固体制剂制粒技术介绍

1、固体制剂固体制剂 制粒技术介绍制粒技术介绍 技术部技术部 制粒是把粉末、熔融液、水溶液 等状态的物料经加工制成具有一 定形状与大小粒状物的操作，也 称成粒操作。 改善粉体的流动性，避免粘结。 通常粉体是有尺寸较小且形状不规则的 细粉粒子组成，这些粒子自身重量较小 且由于比表面积较大而呈现出较大的吸 附性（静电力、范德华力等），这些均 导致粉体的流动性较差。 减小物料中不同组份的分离倾向 尺寸及密度的差异是导致颗粒 或细粉粒子互相分离的主要因 素。 制粒后颗粒中的不同组分已被 粘结在一起，故即使有颗粒与 颗粒因粒度大小不同的分离， 物料中不同组份的分离仍不会 发生。 改善物料的可压性 粘合剂提供

2、了细粉粒子或颗粒之间的粘合力。 制粒使颗粒之间的空隙增大，从而使压片时空气易于释出。 颗粒内部的塑性及颗粒之间的机械互锁力使其具有更好的可压 性。 颗粒在干燥时可溶性物质如粘合剂迁移至颗粒表面从而使颗粒 与颗粒更易被粘合。 其他 减少粉尘 降低引湿性 增加松密度 增加活性成分的分散程度 改善活性成分的可润湿性 改变药物的溶出特性 活性成分（原料） 辅料： 粘合剂 稀释剂 崩解剂 助流剂、润滑剂 润湿剂（表面活性剂） 释放延缓剂 色素、矫味剂 粘合剂（adhesives):能使无粘性或粘性较小的物 料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉 末或粘稠液体。如聚维酮（PVP）、羟丙甲纤维素 （HP

3、MC）、羧甲纤维素钠（CMC-Na）、糖浆等。 溶剂 通常为：水、乙醇、异丙醇 水的优缺点（相对于酒精） 优点：经济、环保、安全 缺点：可能影响药物的稳定性（水解）、 需要更长的干燥时间。 粘合剂的选择 粘合力（粘度、硬度） 价格 对崩解及溶出的影响 对制剂稳定性、引湿性的影响 关于粘合剂的一些参数： 粘合剂用量 粘合剂粘度（浓度、温度、溶剂） 粘合剂加入方法 （溶液加入或先干粉加入 再润湿） 在医药生产中广泛应用的制粒方 法可以分为三大类 : 湿法制粒（适应面广） 干法制粒 喷雾制粒 湿法制粒的分类 混和制粒 流化床一步制粒 其他 什么是湿法制粒？ 湿法制粒是在药物粉末中加入黏合剂，依 靠黏

4、合剂的架桥或黏结作用使粉末聚结在一 起而制备颗粒的方法。由混合，制湿粒，干 燥三部分组成。 湿法制粒的原理 黏合剂中的液体将药物粉粒表面润湿，使 粉粒间产生黏着力，然后在液体架桥与外加 机械力作用下制成一定形状和大小的颗粒的 方法，经干燥后最终以固体桥的形式固结。 v成粒作用力 粘合剂的粘合力 颗粒对粘合剂液体的表面张力 黏合剂溶剂挥发后在细粉粒子表面形 成的“固体桥” 细粉粒子之间的吸附力 颗粒之间的机械互锁 颗粒的形成 母核的形成 细粉粒子通过粘合剂粒子所产生的“液体桥”粘结形成母核； 颗粒是由母核不断粘结细粉粒子或者不同的母核互相粘结而成； 在粘合剂用量继续增加时，颗粒与颗粒将粘结成更大

5、的球状物 （当然当黏合剂继续增加时物料将成为混悬液）。 在干燥时“液体桥”中的溶剂被挥发析出固体成分而成为“固 体桥”。 母核的形成 母核的合并 从液体架桥到固体架桥的过渡 (1) 亲水性药物粉末制粒时，粉粒间的液体 将接触的表面部分溶解，在干燥过程中部分 溶解的物料析出而形成固体架桥。 (2) 水不溶性药物制粒时，靠加入的黏合剂 溶液作架桥使粉末聚结成粒，在干燥时黏合 剂中的溶剂蒸发，残留的黏合剂固结成为固 体架桥。 (3) 含有少量水的药物制粒时，将某些药物 溶解于适宜液体架桥剂中制粒，在干燥过程 中溶质析出结晶而形成固体架桥。 液体的架桥原理 液体加入粉末中量的不同会造成液体在粉末颗粒间

6、 产生不同的作用力。 (1) 液体加入量少悬摆状；(2)适当增加液体 量索带状；(3)液体充满颗粒内部空隙但没有 润湿颗粒表面毛细管状；(4)液体充满颗粒内 部与表面时泥浆状。 一般在颗粒内液体以悬摆状存在时，颗粒松散； 以毛细管状存在时，颗粒发黏；以索带状存在时可 得到较好的颗粒。 悬摆状索带状 毛析管态 泥浆状 混合制粒 快速混合制粒机 快速混合制粒机由盛料器、搅拌轴、制粒刀、 电动机、电器控制器和机架组成。操作时把 药粉和各种辅料倒入容器中，搅拌混合，均 匀后加入黏合剂。此时物料已处于软材状态， 再开启快速制粒刀，使软材被切成颗粒状。 由于容器内物料快速的翻转和转动，使得每 一部风的物料

7、在短时间内能经过制粒刀部位， 也就能被切成大小均匀地颗粒。 快速混合制粒机 快速混合制粒机 特点 集混合、制粒于一体；生产周期短，颗粒均匀 14- 26 目；烘干后可直接压片。控制切割刀的转速就可 以控制粒径！工业上常称为三相制粒机。 湿法制粒机 改进设备：湿法混合制粒机 采用变频电机控制搅拌桨和制粒刀 的速度可以有效制备所需颗粒的粒 径。 特点：筒体密封，防止粉尘进入。 该系列机离底面高度控制在0.9米， 能直接与沸腾干燥机连接，保证物 料的合理周转。 湿法制粒机 湿法制粒机原理图 湿法制粒 混合制粒的重要参数 制粒锅、搅拌刀及切割刀的构造 预混时间 粘合剂喷入速度、用量 搅拌刀及切割刀在不

8、同阶段的转 速 制粒时间 制粒终点（功率、转矩） 功率粘合剂用量曲线 搅拌机功率 粘合剂用量或者制粒时间 阶段 制粒终点的判定 制粒程度 方法优点缺点 制粒时间简单有时失效 加粘合剂量简单经常失效 水分成本低使用受限 转矩技术成熟影响因素多，太敏感 功率技术成熟影响因素多，太敏感 电流技术成熟影响因素多，太敏感 数码光学图像直接技术新，不够成熟 近红外适用广非直接 声学 传热速率技术新 湿法制粒 转动制粒工作原理 在药物粉末中加入一定 量的黏合剂，在转动、 摇动、搅拌等作用下使 粉末聚结成球形粒子的 方法称为转动制粒法。 转动制粒法多用于药丸 的生产。 转动制粒过程分为三个 阶段：母核的形成；

9、母 核的长大；压实阶段。 转动造粒（小丸） 流化床制粒 工作原理 物料粉末粒子在原料容 器(流化床)中呈环形流 化状态，受到经过净化 后的热空气预热和混合， 将黏合剂溶液雾化喷入， 使若干粒子聚集成含有 黏合剂的团粒，由于热 空气对物料的不断干燥， 使团粒中水分蒸发，黏 合剂凝固，此过程不断 重复进行，形成理想的、 均匀地多微孔颗粒。 流化床制粒原理图 0.5 - 2 m/ min/ kg 物料物料 30 - 70 C 3 - 10 g/min/ kg 物料物料 2 bar 25 C 25 C 流化床制粒的 一般操作步骤 预混/预热 喷雾制粒 干燥 整粒 流化床制粒的重要参数 进风温度 进风流

10、量 喷液速率 / 雾化压力 过滤袋振荡设置 出风温度（物料温度） 颗粒含水量 颗粒粒度大小（喷液终点） 流化床制粒的特点 预混、喷液及干燥均在一个设备中完成； 颗粒形状较混合制粒更接近球形、粒度分布较为集中； 颗粒空隙率较混合制粒为大； 制粒时间较长； 要求原辅料具有相似的粒度、密度乃至粘结特性。 湿法制粒的局限 通常操作步骤长，制粒及干燥耗时较长，需要较多的设备； 通常使药物的溶出减慢（晶形变化或“粗化”现象）； 原副料的粒度、密度、空隙率、比表面积乃至黏合剂温度或配制 方法的变化严重影响制粒的重现性； 一些药物对水分或受热敏感，湿法制粒影响药物的稳定性。 湿法制粒的改良 熔融法制粒 将一些

11、低熔点的粘合剂如PEG以干粉的形式加入配方 中，在混合制粒机内先预混, 然后加热,低熔点的粘合 剂开始熔化并产生粘性, 颗粒在搅拌及剪切作用下形成, 冷却后只需对颗粒进行整粒即可用于压片。 高速混合制粒机的改良 在高速混合制粒机的基础上增加真空、微波或气流干 燥等的功能。 挤压制粒 工作原理 把药物粉末用适当的黏合剂经设备制成软材之后， 用强制挤压的方式使其通过具有一定大小筛孔的 孔板或筛网而制粒的方法。在挤压制粒过程中制 软材是关键步骤。摇摆式颗粒机一般与槽式混合 机配套使用。 干法制粒 干法制粒是将药物与辅料未混合均匀后压成大片状或 板状，然后再粉碎所需大小的颗粒的方法。该方法依 靠压缩力

12、的作用使粒子间产生结合力。 干法制粒 工作原理 粉状物料有振动料斗进 入搅拌器被搅拌脱气后， 由定量加料器螺旋送至两 个上下设置的轧辊的弧形 槽内并被预压。两个轧辊 在一对相互齿合的齿轮传 动下反向等速运动，粉料 在通过轧辊的瞬间被轧成 致密的料片，料片通过轧 辊后在弹性恢复的作用下 脱离轧辊落下，少量未脱 落的料片被刮刀刮下。料 片落入破碎整粒机整粒后 振动筛过筛分级，得到符 合要求的颗粒产品。 适用于一些对湿热 敏感的药物 干法制粒的步骤： 预混（活性成分干粘合剂抗粘剂其他辅料）； 将粉末挤压成块状或薄片状； a.将其破碎成所需的颗粒（有时需将细粉筛出重新干挤）。 干挤制粒的重要参数 滚轮

13、转速 输料螺杆转速 挤压力 “片状物”厚度、强度 （滚轮法） 干挤制粒的特点 颗粒空隙率低、强度高； 要求配方有一定的可压性（通常需干粘合 剂）； 制成的片剂硬度高，但有时会崩解时间过 长影响溶出度。 喷雾制粒 是将原、辅料与粘合剂混合，不断搅拌制成含固 体量约为50%-60%的药物溶液或混悬液，再用 泵通过高压喷雾器喷雾于干燥室内的热气流中， 使水分迅速蒸发以直接制成球形干燥细颗粒的方 法。 喷雾制粒 工作原理 在干燥室中，稀料液经 雾化器雾化后，在与热 空气接触过程中，水分 迅速汽化。物料失去水 分后形成固体粉末落于 器底。干燥粉末可连续 成间歇出料。 喷雾制粒 喷雾制粒 特点：由液体直接得到固体粉状颗粒，雾滴比表面 积大，热风温度高，干燥速度非常快，物粒的受热时 间极短，干燥物料的温度相对较低，适合于热敏性物 料的处理。 缺点：设备费用高、能量消耗大、操作费用高。 喷雾干燥制粒技术主要适用于抗生素粉针的生产、微 型胶囊的制备、固体分散体的研究以及中药提取液的 干燥等。 旋转整粒机 Comil 旋转整粒刀，固定筛网 摇摆式整粒机 旋转整粒刀，固定筛网 一步制粒机旋转式快速整粒机 旋