，梗死中心区和半暗区释放的 兴奋性氨基酸

11、、使梗死周围去极化波增强，使损伤由中心兴奋性氨基酸、使梗死周围去极化波增强，使损伤由中心 区发展到半暗区。及早应用区发展到半暗区。及早应用NMDA受体拮抗剂可有效地抑受体拮抗剂可有效地抑 制梗死周围去极化，逆转半暗区蛋白质合成的抑制，缩小制梗死周围去极化，逆转半暗区蛋白质合成的抑制，缩小 梗死体积。梗死体积。 炎症在神经细胞损伤中的作用也得到炎症在神经细胞损伤中的作用也得到 人们的重视，其通常由级联反应产生的大人们的重视，其通常由级联反应产生的大 量细胞成分、自由基、炎性介质诱发开始，量细胞成分、自由基、炎性介质诱发开始， 这些物质又可诱导白细胞和内皮细胞粘附这些物质又可诱导白细胞和内皮细胞粘

12、附 分子表达。白细胞从血中到脑实质激活小分子表达。白细胞从血中到脑实质激活小 胶质细胞，后者分泌多种细胞因子，如胶质细胞，后者分泌多种细胞因子，如IL1、 IL8、NTF等，对神经元产生直接损害。等，对神经元产生直接损害。 目前认为，凋亡的发生与氧化应激有目前认为，凋亡的发生与氧化应激有 关，细胞内过高的氧自由基通过细胞内信关，细胞内过高的氧自由基通过细胞内信 号转导引发凋亡；但必须指出，氧自由基号转导引发凋亡；但必须指出，氧自由基 并非总对神经细胞生存不利，一方面氧自并非总对神经细胞生存不利，一方面氧自 由基水平过高导致神经细胞损害，另一方由基水平过高导致神经细胞损害，另一方 面，缺乏足够的

13、应激将引起细胞内其他成面，缺乏足够的应激将引起细胞内其他成 分作用增强，也对细胞生存不利。分作用增强，也对细胞生存不利。 也有学者认为，钙平衡失调与凋亡有也有学者认为，钙平衡失调与凋亡有 关，大量钙离子内流诱导神经元坏死，少关，大量钙离子内流诱导神经元坏死，少 量钙离子内流引起神经元凋亡；即梗死中量钙离子内流引起神经元凋亡；即梗死中 心区为坏死，半暗区为凋亡。但脑损害时心区为坏死，半暗区为凋亡。但脑损害时 神经元损害更确切的机制尚需进一步研究神经元损害更确切的机制尚需进一步研究 阐明。阐明。 急性缺血性卒中的神经保护剂治疗已成为脑急性缺血性卒中的神经保护剂治疗已成为脑 卒中治疗的研究热点，许多

14、神经保护剂目前正在卒中治疗的研究热点，许多神经保护剂目前正在 临床开发试验中，其作用机制在于通过阻断由缺临床开发试验中，其作用机制在于通过阻断由缺 血所致各种有害病理过程的发生，从而防止或局血所致各种有害病理过程的发生，从而防止或局 限缺血所引起的脑损害，减少脑组织死亡和促进限缺血所引起的脑损害，减少脑组织死亡和促进 功能恢复。由于神经保护剂可减少脑梗死面积，功能恢复。由于神经保护剂可减少脑梗死面积， 不引发出血，无溶栓、抗凝治疗出血的并发症，不引发出血，无溶栓、抗凝治疗出血的并发症， 用前无需进行详细的病因鉴别诊断，使得早期治用前无需进行详细的病因鉴别诊断，使得早期治 疗成为可能，因而神经保

15、护剂的治疗效果和前景，疗成为可能，因而神经保护剂的治疗效果和前景， 是令人鼓舞的。是令人鼓舞的。 急性缺血导致细胞能量代谢异常，并导致一急性缺血导致细胞能量代谢异常，并导致一 系列缺血瀑布反应。在脑组织缺血后的极早期，系列缺血瀑布反应。在脑组织缺血后的极早期， 局部神经元蛋白合成停止，膜离子转运停止，神局部神经元蛋白合成停止，膜离子转运停止，神 经元发生去极化，钙离子内流导致兴奋性氨基经元发生去极化，钙离子内流导致兴奋性氨基 酸酸谷氨酸大量释放，而后者由于加剧钙离子谷氨酸大量释放，而后者由于加剧钙离子 内流和神经元去极化而进一步加重细胞损害，大内流和神经元去极化而进一步加重细胞损害，大 量钙离

16、子通过量钙离子通过A/AMPA受体、代谢性谷氨酸受体受体、代谢性谷氨酸受体 和电压依赖性钙通道大量进入细胞内，激活蛋白和电压依赖性钙通道大量进入细胞内，激活蛋白 酶、脂酶、各种激酶、核酸酶和一氧化氮（酶、脂酶、各种激酶、核酸酶和一氧化氮（NO） 合成酶，导致细胞自身稳定功能失调，细胞骨架、合成酶，导致细胞自身稳定功能失调，细胞骨架、 线粒体和细胞膜破坏；线粒体和细胞膜破坏； 随后，自由基的形成和随后，自由基的形成和NO合成加剧了合成加剧了 神经元的损害，此外再灌注伴随的炎症反神经元的损害，此外再灌注伴随的炎症反 应，白细胞粘附和浸入、细胞因子作用等应，白细胞粘附和浸入、细胞因子作用等 将进一步

17、加强缺血的破坏作用，加剧微循将进一步加强缺血的破坏作用，加剧微循 环障碍。最后，由于激活细胞凋亡基因导环障碍。最后，由于激活细胞凋亡基因导 致细胞程序性死亡，使缺血性半暗带区最致细胞程序性死亡，使缺血性半暗带区最 终与坏死融合。终与坏死融合。 在动物试验中，已发现针对上述诸多环节的在动物试验中，已发现针对上述诸多环节的 神经保护剂具有良好的脑保护作用。目前认为神神经保护剂具有良好的脑保护作用。目前认为神 经保护药物主要通过以下途径发挥作用：阻止钙经保护药物主要通过以下途径发挥作用：阻止钙 内流；调节兴奋性氨基酸的兴奋毒性；调节微血内流；调节兴奋性氨基酸的兴奋毒性；调节微血 管炎症反应等。目前评

18、价最多的神经保护药物是管炎症反应等。目前评价最多的神经保护药物是 电压和受体介导的钙通道拮抗剂和直接抑制氧自电压和受体介导的钙通道拮抗剂和直接抑制氧自 由基介导细胞损伤的抗氧化剂，保护缺血性脑组由基介导细胞损伤的抗氧化剂，保护缺血性脑组 织的措施包括兴奋性氨基酸的突触前调节，钠通织的措施包括兴奋性氨基酸的突触前调节，钠通 道拮抗剂，腺苷酸增强剂、多肽生长因子和阻断道拮抗剂，腺苷酸增强剂、多肽生长因子和阻断 细胞凋亡的介质。细胞凋亡的介质。 1. 降低各类缺血性卒中病人的死亡率，改降低各类缺血性卒中病人的死亡率，改 善病人神经功能缺损和预后。善病人神经功能缺损和预后。 2. 具有良好的利具有良好

19、的利/弊比，尤其应避免心血管、弊比，尤其应避免心血管、 血液和中枢神经系统方面的副作用。血液和中枢神经系统方面的副作用。 3. 应避免对脑血管扩张，促进脑代谢和对应避免对脑血管扩张，促进脑代谢和对 脑功能有害的作用。脑功能有害的作用。 4. 不应具有抗凝作用不应具有抗凝作用 5. 使用方便，口服生物利用度高。使用方便，口服生物利用度高。 1 钙通道阻滞剂（钙通道阻滞剂（CCB） 细胞外钙离子主要通过电压敏感钙通道细胞外钙离子主要通过电压敏感钙通道 （VSCC）、受体介导钙通道（）、受体介导钙通道（RMCC）和非选）和非选 择型阳离子通道进入细胞。由于钙离子在细胞生择型阳离子通道进入细胞。由于钙

20、离子在细胞生 理、病理中的特殊作用，钙通道阻滞剂，如尼莫理、病理中的特殊作用，钙通道阻滞剂，如尼莫 地平、尼卡地平、氟桂嗪等已广泛用于临床治疗，地平、尼卡地平、氟桂嗪等已广泛用于临床治疗， 并取得了令人鼓舞的疗效，国内外每年都有大量并取得了令人鼓舞的疗效，国内外每年都有大量 相关报道。相关报道。 尼莫地平是被研究最多的尼莫地平是被研究最多的CCB，是临床最广，是临床最广 泛应用的神经保护剂。以往认为能减轻缺血性脑泛应用的神经保护剂。以往认为能减轻缺血性脑 损伤，对神经元有直接保护作用。许多研究表明，损伤，对神经元有直接保护作用。许多研究表明， 它是一个有希望的治疗急性缺血性卒中的药物，它是一个

21、有希望的治疗急性缺血性卒中的药物， 能降低病死率，改善脑功能。能降低病死率，改善脑功能。 主要的药理作用是主要的药理作用是 （1）能增加正常和脑缺）能增加正常和脑缺 血动物局部脑血流，无盗血现象，一般伴有不同血动物局部脑血流，无盗血现象，一般伴有不同 程度的血压下降；（程度的血压下降；（2）对全脑和局灶性缺血后）对全脑和局灶性缺血后 神经元有防止其凋亡的保护作用。但近年来，国神经元有防止其凋亡的保护作用。但近年来，国 外大规模临床实验研究并未显示尼莫地平的有效外大规模临床实验研究并未显示尼莫地平的有效 性。性。 受体介导钙通道（受体介导钙通道（RMCC）拮抗剂）拮抗剂 受体介导钙通道中最具代表

22、是受体介导钙通道中最具代表是N-甲基甲基-D-门门 冬氨酸（冬氨酸（NMDA）通道，与此相关的拮抗剂又可）通道，与此相关的拮抗剂又可 分为以下两类：胞外过量的谷氨酸通过刺激几种分为以下两类：胞外过量的谷氨酸通过刺激几种 类型受体兴奋突触后神经元，使钙离子内流，后类型受体兴奋突触后神经元，使钙离子内流，后 者又可激活酶类，最终损害细胞。阻断者又可激活酶类，最终损害细胞。阻断NMDA受受 体可降低钙离子内流，从而保护神经元。这些拮体可降低钙离子内流，从而保护神经元。这些拮 抗剂包括抗剂包括cerestat、selfotel、eliprodil等。分为等。分为 非竞争性谷氨酸受体拮抗剂和非竞争性谷氨

23、酸受体拮抗剂和 竞争性谷氨酸受体竞争性谷氨酸受体 拮抗剂拮抗剂 ，均在临床试验阶段。，均在临床试验阶段。 2 钙通道调节剂钙通道调节剂 Elipxodil与与谷氨酸谷氨酸受体复合物相关位点结合受体复合物相关位点结合 而起作用，能减少卒中模型的梗死面积。一个大而起作用，能减少卒中模型的梗死面积。一个大 样本的样本的III期实验因和安慰剂无统计学差异而终止。期实验因和安慰剂无统计学差异而终止。 另外，同类药物，如另外，同类药物，如GVI50526A，ACEA1021， ACPC动物实验均显示神经保护作用，目前正在动物实验均显示神经保护作用，目前正在 进行临床进行临床I期实验。期实验。 3 谷氨酸释

24、放抑制剂谷氨酸释放抑制剂 此类药物主要作用机制为抑制突触前此类药物主要作用机制为抑制突触前 谷氨酸合成及释放。动物实验已证实，阻谷氨酸合成及释放。动物实验已证实，阻 止谷氨酸释放或阻断其受体作用具有神经止谷氨酸释放或阻断其受体作用具有神经 保护作用。过去由于这类药物具有难以耐保护作用。过去由于这类药物具有难以耐 受的副作用，限制了其在临床的推广。受的副作用，限制了其在临床的推广。 （1）Lubeluzole，是二氟苯噻唑的，是二氟苯噻唑的 S-异构体，一种新的安全有效的谷氨酸释异构体，一种新的安全有效的谷氨酸释 放抑制剂，可使梗塞的周围神经元兴奋性放抑制剂，可使梗塞的周围神经元兴奋性 正常化，

25、阻断梗塞灶周围细胞外谷氨酸浓正常化，阻断梗塞灶周围细胞外谷氨酸浓 度升高，下调度升高，下调NO合成酶，阻断谷氨酸激活合成酶，阻断谷氨酸激活 的的NO通过。最近在北美通过临床验证，但通过。最近在北美通过临床验证，但 在欧洲和澳大利亚并没有取得预期疗效。在欧洲和澳大利亚并没有取得预期疗效。 （2）Lifarizme是一种亲脂性碱性化是一种亲脂性碱性化 合物，具有拮抗钠和钙通道的双重特性，合物，具有拮抗钠和钙通道的双重特性， 能减小全脑和局部卒中模型的梗塞面积，能减小全脑和局部卒中模型的梗塞面积， 因女性患者血压下降，使病情加重，最近因女性患者血压下降，使病情加重，最近 已中止对该药的研究。已中止对

26、该药的研究。 4 GABA受体激动剂受体激动剂 GABA是脑内主要抑制性神经递质，是脑内主要抑制性神经递质， 与主要的兴奋性递质谷氨酸相对抗，脑缺与主要的兴奋性递质谷氨酸相对抗，脑缺 血时从突触前末端释放。血时从突触前末端释放。 5 自由基清除剂自由基清除剂 缺血缺氧导致脑组织发生一系列过氧化反应，缺血缺氧导致脑组织发生一系列过氧化反应， 其中脂质产生的氧自由基是再灌注脑损害的重要其中脂质产生的氧自由基是再灌注脑损害的重要 因素。应用抗氧化剂因素。应用抗氧化剂BN80933取得了良好的实验取得了良好的实验 结果。结果。BN 80933是一种双重氧化抑制剂，可有是一种双重氧化抑制剂，可有 效地抑

27、制效地抑制NOS和脂质过氧化。另外，超氧化物歧和脂质过氧化。另外，超氧化物歧 化酶（化酶（SOD）、维生素）、维生素E、维生素、维生素C、谷胱甘肽、谷胱甘肽、 甘露醇等都有抗自由基作用。甘露醇等都有抗自由基作用。 6 白细胞粘附抑制剂白细胞粘附抑制剂 脑损伤时，细胞间粘附分子脑损伤时，细胞间粘附分子-1 （ICAM-1）促进白细胞聚集，引起一系列）促进白细胞聚集，引起一系列 炎性介质的释放，包括补体炎性介质的释放，包括补体C5a、白细胞介、白细胞介 素素-1、白细胞介素、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子等。等。 动物模型证实，抗动物模型证实，抗ICAM-1的抗体能减轻脑的抗体能减轻脑

28、 缺血再灌注的神经元损伤。缺血再灌注的神经元损伤。 7 神经节苷脂类药物神经节苷脂类药物 目前研究较为成熟的有神经节苷脂（目前研究较为成熟的有神经节苷脂（GM- 1），其可稳定生物膜上酶的活性，保护线粒体，），其可稳定生物膜上酶的活性，保护线粒体， 同时又具有拮抗兴奋性神经毒作用和加强神经生同时又具有拮抗兴奋性神经毒作用和加强神经生 长因子作用。长因子作用。 外源性外源性GM-1通过血脑屏障入神经元膜，可通过血脑屏障入神经元膜，可 稳定膜上各种酶活性，保护线粒体，加强神经生稳定膜上各种酶活性，保护线粒体，加强神经生 长因子（长因子（NGF）促生长作用，）促生长作用，GM-1还拮抗兴奋还拮抗兴奋

29、 性氨基酸的神经毒性作用，但不影响其正常生理性氨基酸的神经毒性作用，但不影响其正常生理 反应。临床证明改善脑梗死患者神经功能障碍。反应。临床证明改善脑梗死患者神经功能障碍。 8 神经营养因子神经营养因子 脑缺血后可诱导许多神经保护因子的表达，脑缺血后可诱导许多神经保护因子的表达， 产生的神经营养因子（产生的神经营养因子（NTF）、神经生长因子）、神经生长因子 （NGF）、脑源性神经营养因子（）、脑源性神经营养因子（BDNF）、碱）、碱 性成纤维细胞生长因子（性成纤维细胞生长因子（bFGF）、胰岛素样生）、胰岛素样生 长因子（长因子（IGF）、转化生长因子（）、转化生长因子（TGF）等都对）等都

30、对 神经元起保护和营养作用。外源性神经营养因子神经元起保护和营养作用。外源性神经营养因子 类药物在细胞培养中效果明显，在动物模型和临类药物在细胞培养中效果明显，在动物模型和临 床上效果不佳，可能与局部药物浓度及其他因素床上效果不佳，可能与局部药物浓度及其他因素 有关。有关。 9 其他其他 动物实验和临床证实，胞二磷胆碱可恢复促动物实验和临床证实，胞二磷胆碱可恢复促 进缺血时神经细胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶进缺血时神经细胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、 A2的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢 复复Na+-K+-ATP酶活性。酶活性。 膜成分前体膜成分

31、前体citicoline由于既能清除自由基，又由于既能清除自由基，又 能稳定细胞膜，故有双重神经保护作用。可恢复能稳定细胞膜，故有双重神经保护作用。可恢复 缺血时膜磷脂的合成，抑制磷脂酶缺血时膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2活性，活性， 减少花生四烯酸聚集，增加脑血流，减少乳酸合减少花生四烯酸聚集，增加脑血流，减少乳酸合 成，恢复成，恢复NA+-K+-ATP酶活性。尽管酶活性。尽管citicoline的的 III期临床实验还没有完成，预期结果已显示其对期临床实验还没有完成，预期结果已显示其对 急性脑梗死治疗的有效性，且无严重的副反应。急性脑梗死治疗的有效性，且无严重的副反应。 由于脑损害后病

32、理变化的复杂性，只要对损由于脑损害后病理变化的复杂性，只要对损 伤循环的任何环节施加影响，都将对神经元起到伤循环的任何环节施加影响，都将对神经元起到 保护作用。铁离子具有螯合作用，减轻氧化应激，保护作用。铁离子具有螯合作用，减轻氧化应激， 维持线粒体膜电位，抑制过氧化物水平，预防维持线粒体膜电位，抑制过氧化物水平，预防 ATP耗竭，其作用较钙离子更有意义。另外，国耗竭，其作用较钙离子更有意义。另外，国 内外研究报道，性激素（雌二酚）、金属镁剂和内外研究报道，性激素（雌二酚）、金属镁剂和 锰剂、胰岛素、肌酸、麻醉类药物（巴比妥酸、锰剂、胰岛素、肌酸、麻醉类药物（巴比妥酸、 纳洛酮、氟比啶）均可从

33、没途径发挥作用。纳洛酮、氟比啶）均可从没途径发挥作用。 生理参数的调整生理参数的调整 在缺血性卒中后神经元损害的程在缺血性卒中后神经元损害的程 度通过控制生理参数，可在不同程度度通过控制生理参数，可在不同程度 上起到脑保护的作用。在卒中患者紧上起到脑保护的作用。在卒中患者紧 急处理中这是一个经常被忽略的领域。急处理中这是一个经常被忽略的领域。 重要的参数包括体温、血压、血糖和重要的参数包括体温、血压、血糖和 水合状态。水合状态。 （一）、低温疗法（一）、低温疗法 对低温疗法的认识已有近百年历史，特别是对低温疗法的认识已有近百年历史，特别是 在心脏手术及脑外科治疗中，对脑保护作用已有在心脏手术及

34、脑外科治疗中，对脑保护作用已有 共识。短程的轻、中度低温（共识。短程的轻、中度低温（28-35）可减小脑）可减小脑 缺血梗死体积。低温除可降低脑代谢外，还可抑缺血梗死体积。低温除可降低脑代谢外，还可抑 制兴奋性谷氨酸毒性，从而发挥细胞保护作用。制兴奋性谷氨酸毒性，从而发挥细胞保护作用。 急性脑卒中时常见高热，高热可通过多种机制加急性脑卒中时常见高热，高热可通过多种机制加 重缺血性脑损伤，如谷氨酸神经介质的释放、氧重缺血性脑损伤，如谷氨酸神经介质的释放、氧 自由基大量产生、血脑屏障改变、脑缺血去极化自由基大量产生、血脑屏障改变、脑缺血去极化 和细胞骨架结构降解等。低温疗法对缺血性脑损和细胞骨架结

35、构降解等。低温疗法对缺血性脑损 伤有肯定的效果，而且实验表明，这种效果可持伤有肯定的效果，而且实验表明，这种效果可持 续很长时间。续很长时间。 Schwab等通过冷毛毯和酒精擦浴等通过冷毛毯和酒精擦浴 进行全身降温研究（进行全身降温研究（33-34 ），表），表 明可改善缺血性脑损伤的神经功能。明可改善缺血性脑损伤的神经功能。 低温疗法不能用于有严重心、肺、肾低温疗法不能用于有严重心、肺、肾 疾病以及休克的治疗。目前一致认为疾病以及休克的治疗。目前一致认为 急性脑卒中后数天内，尤其是急性脑卒中后数天内，尤其是3天内保天内保 持体温在正常范围或使用低温疗法是持体温在正常范围或使用低温疗法是 改善

36、预后的重要措施。改善预后的重要措施。 （二）、血压（二）、血压 通常自动调节的大脑血流在急性脑卒中后被通常自动调节的大脑血流在急性脑卒中后被 破坏，引起全身血压和大脑灌注之间的紧密关系。破坏，引起全身血压和大脑灌注之间的紧密关系。 在大脑事件后血压经常升高，并可能在卒中后立在大脑事件后血压经常升高，并可能在卒中后立 即波动。为此原因，在急性脑卒中后的几天内降即波动。为此原因，在急性脑卒中后的几天内降 低升高的全身血压可能是有害的。这种情况存在低升高的全身血压可能是有害的。这种情况存在 的证据仅来自于应用诸如钙通道阻断剂这类制剂的证据仅来自于应用诸如钙通道阻断剂这类制剂 研究的详尽的资料，这类研

37、究所应用的制剂其继研究的详尽的资料，这类研究所应用的制剂其继 发的作用是可以降低血压。发的作用是可以降低血压。 （三）、血糖（三）、血糖 低血糖可以显示并模拟脑卒中的低血糖可以显示并模拟脑卒中的 症状，高血糖可作为在卒中后急性应症状，高血糖可作为在卒中后急性应 激反应的一部分而发生，或反映其存激反应的一部分而发生，或反映其存 在的糖尿病。这种效应可能与脑卒中在的糖尿病。这种效应可能与脑卒中 的严重性有关，应用静脉滴注胰岛素的严重性有关，应用静脉滴注胰岛素 来降低血糖研究表明能改善结局。来降低血糖研究表明能改善结局。 （四）、水合状态（四）、水合状态 脑卒中患者的水合状态需要使继发的脑卒中患者的

38、水合状态需要使继发的 脑水肿减到最小和由于缺水而增加血粘度脑水肿减到最小和由于缺水而增加血粘度 之间保持平衡。在卒中的结局和饮水状态之间保持平衡。在卒中的结局和饮水状态 之间有更多的资料可利用以前，目前是必之间有更多的资料可利用以前，目前是必 须保持血液体积平衡。须保持血液体积平衡。 缺血可导致病理生化机能紊乱，对局灶性脑缺血可导致病理生化机能紊乱，对局灶性脑 缺血的演化起到不同的影响。针对缺血性病理生缺血的演化起到不同的影响。针对缺血性病理生 化级联反应，采用不同的药物，可阻断不同的代化级联反应，采用不同的药物，可阻断不同的代 谢紊乱环节或途径。急性脑梗死的早期血流并未谢紊乱环节或途径。急性

39、脑梗死的早期血流并未 完全中断，梗死灶中心区周围存在一个缺血边缘完全中断，梗死灶中心区周围存在一个缺血边缘 区，这一区域内神经元处于电衰竭状态，称为半区，这一区域内神经元处于电衰竭状态，称为半 暗带（暗带（Penumbra）。如血流马上恢复，功能可）。如血流马上恢复，功能可 恢复正常；若缺血加重细胞进入膜衰竭，成为梗恢复正常；若缺血加重细胞进入膜衰竭，成为梗 死扩大部分。缺血阈与半暗带理论为早期溶栓复死扩大部分。缺血阈与半暗带理论为早期溶栓复 流治疗急性脑梗死带来希望，临床治疗的目的就流治疗急性脑梗死带来希望，临床治疗的目的就 是抢救半暗带。目前认为迅速溶解血栓，恢复血是抢救半暗带。目前认为迅

40、速溶解血栓，恢复血 流是最基本、最有希望的治疗方法。流是最基本、最有希望的治疗方法。 大量的研究证明：血管闭塞大量的研究证明：血管闭塞36个小时个小时 内恢复血流，脑梗死还可能挽救，超过这内恢复血流，脑梗死还可能挽救，超过这 段时间后恢复血流，不但难于挽救脑细胞，段时间后恢复血流，不但难于挽救脑细胞， 还可能引起再灌流损伤，继发出血、脑水还可能引起再灌流损伤，继发出血、脑水 肿，这段时间称为复流治疗时间窗（肿，这段时间称为复流治疗时间窗（Time window）。）。 因此，有理由推测，若干药因此，有理由推测，若干药 物的联合应用，不但可起到协同效应，而物的联合应用，不但可起到协同效应，而 且

41、可减低每种药物的剂量及不良反应。事且可减低每种药物的剂量及不良反应。事 实上，一种药物难以起到最佳及肯定的神实上，一种药物难以起到最佳及肯定的神 经保护作用。一些动物试验已证实了联合经保护作用。一些动物试验已证实了联合 疗法的有效性，可应用于人类脑卒中的治疗法的有效性，可应用于人类脑卒中的治 疗。疗。 联合策略包括合用不同的神经保联合策略包括合用不同的神经保 护剂及溶栓剂，如重组组织型纤溶酶护剂及溶栓剂，如重组组织型纤溶酶 原激活剂（原激活剂（rt-PA）加用胞二磷胆碱等，）加用胞二磷胆碱等， 可能达到延长治疗时间窗、增强溶栓可能达到延长治疗时间窗、增强溶栓 效果的作用。卒中急性期及恢复期联效

42、果的作用。卒中急性期及恢复期联 合治疗应是今后脑卒中治疗的重要方合治疗应是今后脑卒中治疗的重要方 法。法。 缺血性脑损伤的神经保护是未来缺血性脑损伤的神经保护是未来 治疗卒中的关键环节，但目前所进行治疗卒中的关键环节，但目前所进行 的很多临床试验没有满意的结果。最的很多临床试验没有满意的结果。最 新的认识在于对脑卒中治疗应及早，新的认识在于对脑卒中治疗应及早， 甚至在发病后即刻或入院前即实施脑甚至在发病后即刻或入院前即实施脑 保护，延长治疗时间窗，这可能是提保护，延长治疗时间窗，这可能是提 高脑卒中治疗有效性的根本措施。高脑卒中治疗有效性的根本措施。 （一）（一）1,6一二磷酸果糖一二磷酸果糖

43、 FDP FDP是葡萄糖分解代谢的中间产物，在体外是葡萄糖分解代谢的中间产物，在体外 经静脉注射后可广泛分布于心、肾、肝、脑等器经静脉注射后可广泛分布于心、肾、肝、脑等器 官。自上世纪官。自上世纪70年代开始，年代开始，FDP就被广泛应用于就被广泛应用于 心脏骤停、心肌梗死、心肌缺血及肾脏缺血等的心脏骤停、心肌梗死、心肌缺血及肾脏缺血等的 治疗上。但直到治疗上。但直到80年代后期，研究人员才发现年代后期，研究人员才发现 FDP可以通过血脑屏障被中枢神经系统代谢，并可以通过血脑屏障被中枢神经系统代谢，并 且它对于脑功能的保护和恢复具有独特作用，于且它对于脑功能的保护和恢复具有独特作用，于 是学术

44、界开始了对是学术界开始了对FDP应用于脑血管疾病的实验应用于脑血管疾病的实验 性研究。性研究。 1 ,6一二磷酸果糖的作用机制一二磷酸果糖的作用机制 （1） 稳定细胞内稳定细胞内Ca+ 维持内环境稳定维持内环境稳定, 此作用依赖于细胞膜所介导的神经保护信此作用依赖于细胞膜所介导的神经保护信 号通路，该通路包含磷脂酶号通路，该通路包含磷脂酶c及蛋白激及蛋白激 酶酶,FDP激活磷脂酶激活磷脂酶c后活化该通路，通过维后活化该通路，通过维 持细胞内持细胞内Ca+ 处于较低水平，来保持细胞处于较低水平，来保持细胞 膜完整性并减少细胞死亡。膜完整性并减少细胞死亡。FDP是膜脂质是膜脂质 水解的有力促进剂，

45、膜脂质水解产物中的水解的有力促进剂，膜脂质水解产物中的 三磷酸肌醇和二酞甘油作用于细胞内的三磷酸肌醇和二酞甘油作用于细胞内的Ca+ 库后，活化的几种蛋白激酶可以促进神经库后，活化的几种蛋白激酶可以促进神经 保护基因表达，借此来发挥神经保护的瀑保护基因表达，借此来发挥神经保护的瀑 布效应。布效应。 (2)调节代谢，保存三磷酸腺苷（调节代谢，保存三磷酸腺苷（ATP） FDP在缺氧状态下可以充当高能酵解在缺氧状态下可以充当高能酵解 底物，当细胞摄入外源性底物，当细胞摄入外源性FDP后可以促进后可以促进 酵解、增强产能酵解、增强产能,研究表明研究表明FDP保存保存ATP的的 作用部分是由于降低细胞代谢

46、率。进一步作用部分是由于降低细胞代谢率。进一步 研究发现研究发现FDP可减轻可减轻NMDA( N-甲基一甲基一D天天 冬氨酸冬氨酸)受体介导的神经元变性损伤受体介导的神经元变性损伤 (3)减少有害物质合成，增加还原性物质含量减少有害物质合成，增加还原性物质含量 : 脑缺氧缺血时一些兴奋性氨基酸，如谷氨酸、脑缺氧缺血时一些兴奋性氨基酸，如谷氨酸、 天冬氨基酸在脑脊液中浓度增高天冬氨基酸在脑脊液中浓度增高,这种变化可能是这种变化可能是 造成神经元损伤、导致脑细胞凋亡的最主要环造成神经元损伤、导致脑细胞凋亡的最主要环 节节,FDP可以减少约可以减少约40%的谷氨酸释放，并减少一的谷氨酸释放，并减少一

47、 氧化氮合酶氧化氮合酶( NOS)的合成。的合成。Vexle:等亦发现等亦发现FDP 保护神经元免受缺氧及超氧化物损伤主要依赖于保护神经元免受缺氧及超氧化物损伤主要依赖于 保证细胞内高浓度的还原型谷胱甘肽，而这一结保证细胞内高浓度的还原型谷胱甘肽，而这一结 果的产生又依赖于上调谷胱甘肽还原酶的活性来果的产生又依赖于上调谷胱甘肽还原酶的活性来 实现。实现。 （二）镁离子（二）镁离子 大量基础研究表明，脑损伤后脑组织大量基础研究表明，脑损伤后脑组织 以及神经细胞内以及神经细胞内Mg+含量明显下降，其下降含量明显下降，其下降 程度和脑损伤程度相关，损伤越重，程度和脑损伤程度相关，损伤越重，Mg+含含

48、 量降低越显著。脑内量降低越显著。脑内Mg+下降是造成继发性下降是造成继发性 神经元坏死的重要因素。镁离子作为钙离神经元坏死的重要因素。镁离子作为钙离 子通道阻滞剂，可阻断神经细胞膜上子通道阻滞剂，可阻断神经细胞膜上 NMDA (N-甲基甲基-D-天冬氨酸天冬氨酸)受体介导的钙受体介导的钙 离子过度内流，有效地减少细胞内钙超载，离子过度内流，有效地减少细胞内钙超载， 因而对脑细胞具有较好的保护作用。因而对脑细胞具有较好的保护作用。 大剂量镁离子注射的副作用主要有血大剂量镁离子注射的副作用主要有血 压下降和呼吸抑制，压下降和呼吸抑制， Muir等认为在最短的等认为在最短的 时间内使血清时间内使血

49、清Mg+浓度水平达到正常生理的浓度水平达到正常生理的 2倍为适宜，现临床上常用的镁离子制剂有倍为适宜，现临床上常用的镁离子制剂有 MgS04，一般认为，一般认为12小时内用药效果最好，小时内用药效果最好， 最迟不应晚于最迟不应晚于24小时。给药方法是小时。给药方法是 25%MgS0420m1加生理盐水加生理盐水250m1.缓慢缓慢 静脉滴注，维持静脉滴注，维持12小时，每日小时，每日2次，连用次，连用3- 5天。天。 （三）纳络酮（三）纳络酮 颅脑损伤后脑组织阿片样物质，特别颅脑损伤后脑组织阿片样物质，特别 是是一内啡肽含量升高，并促使内皮素一内啡肽含量升高，并促使内皮素PT 过量释放，加重继

50、发性脑损伤。纳洛酮是过量释放，加重继发性脑损伤。纳洛酮是 阿片受体拮抗剂，从而减轻了由内源性阿阿片受体拮抗剂，从而减轻了由内源性阿 片肽异常升高所导致的继发性脑病理损害，片肽异常升高所导致的继发性脑病理损害， 超早期大剂量应用纳洛酮，可起到中枢神超早期大剂量应用纳洛酮，可起到中枢神 经元的保护，并可能具有促醒及脑功能恢经元的保护，并可能具有促醒及脑功能恢 复的作用，值得临床中进一步的研究。复的作用，值得临床中进一步的研究。 （四）银杏叶提取物（四）银杏叶提取物 研究发现，银杏叶提取物为一血小板研究发现，银杏叶提取物为一血小板 活化因子活化因子(platelet acti-vating fact

51、or，P AF)强拮抗剂，强拮抗剂，PAF是近年日益受到重视的是近年日益受到重视的 一种与花生四烯酸代谢密切相关的内源性一种与花生四烯酸代谢密切相关的内源性 活性脂质介质，其受体拮抗剂被认为是现活性脂质介质，其受体拮抗剂被认为是现 阶段最有希望能逆转缺血再灌注期脑损害阶段最有希望能逆转缺血再灌注期脑损害 的药物之一。的药物之一。 脑梗塞过程中脑梗塞过程中PAF形成通路可被大大激形成通路可被大大激 活，脑组织内活，脑组织内P AF剧增，其含量可高达正剧增，其含量可高达正 常水平的常水平的20 -40倍。倍。PAF可破坏血管内皮细可破坏血管内皮细 胞及膜结构，促进血栓形成，还能引起多胞及膜结构，促

52、进血栓形成，还能引起多 种血管活性物质、脂质介质以及自由基释种血管活性物质、脂质介质以及自由基释 放，细胞内钙离子超载，并可促进炎性反放，细胞内钙离子超载，并可促进炎性反 应，加重脑水肿应，加重脑水肿 。大量临床研究及实验证。大量临床研究及实验证 实实P AF受体拮抗剂对脑梗塞继发缺血或再受体拮抗剂对脑梗塞继发缺血或再 灌注期脑损害有明显的治疗作用。灌注期脑损害有明显的治疗作用。 银杏叶提取物的脑保护作用机制可能银杏叶提取物的脑保护作用机制可能 从多方面实现的。从多方面实现的。通过抑制缺血通过抑制缺血/再灌再灌 流时流时P AF的激活，减少的激活，减少P AF激活引起的激活引起的 细胞内钙超载

53、、血管收缩，抑制血小板聚细胞内钙超载、血管收缩，抑制血小板聚 集，从而减轻脑血管微循环障碍、改善脑集，从而减轻脑血管微循环障碍、改善脑 组织灌注量，减少神经元的缺血性损伤组织灌注量，减少神经元的缺血性损伤; （2）较强的抗氧化和清除自由基作用，）较强的抗氧化和清除自由基作用， 并可调节脑组织超氧化物歧化酶、谷肤甘并可调节脑组织超氧化物歧化酶、谷肤甘 肽过氧化物酶、过氧化氢酶的活性，减轻肽过氧化物酶、过氧化氢酶的活性，减轻 脑组织的脂质过氧化反应、抑制脑水肿的脑组织的脂质过氧化反应、抑制脑水肿的 形成形成;降低血浆粘滞度、保护血管内皮降低血浆粘滞度、保护血管内皮 细胞。细胞。 （五）胰岛素及其生

54、长因子（五）胰岛素及其生长因子 在缺血性脑损伤的研究和治在缺血性脑损伤的研究和治 疗实践中，人们发现脑缺血的预后疗实践中，人们发现脑缺血的预后 与血糖的高低有密切关系。高血糖与血糖的高低有密切关系。高血糖 可加重缺血性脑损伤，而将血糖控可加重缺血性脑损伤，而将血糖控 制在正常低限水平可减轻脑缺血造制在正常低限水平可减轻脑缺血造 成的损伤。成的损伤。 胰岛素胰岛素(Ins)为一种血糖调节激素，因为一种血糖调节激素，因 其具有显著的降血糖作用而早期被应用于其具有显著的降血糖作用而早期被应用于 脑缺血患者，尤其是同时患有糖尿病患者脑缺血患者，尤其是同时患有糖尿病患者 治疗当中。它在缺血性脑损伤治疗中

55、除了治疗当中。它在缺血性脑损伤治疗中除了 发挥调节血糖的作用外，尚有中枢直接保发挥调节血糖的作用外，尚有中枢直接保 护作用。近年来的研究发现，护作用。近年来的研究发现，Ins产生的中产生的中 枢直接保护作用与胰岛素样生长因子枢直接保护作用与胰岛素样生长因子 IGFs) 密切相关。密切相关。 研究证明，研究证明，Ins及及I GFs是人和脊椎动是人和脊椎动 物体内存在的促细胞生长物质，对中枢神物体内存在的促细胞生长物质，对中枢神 经系统经系统(CNS)具有多种生物学效应。它们不具有多种生物学效应。它们不 仅有利于神经细胞生长发育和存活，而且仅有利于神经细胞生长发育和存活，而且 能阻止细胞凋亡，尤

56、其是能阻止细胞凋亡，尤其是I GFs在帮助受损在帮助受损 的脑细胞主动修复过程中更为重要的脑细胞主动修复过程中更为重要 缺血性脑卒中后，缺血性脑卒中后，Ins和和I GFs的营养的营养 及保护作用主要是通过下列途径来实现：及保护作用主要是通过下列途径来实现： 1 降低血糖浓度、减轻乳酸酸中毒降低血糖浓度、减轻乳酸酸中毒 2 提高缺血区提高缺血区氨基丁酸的水平，拮氨基丁酸的水平，拮 抗兴奋性氨基酸的兴奋毒性，并可降低再抗兴奋性氨基酸的兴奋毒性，并可降低再 灌注或缺血性神经元的代谢率和氧的消耗。灌注或缺血性神经元的代谢率和氧的消耗。 3 通过减少通过减少p53基因介导的细胞凋亡。基因介导的细胞凋亡

57、。 4 促进红细胞生成素促进红细胞生成素(EPO)的生成，的生成， EPO作为一种神经营养因子，可促进脑细作为一种神经营养因子，可促进脑细 胞的分化，存活和再生胞的分化，存活和再生 5 促进肾上腺皮质激素分泌保护脑细促进肾上腺皮质激素分泌保护脑细 胞。胞。Ins和和I GFs还可兴奋垂体一肾上腺轴，还可兴奋垂体一肾上腺轴， 促进肾上腺分泌皮质醇，清除脂质过氧化促进肾上腺分泌皮质醇，清除脂质过氧化 自由基，阻断自由基连锁反应而减轻缺血自由基，阻断自由基连锁反应而减轻缺血 性脑损害。性脑损害。 （六）亚低温疗法（六）亚低温疗法 目前国际上将低温分为轻度目前国际上将低温分为轻度(33 - 35) 、

58、中度、中度(28一一32) 、深度、深度(17一一 27) 、超低温、超低温(16以下以下)4种。种。 亚低温脑保护效应机制亚低温脑保护效应机制 1、降低脑组织氧耗量，减少脑组、降低脑组织氧耗量，减少脑组 织乳酸蓄积织乳酸蓄积:脑缺血后局部脑组织对葡脑缺血后局部脑组织对葡 萄糖利用率出现明显障碍，萄糖利用率出现明显障碍，30低温低温 能促进局部脑组织对葡萄糖的利用率能促进局部脑组织对葡萄糖的利用率 恢复，使脑组织恢复，使脑组织ATP能量维持在正常能量维持在正常 范围。范围。 2、保护血脑屏障，减轻脑水肿、保护血脑屏障，减轻脑水肿 近几年来，国内外学者对低温对脑缺近几年来，国内外学者对低温对脑缺

59、 血损害后血脑屏障保护作用进行了比较深血损害后血脑屏障保护作用进行了比较深 入的研究。结果表明，非低温时大脑半球入的研究。结果表明，非低温时大脑半球 血脑屏障明显破坏，低温治疗时血脑屏障血脑屏障明显破坏，低温治疗时血脑屏障 完全正常，完全正常，39高温时脑缺血动物大脑半高温时脑缺血动物大脑半 球、丘脑、海马和纹状体广泛性血脑屏障球、丘脑、海马和纹状体广泛性血脑屏障 破坏，较正常脑温脑缺血动物血脑屏障破破坏，较正常脑温脑缺血动物血脑屏障破 坏更严重。坏更严重。 用电镜观察血脑屏障超微结构变化，用电镜观察血脑屏障超微结构变化， 发现血脑屏障破坏的超微结构特点主发现血脑屏障破坏的超微结构特点主 要有毛细血管内皮细胞吞噬