慢性乙型肝炎诊治新进展-赵彩彦教授讲解

1、慢性乙型肝炎诊治新进展慢性乙型肝炎诊治新进展 赵彩彦赵彩彦 教授教授 v 流行病学研究新进展流行病学研究新进展 v 实验室诊断研究新进展实验室诊断研究新进展 v 治疗新进展治疗新进展 - - 抗病毒治疗方案的优化抗病毒治疗方案的优化 - - 停药问题停药问题 - - 特殊人群治疗特殊人群治疗 v 展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点 主要内容主要内容 近年来乙型肝炎流行病学特点发生的明显变化近年来乙型肝炎流行病学特点发生的明显变化 l人群人群HBV感染率和感染率和HBsAg流行率明显下降流行率明显下降 l人群人群HBV标志物模式改变标志物模式改变 lHBV围生期和水

2、平传播减少围生期和水平传播减少 l急性乙型肝炎发病率下降急性乙型肝炎发病率下降 lHBeAg阴性乙型肝炎的比例上升阴性乙型肝炎的比例上升 lHBV变异株增加变异株增加 l肝癌的发病率和死亡率下降肝癌的发病率和死亡率下降 庄辉. 乙型肝炎流行病学研究进展. 国外医学. 流行病学传染病学分册, 2004, 31(3): 133-135. 庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7. 乙肝疫苗接种乙肝疫苗接种 显著减少围生期和水平传播显著减少围生期和水平传播 12345678 0 2 4 6 8 10 12 HBsAg 阳性率阳性率 (%) 0.7 1.5 1.2 7.8 9.

3、3 9.5 1.01.11.3 1.1 1.8 10.7 10.5 10.1 910 2.52.5 1992 1992、2006年年10岁以下儿童岁以下儿童 HBsAg阳性率阳性率 1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查年全国乙型肝炎血清流行病学调查 2006 年龄年龄 (岁岁) 庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7. 1992、2006年年 HBsAg阳性率年龄分布阳性率年龄分布 1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查年全国乙型肝炎血清流行病学调查 15101520304050 0 2 4 6 8 10 12 HBsAg 阳性率阳性率(%) 1

4、992 11.3 年龄年龄 (岁岁) 1.0 1.4 3.2 5.4 2006 8.28.1 8.3 8.0 乙肝疫苗接种普遍开展后乙肝疫苗接种普遍开展后 青少年的青少年的HBsAg阳性率显著下降阳性率显著下降 庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7. HBV标志物模式改变标志物模式改变 我国我国15岁以下儿童抗岁以下儿童抗- HBc阳性率明显下降，而抗阳性率明显下降，而抗- HBs阳性率则显著阳性率则显著 上升，年龄越小，变化越明显上升，年龄越小，变化越明显 我国我国1992年和目前年和目前14岁组抗岁组抗-HBs阳性和抗阳性和抗-HBc阳性率阳性率 抗抗-HBc阳

5、性阳性 庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7. 进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性 乙肝发病率下降的情况乙肝发病率下降的情况 Wexler DL. Hepatitis B and refugees: a clinical perspective. 2002. Accessed August 19, 2005. HBV 变异株增加变异株增加 S区和前区和前S区变异：可产生免疫逃避株，常规乙肝疫苗预区变异：可产生免疫逃避株，常规乙肝疫苗预 防无效防无效 C区和前区和前C区变异：在亚洲，区变异：在亚洲，HBeAg阴性患者平均阴性患

6、者平均50有有 前前C区变异区变异 P区变异：最常见的是区变异：最常见的是HBV多聚酶区发生变异，长期应用多聚酶区发生变异，长期应用 核苷核苷(酸酸)类似物可出现各种耐药变异株类似物可出现各种耐药变异株 庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7. HBeAg阴性比率上升阴性比率上升 中国1992年：68.1%2006年：70.5% 意大利19751985年：42%1997年：89% 欧洲、中东及东南亚已上升为：5090% HBeAg阴性比率增加的主要原因：阴性比率增加的主要原因： HBV长期持续感染导致长期持续感染导致HBeAg血清自发转化血清自发转化 持续免疫压力导致

7、持续免疫压力导致HBV变异株的选择（主要为前变异株的选择（主要为前C区和区和C启动子变异）启动子变异） 乙肝疫苗的普遍接种导致急性乙肝疫苗的普遍接种导致急性HBV感染的比例下降（急性感染的比例下降（急性HBV感染者多为感染者多为HBeAg阳性）阳性） 检测方法的灵敏度提高检测方法的灵敏度提高 各国各国HBeAg阴性比率的变化情况阴性比率的变化情况 庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7. 肝癌的发病率和死亡率下降肝癌的发病率和死亡率下降 1981-1986年0.7/10万 1990-1994年0.36/10万 台湾台湾6-14岁儿童肝癌发病率：岁儿童肝癌发病率： 广西

8、隆安县广西隆安县10-19岁肝癌死亡率：岁肝癌死亡率： 1969-19885.7/10万 1996-20010.4/10万 庄辉. 乙肝流行病学新进展. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 1-7. v 流行病学研究新进展流行病学研究新进展 v 实验室诊断研究新进展实验室诊断研究新进展 v 治疗新进展治疗新进展 - - 抗病毒治疗方案的优化抗病毒治疗方案的优化 - - 停药问题停药问题 - - 特殊人群治疗特殊人群治疗 v 展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点 HBsAg定量检测可指导临床抗病毒治疗定量检测可指导临床抗病毒治疗 PegIFN alfa-2a治疗治疗48周周,

9、 HBsAg 水平可预测水平可预测3年后年后HBsAg清除率清除率 对随机多中心研究的回顾性分析,386例HBeAg阴性慢乙肝患者随机接受PegIFN alfa-2a(180ug/w)+安慰剂（n=127）或 PegIFN alfa-2a(180ug/w)+LAM(100mg/d) （n=137）或LAM (100mg/d)单药（n=122）治疗48周，随访24周. Maurizia RB, et al. HEPATOLOGY 2009;49:1141-1150. 52% 12/23 2.3% 4/171 3年后年后HBsAg 清除率清除率 (%) 30% 13/43 2.6% 4/155 4

10、8周时周时HBsAg水平（水平（IU/mL） 10 10 48周时周时HBsAg较基线下降值较基线下降值 （log10 IU/mL） 1.0 1.0 P0.0001 P1log10 IU/mL 26% 的患者在的患者在3年内年内 可实现可实现HBsAg转阴转阴 HBsAg定量检测可预测停药后持久应答定量检测可预测停药后持久应答 11例替比夫定治疗患者因达到停药标准(HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换.HBV DNA PCR检测不到.ALT正常后 至少持续24周以上; HBeAg阴性患者HBsAg转阴.HBV DNA PCR检测不到.ALT正常后至少持续24周以上)而停药. 谢青. P=0.

11、049 0.17 周 0.210.25 0.23 1.49 1.65 1.8 2 P=0.031 P=0.015 P=0.006 HBsAg比基线的下降值比基线的下降值 (log IU/ml) 停药后无持久应答停药后无持久应答 停药后维持持久应答停药后维持持久应答 替比夫定治疗替比夫定治疗104周期间周期间HBsAg水平显著降低，水平显著降低， 可预测停药可预测停药2年维持完全应答年维持完全应答 瞬时肝弹性测定（瞬时肝弹性测定（FibroScan） 诊断肝纤维化的新方法诊断肝纤维化的新方法 一种无创、无痛、直观、可重复、定量评价肝纤维化的一种方法一种无创、无痛、直观、可重复、定量评价肝纤维化的

12、一种方法 可用于诊断可用于诊断CHB患者显著纤维化和肝硬化患者显著纤维化和肝硬化 v 流行病学研究新进展流行病学研究新进展 v 实验室诊断研究新进展实验室诊断研究新进展 v 治疗新进展治疗新进展 - - 抗病毒治疗方案的优化抗病毒治疗方案的优化 - - 停药问题停药问题 - - 特殊人群治疗特殊人群治疗 v 展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点 药物的药效及安全性药物的药效及安全性 特点特点 基线病情特点基线病情特点 患者的并发症患者的并发症 生育要求生育要求 经济状况经济状况 心理状态等心理状态等 可能获得的应答可能获得的应答 治疗方案治疗方案 优化选择优化选择

13、需考虑的需考虑的 因素因素 随访管理问题随访管理问题耐药问题耐药问题 抗病毒治疗方案优化选择需考虑的因素抗病毒治疗方案优化选择需考虑的因素 侯金林.慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案的优化选择. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 22-27. ALT2ULN and HBV DNA 9 log GLOBE研究:全球注册试验,随机双盲多中心研究，1367例患者随机予LdT600mg/d（n680）和LAM100mg/d（n687）治疗2年， Han S, et al. DDW 2007. Poter S1777. Zeuzem S, et al. Journal of Hepatology. 2009; 51

14、: 11-20. 77% 61% 0 20 40 60 80 100 ALT2ULN 治疗治疗104周周HBV DNA阴转率阴转率% n=295n=80 56% 总计总计 n=458 HBeAg阳性患者阳性患者 30% 47% 36% 0 20 40 60 总计总计 HBeAg 血清学转换率血清学转换率 % n=295n=80 替比夫定替比夫定 ALT2ULN n=458 ALT2ULN and HBV DNA 9 log 基线优化：基线优化：替比夫定治疗基线替比夫定治疗基线ALT2ULN且且HBV DNA9log的的 HBeAg阳性患者阳性患者104周约周约50%获得获得 HBeAg 血清学

15、转换血清学转换 GLOBE研究研究 基线优化：基线基线优化：基线HBV DNA7log的的HBeAg阴性患者治疗阴性患者治疗 104周可获得更高的周可获得更高的HBV DNA阴转率及更低的耐药率阴转率及更低的耐药率 * p 0.05 HBeAg阴性患者阴性患者 * * 57% 66% 89% 82% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 所有患者所有患者 7 log 治疗治疗 104周周HBV DNA阴转比率阴转比率 % (n=222)(n=224)(n=91) (n=103) *26% 21% 3% 11% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 所有患者所有患者 4 lo

16、g10 copies/mL or 2000 IU/mL 完全应答完全应答 HBV DNA 300 copies/mL or 60 IU/mL 部分应答部分应答 HBV DNA 3004 log10 copies/mL or 602000 IU/mL 24周周: 早期早期疗疗效效预测预测 Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5: 890-97. 12周周: 原发性无应答评估原发性无应答评估 初始治疗初始治疗 24周阿德福韦酯组病毒载量 4 log10 copies/ml的患者占阿德福韦酯组的61% 阿德福韦酯阿德福韦酯替比夫定替

17、比夫定 - 0.89 log 从从24周下降的周下降的HBV DNA - 2.30 log 换用替比夫定换用替比夫定 (n = 29) 阿德福韦酯阿德福韦酯 (n = 26) 与基线相比血 清HBV DNA的 平均变化值 （ log10） 阿德福韦酯阿德福韦酯 周周 治疗过程中方案优化：治疗过程中方案优化： 阿德福韦酯治疗阿德福韦酯治疗24周时疗效欠佳患者换用替比夫定周时疗效欠佳患者换用替比夫定 可明显降低病毒载量可明显降低病毒载量 Chan LY, et al. Ann Intern Med 2007;147:745-754. IIIb期随机.对照的国际多中研究, 入选的135名HBeAg阳

18、性患者经两次随机接受替比夫定与阿德福韦酯治疗： 第一次按照1: 2比例随机将患者分成两组：替比夫定组（A组）和阿德福韦酯组（B+C组）。 第二次随机是在治疗24周后，阿德福韦酯组再按照1: 1的比例将患者随机分成两组： B组继续服用阿德福韦酯继续治疗到52周；C组患者改为服用替比夫定，继续治疗到52周（C组） 耐药预防处理方案优化：耐药预防处理方案优化： 强病毒抑制能减少耐药发生的风险强病毒抑制能减少耐药发生的风险 144 周耐药周耐药 vs 48周病毒载量周病毒载量 n = 114 HBeAg 阴性患者阴性患者 长期耐药长期耐药 vs 24周病毒载量周病毒载量 (中线中线29月随访月随访)

19、n = 159 HBeAg 阳性患者阳性患者 Locarnini S et al. J. Hepatology 2005;42(Suppl 2):17 Yuen et al., Hepatology 2001; 34(4):785-791 159 HBeAg 阳性慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访研究(平均随访29.6个月),观察24 周病毒载量与长期耐药及病毒学突破的关系. 114例HBeAg 阴性慢乙肝患者接受阿德福韦治疗4年,观察48周病毒载量与144周耐药关系 管理的优化：管理的优化：4P管理模式管理模式 预防性预防性Prevention ： 预防不良依从性和耐药预防不良依从性和耐药

20、风险风险 预测性预测性Prediction ： 预测和监测治疗应答及耐预测和监测治疗应答及耐 药风险，及时采取应对措药风险，及时采取应对措 施施 个体化个体化Personalization ： 依据患者个体特征、患者依据患者个体特征、患者 需求、治疗目标、可选择需求、治疗目标、可选择 的药物进行针对治疗的药物进行针对治疗 参与性参与性Participation ： 通过医患沟通促使患者通过医患沟通促使患者 全程主动参与抗病毒治全程主动参与抗病毒治 疗的管理疗的管理 侯金林.慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案的优化选择. 病毒性肝炎治疗新进展课件. 22-27. 抗病毒治疗的停药问题：抗病毒治疗的停药问

21、题： 慢乙肝抗病毒治疗可以实现有限疗程慢乙肝抗病毒治疗可以实现有限疗程 2009 EASL 指南：治疗终点指南：治疗终点 治疗终点治疗终点 血清血清 HBV DNA 检测不到检测不到 (10-15IU/ml) HBsAg 消失伴有消失伴有 /不伴有抗不伴有抗-HBs 出现出现 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242. 理想治疗终点理想治疗终点 (HBeAg+与与 HBeAg-) 满意治疗终点满意治疗终点 (HBeAg

22、+) 基本的治疗终点基本的治疗终点 (HBeAg+ 与与 HBeAg-) HBV 感染完全恢复感染完全恢复 长期预后改善长期预后改善 l持续持续HBeAg血清学转血清学转 换与患者临床预后改换与患者临床预后改 善相关善相关 核苷类似物治疗：维持核苷类似物治疗：维持 HBV DNA 低于检测下限低于检测下限 干扰素治疗：停药后持干扰素治疗：停药后持 久抑制久抑制HBV DNA HBeAg 血清学转换血清学转换 2009年年 EASL指南首次提出有限治疗策略指南首次提出有限治疗策略 HBeAg+ 和 HBeAg- 患者 治疗48周 获得获得HBeAg血清学转换的血清学转换的HBeAg+ 患者：患者

23、：实实 现现HBeAg血清学转换伴血清学转换伴HBV DNA检测不检测不 到后到后24到到48周可以考虑停药周可以考虑停药 干扰素治疗干扰素治疗 核苷（酸）类似物治疗核苷（酸）类似物治疗 有限治疗策略有限治疗策略 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227- 242. 替比夫定的强病毒抑制和高替比夫定的强病毒抑制和高HBeAg血清学转换血清学转换 使更多患者实现停药目标使更多患者实现停药目标 1 3 4 数据源于不同的研究数据源

24、于不同的研究,非直接对照非直接对照 2 42% 1.姚光弼,等.肝脏,2007,12:81-87. 2.Mao YM, et al. APASL 2009.FP 098. 3.Yao GB, et al. J Hepatol 2008; 48:A714. 4.Jia JD, et al. APASL 2009. FP034. n 妊娠期妇女妊娠期妇女 n 儿童儿童 n 老年人老年人 n 异基因造血干细胞移植患者异基因造血干细胞移植患者 n 重症乙肝患者重症乙肝患者 n 肝移植患者肝移植患者 特殊人群的抗病毒治疗特殊人群的抗病毒治疗 育龄期妇女抗病毒治疗应认真进行育龄期妇女抗病毒治疗应认真进行

25、利益利益-风险评估风险评估 HBV复制阳性，肝功 能正常 不要在妊娠前盲目进行抗病毒治疗 肝功能轻度异常先保肝治疗，待肝功能恢复正常， 稳定3-6月再妊娠 肝功能中重度受损积极抗病毒治疗，使用替比夫定或 拉米夫定，待达到完全应答，继续 治疗6-12月，停药后观察半年，病 情稳定后妊娠 谢仕斌,高志良.妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药.病毒性肝炎治疗新进展课件. 35-37. 对非妊娠期妇女首选以干扰素为基础的治疗，在干扰素 治疗过程中避免怀孕 (VI) 如妇女在口服抗病毒药物治疗过程中怀孕，可继续用妊 娠药物分级B*级的药物治疗(VI) APASL指南对育龄期女性患者建议指南对育龄期女性

26、患者建议 育龄期女性患者育龄期女性患者 * 在动物试验无风险在动物试验无风险, 人体试验未知人体试验未知 Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药 核苷（酸）类似物妊娠分类FDA对妊娠分类的定义 拉米夫定C类动物实验中有致畸危险， 在人类中尚不清楚 阿德福韦酯C类动物实验中有致畸危险， 在人类中尚不清楚 恩替卡韦C类动物实验中有致畸危险， 在人类中尚不清楚 替比夫定B类动物实验中未发现危险， 在人类中尚不清楚 在中国替比夫定是唯一的在中国替比夫定是唯一的FDA批准的妊娠分类

27、批准的妊娠分类B级的核苷类似物（其他均为级的核苷类似物（其他均为C级）级） 谢仕斌,高志良.妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药.病毒性肝炎治疗新进展课件. 35-37. 流行病学研究进展流行病学研究进展 实验室诊断研究进展实验室诊断研究进展 治疗新进展治疗新进展 - - 抗病毒治疗方案的优化选择抗病毒治疗方案的优化选择 - - 停药问题停药问题 - - 特殊人群特殊人群 展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点 潜在的新抗病毒药物作用靶点潜在的新抗病毒药物作用靶点 10. 病毒的不同成 分进行组装， 组成一个新的 完整的病毒体 细胞外间隙细胞外间隙 肝细胞肝细胞 H

28、BV与肝细胞膜上 的受体结合，进入 肝细胞内 2. 病毒脱壳 3. DNA修补 4. 转录 5. 四个不同的RNA 分子离开细胞核 6. mRNA翻译 成病毒蛋白 的氨基酸序列 7. 摄取mRNA 进入新合成的 病毒核心内 8. 由逆转录酶逆转录酶 合成负链 9. 由DNA聚合聚合 酶酶合成正链 11.新的HBV离 开肝细胞去感染 其他细胞 细胞核 核苷（酸）核苷（酸） 类抗病毒类抗病毒 药物作用药物作用 于此于此 设计合成设计合成HBV大包大包 膜蛋白的衍生物蛋膜蛋白的衍生物蛋 白来抑制白来抑制HBV进入进入 细胞的过程细胞的过程 尚无针对该靶尚无针对该靶 点的药物点的药物 德国学者设计出能

29、够持续德国学者设计出能够持续 有效清除含有效清除含cccDNA的受的受 感染细胞的抗体，目前仍感染细胞的抗体，目前仍 在研究中在研究中 针对装配过程：针对装配过程： 血红素加氧酶血红素加氧酶-1（HO-1） 可能成为新的抗病毒选择可能成为新的抗病毒选择 尚无针对尚无针对HBV 从细胞中释放从细胞中释放 的药物的药物 结结 论论 近年来，乙型肝炎流行病学特点发生了明显变近年来，乙型肝炎流行病学特点发生了明显变 化化 随着检验新技术发现和应用，实验室诊断将为随着检验新技术发现和应用，实验室诊断将为 临床诊断治疗以及预后判断提供更为可靠和临床诊断治疗以及预后判断提供更为可靠和 有效的依据有效的依据 CHB抗病毒治疗可通过基线优化、治疗过程中抗病毒治疗可通过基线优化、治疗过程中 的的病毒学应答及监测耐药等进行方案优化的的病毒学应答及监测耐药等进行方案优化 “有限治疗有限治疗”是已成为治疗是已成为治疗CHB的一种新策略的一种新策略 特殊人群的抗病毒治疗随着相关临床证据的不特殊人群的抗病毒治疗随着相关临床证据的不 断积累，治疗越来越趋于规范化断积累，治疗越来越趋于规范化 研究潜在的新抗病毒药物作用靶