第8章对氨基苯甲酸酯类药物分析(2012)

1、药物分析教研室药物分析教研室 辽宁医学院药学院辽宁医学院药学院 对氨基苯甲酸酯类对氨基苯甲酸酯类 酰苯胺类酰苯胺类 COR2 O R1HN 苯佐卡因（苯佐卡因（benzocainebenzocaine） COOC2H5H2N COOCH2CH2N(CH3)2CH3(CH2)3NHHCl 盐酸丁卡因（盐酸丁卡因（tetracaine hydrochloridetetracaine hydrochloride） CONHCH2CH2N(C2H5)2N2HHCl 盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺 （procainamide hydrochlorideprocainamide hydrochloride）

2、 COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl H2N 盐酸普鲁卡因（盐酸普鲁卡因（procaine hydrochlorideprocaine hydrochloride） 二、酰苯胺类药物的基本结构与典二、酰苯胺类药物的基本结构与典 型药物型药物 R3 R4 NHR1CR2 O 基本结构基本结构 CH3H3C NHCOCH2N(C2H5)2 HClH2O 盐酸利多卡因（盐酸利多卡因（lidocaine hydrochloridelidocaine hydrochloride） CH3 CH3 NHCO N C4H9 HCl 盐酸布比卡因（盐酸布比卡因（bupivacaine hydrochl

3、oridebupivacaine hydrochloride） 盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因 N CH3 CH3 O N C3H7 H .HCl 1.1.芳伯氨基特性：芳伯氨基特性：对氨基苯甲酸酯类结构中对氨基苯甲酸酯类结构中 有芳伯氨基，发生重氮化有芳伯氨基，发生重氮化-偶合；与芳醛缩合；偶合；与芳醛缩合； 易氧化变色。易氧化变色。盐酸丁卡因无此特性。盐酸丁卡因无此特性。酰苯胺类酰苯胺类 分子结构中含有芳酰氨基，酸水解后显芳伯氨分子结构中含有芳酰氨基，酸水解后显芳伯氨 基的特性反应。注意空间位阻的影响。基的特性反应。注意空间位阻的影响。 三、主要理化性质三、主要理化性质 一、重氮化一、重氮化偶合

4、反应偶合反应 分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的 药物，均可发生此反应。药物，均可发生此反应。 ArNH2 HCl NaNO2 重氮盐 橙黄猩红色 萘酚 OH- NHC4H9 COOCH2CH2(C2H5)2 + HNO2 C4H9N-NO COOCH2CH2(C2H5)2 + H2O 乳白色 NH2 COOCH2CH2N(C2H5)2 + NaNO2 + 2HCl N2+Cl COOCH2CH2N(C2H5)2 + NaCl + 2H2O _ N2+Cl COOCH2CH2N(C2H5)2 + + NaOH OH N COOCH2CH2N(C2H5)

5、2 N HO + NaCl + H2O _ 猩红或红色 蓝紫色蓝紫色 转入氯仿中显黄色转入氯仿中显黄色 CH3 CH3 NHCOCH2N(C2H5)2 + Cu+ 2 CH3 CH3 NHCOCH2N(C2H5)2 CuCH3 CH3 (C2H5)2NCH2CONH 亮绿色细小钴盐沉淀亮绿色细小钴盐沉淀 （与钴离子反应）（与钴离子反应） CH3 CH3 NHCOCH2N(C2H5)2 + CoCl2 CH3 CH3 NCOCH2N(C2H5)2 CH3 CH3 (C2H5)2NCH2CON Co + 2HCl 基于普鲁卡因胺分子中的芳酰胺结构。基于普鲁卡因胺分子中的芳酰胺结构。 H2NCONH

6、CH2CH2N(C 2H5)2+H2O2 H2NCONCH2CH2N(C 2H5)2 OH + H2O FeCl3 H2NCONCH2CH2N(C 2H5)2 O 3 Fe + 3HCl 紫红色紫红色 暗棕色暗棕色 棕黑色棕黑色 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因+NaOH+NaOH白色白色（普鲁卡因）普鲁卡因） H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HCl H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 NaOH H2NCOONa + HOCH2CH2N(C2H5)2 NaOH H2NCOONa HCl H2NCOOH H2NCOOH HCl HCl 普鲁卡因普鲁卡因油状物油状物蒸气蒸气 湿润红色石蕊试纸

7、变蓝湿润红色石蕊试纸变蓝 对氨基苯甲酸钠对氨基苯甲酸钠 +HCl+HCl 白色白色 + +过量过量HClHCl 溶解溶解 H2NCOOC2H5 + NaOH H2NCOONa + C2H5OH C2H5OH + 4I2 + 6NaOHCHI3+ 5NaI + HCOONa + 5H2O COOCH2CH2N(C2H5)2H2N COOH + HOCH2CH2N(C2H5)2H2N H2NCOOH -CO2 H2N OO （为什么要检查？）（为什么要检查？） ChP2010规定盐酸普鲁卡因及其注射液以及注射规定盐酸普鲁卡因及其注射液以及注射 用盐酸普鲁卡因均需要检查对氨基苯甲酸。用盐酸普鲁卡因均

8、需要检查对氨基苯甲酸。 H2NCOOCH2CH2N(C 2H5)2 Cl . HCl 杂质来源：在生产和贮藏过程中，其注射液在杂质来源：在生产和贮藏过程中，其注射液在 一定的灭菌时间、温度和一定的灭菌时间、温度和pH条件下，更易发条件下，更易发 生水解反应，生成生水解反应，生成4-氨基氨基-2-氯苯甲酸降解产物。氯苯甲酸降解产物。 检查方法（检查方法（USP34-NF29）：）：HPLC 限量：限量： 4-氨基氨基-2-氯苯甲酸氯苯甲酸0.625% 4-氨基氨基-2-氯苯甲酸注射液氯苯甲酸注射液3.0% CH3H3C NHCOCH2N(C2H5)2 HClH2O NH2 CH3 H3C 杂质来

9、源：生产和贮藏杂质来源：生产和贮藏 过程中水解。过程中水解。 本类药物分子结构中具有芳伯氨基或水解后具本类药物分子结构中具有芳伯氨基或水解后具 有芳伯氨基，在酸性溶液中可与亚硝酸钠反应，有芳伯氨基，在酸性溶液中可与亚硝酸钠反应， 可用亚硝酸钠滴定法测定含量。可用亚硝酸钠滴定法测定含量。 NHCOR + H2O NH2 + RCOOH H+ ArNHCOR + H2O H+ ArNH2 + RCOOH ArNH2 + NaNO2 + 2HClAr N2+Cl- + NaCl + 2H2O 反应速度取决于：溶液中芳伯氨基的浓度和反应速度取决于：溶液中芳伯氨基的浓度和NONO+ + 的浓度的浓度 N

10、aNO2 + HClHNO2 + NaCl HNO2 + HClNOCl + H2O ArNH2 NO+Cl- 慢 ArNHNO 快 ArNNOH 快 ArN2+Cl- （第一步）（第一步） HBr + KCl HNO2 + HBr NOBr + H2O KHBr KHBr 比比KHCl大大300倍倍 生成生成NOBr量大得多量大得多 加快重氮化反应速度加快重氮化反应速度 加入溴化钾（加入溴化钾（ChP2010规定加入规定加入2g） HNO2 + HClNOCl + H2O KHCl ArN2+Cl- + H2NArArNNNHAr + HCl 偶氮氨基化合物偶氮氨基化合物 (4)(4)滴定速

11、度：滴定速度： 滴定速度不宜太快。为了避免滴定过滴定速度不宜太快。为了避免滴定过 程中亚硝酸挥发和分解，滴定时宜将程中亚硝酸挥发和分解，滴定时宜将 滴定管尖端插入液面下约滴定管尖端插入液面下约2/32/3处滴定，处滴定， 一次将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌一次将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌 条件下迅速加入，后将滴定管尖端提条件下迅速加入，后将滴定管尖端提 出液面，用少量水淋洗，再缓缓滴定。出液面，用少量水淋洗，再缓缓滴定。 “先快后慢先快后慢” 计算：精密称取盐酸普鲁卡因计算：精密称取盐酸普鲁卡因0.5207g0.5207g，按，按 永停滴定法永停滴定法, ,在在15152525用亚硝酸钠滴定液用

12、亚硝酸钠滴定液 （0.1022mol/L0.1022mol/L）滴定到终点，用去亚硝酸）滴定到终点，用去亚硝酸 钠滴定液钠滴定液18.52ml.18.52ml.已知已知, ,每每1ml1ml亚硝酸钠滴亚硝酸钠滴 定液（定液（0.1mol/L0.1mol/L）相当于）相当于27.28mg27.28mg的盐酸普的盐酸普 鲁卡因。求盐酸普鲁卡因的百分含量？鲁卡因。求盐酸普鲁卡因的百分含量？ 2(CH3CO)2O (CH3CO)3O+ + CH3COO- CH3 CH3 N O N C4H9 H . HCl +HClO4 CH3 CH3 N O N C4H9 H .HClO4+HCl ChP2010采

13、用紫外分光光度法测定注射用盐酸采用紫外分光光度法测定注射用盐酸 丁卡因的含量丁卡因的含量 3.3.下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量 的是的是 A .A . 乙 酰 水 杨 酸乙 酰 水 杨 酸 B .B . 对 氨 基 水 杨 酸 钠对 氨 基 水 杨 酸 钠 C C注射用盐酸普鲁卡因注射用盐酸普鲁卡因 D.D.盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 E.E.苯佐卡因苯佐卡因 4.4.亚硝酸钠滴定法中，加亚硝酸钠滴定法中，加KBrKBr的作用是的作用是 A.A.使终点变色明显使终点变色明显 B.B.使氨基游离使氨基游离 C.C.增加增加NONO+ +的浓度的浓度 D.D.增强药物碱性增强药物碱性 E.E.增加离子强度增加离子强度 5.ChP20105.ChP2010收载盐酸利多卡因注射液的含量测定收载盐酸利多卡因注射液的含量测定 方法是：方法是： A