乳腺叶状肿瘤新进展

1、乳腺叶状肿瘤新进展 Update of Phyllodes tumor of the breast 姜惠峰 潍坊医学院附属莱阳中心医院 2013-07-31 1 定义：乳腺叶状肿瘤(phyllodes tumor,PT)是 一组常为局限性纤维上皮性肿瘤，组织学 类似管内型纤维腺瘤，特征：双层良性腺 上皮/肌上皮衬覆的裂隙由增生的间质/梭形 间叶成份围绕，后者联合形成叶状结构。 PT起源于TDLU，Johannes Mller(1838)首 先描述命名为“cystosarcoma phyllodes”， 他认为是一种良性肿瘤，“cystosarcoma”指 病变切面呈囊性和肉样(fleshy)特

2、征，而 “phyllodes”(Greek)指叶状突起结构。 2 “cystosarcoma phyllodes”这个术语原本是强调病变 的肉眼和结构特征，而并非意味着真正的sarcoma， 因为该病变具有很低频率的侵袭性行为，而 “sarcoma”具有恶性的含义，因而近来以（分） 叶状肿瘤(phyllodes tumor,PT)取代之，并广为接受。 在Mller报道后的150年间，PT有60余同义词，更 说明病理医生没能揭示该疾病的真正本质。 WHO(1981)乳腺肿瘤分类中采用了“phyllodes tumor”这一术语，直至2012年乳腺肿瘤分类（第 四版）中仍支持术语PT。 3 1%乳

3、腺肿瘤 4549岁，年长于纤维腺瘤1520岁，30岁以下 少见，具有侵袭性行为的患者年龄较所有PT患者 高近7岁 妊娠期恶性PT可生长迅速 单侧肿块，双侧罕见 无痛、分叶状、游离状肿块 术前诊断困难，快速生长和体积大为线索 17%腋下淋巴结反应性增大 肉眼形态差异明显，实性肉样肿块伴囊性区 平均45cm(145cm)，恶性体积较良性大 4 大肿瘤有特征性弯曲的裂隙，呈螺旋状类 似叶芽 有些肿瘤呈实性，肉眼很少囊性 肿瘤有界限，即使是镜下有浸润 切面，灰白、黄色或粉色，大肿瘤有灶状 出血坏死；可有粘液样改变 可有显著囊性变，难以与囊内乳头状肿瘤 区分 5 镜下，双相肿瘤，由良性上皮和富于细胞 的

4、梭形细胞间质组成 管内型增生型(intracalnalicular growth pattern)：形成特征性叶状突起，至少是局 灶性，突入扩张的囊腔。狭长的裂隙或导 管，为丰富细胞的间质围绕，而上皮下间 质细胞更丰富。可见管周型增生灶。 PT的间质成份呈温和至明显的肉瘤样，显 示纤维腺瘤与纯肉瘤之间的形态学谱系。 6 Heterogeneity：细胞密度、非典型性及核分 裂，不同肿瘤或同一肿瘤不同区域内显著 不同 间质细胞为纤维母细胞或肌纤维母细胞 部分病例间质细胞胞质内见actin阳性的类婴 儿指/趾纤维瘤病型包涵体 可见高度非典型和多核(floret type)间质细胞； 或破骨巨细胞样

5、巨细胞 肿瘤组织学边界：推挤性或浸润性 7 间质细胞可表现多种间叶化生，如良恶性 骨、软骨、脂肪、横纹肌和平滑肌分化， 甚至出现血管肉瘤、恶纤组或血管外皮瘤。 上皮灶性大汗腺或鳞状化生 肉瘤样成分可过度增生而仅残留少量双相 病变 间质粘液样变 上皮成分恶性转化，导管和小叶上皮内瘤 常见，而浸润性导管癌少见 8 组织学分级(grade) 目前有三级分类和两级分类，WHO更主张 三级别分级，因为后者对这一纤维上皮性 病变谱系的两端更确定，主要依据间质细 胞增生密度、核分裂、间质细胞非典型性、 边界类型及间质增生程度，最新的WHO乳 腺PT分级标准较前一版有所改进，但没有 一种单一的形态学特征能明确

6、地区分良恶 性种类。 9 Phyllodes BenignBorderlineMalignant Tumor borderWell circumscribed, pushing intermediateinvasive Stromal cellularity modestmodest marked C e l l u l a r pleomorphism little moderateMarked Mitotic activity few if anyintermediateNumerous (more 10 per 10HPF) Stromal patternU n i f o r m s

7、t r o m a l distribution H e t e r o g e n e o u s stromal expasion Marked stromal overgrowth M a l i g n a n t h ete ro l o go u s elements rareRare Not uncommon Main histological features of the 3 tiered grading subgroups for phyllodes tumorsWHO2003 10 Phyllodes H i s t o l o g i c a l feature Ben

8、ignBorderlineMalignant Tumor borderWell-definedWell-defined,may be Focally permeative Permeative Stromal cellularity Cellular,usually mild, May be non-uniform or diffuse C e l l u l a r, u s u a l l y moderate, May be non-uniform or diffuse C ellular,usu a l l y marked and diffuse Stromal atypiaMild

9、 or noneMild or moderateMarked Mitotic activityUsually few (5 per 10HPF) Usually frequent (5-9 per 10HPF) Usually abundant (10 per 10HPF) S t r o m a l overgrowth AbsentAbsent or very focalOften present M a l i g n a n t h ete ro l o go u s elements AbsentAbsentMay be present R e l a t i v e proport

10、ion of PTs 60-75%15-20%10-20% Histological features of benign,borderline and malignant phyllodes tumorsWHO2012 11 有关PT分级的建议： 没有单一的标准能预见PT的行为，评分系统比 较合理 三层分级系统，类似于软组织肉瘤，有预后效 益 行为可靠的分子学标记是将来的目标 12 13 14 PT分级面临的问题或困惑 有些研究病例混有其他恶性肿瘤 诊断标准不一致 分级系统有两层分级，也有三层分级 不同的研究组中分级标准不同 标准不按重要性加权（层次） 治疗方法在不同的研究组中有差异 15

11、PT的预期行为与分级的关系的预期行为与分级的关系 复发与切除的完整性相关而非分级 高级别PT复发较快 复发肿瘤形态可类似原发瘤，也可提高级别 复发增加转移风险 大多数复发肿瘤完全切除可治愈 复发病变可以是纯间质性成分 16 PT的诊断标准与问题 叶状结构叶状结构 单独出现不足以诊断PT 也是叶状纤维腺瘤的固有结构 叶状结构的形成是PT与富于细胞性FA的主 要特征 有些PT很少有叶状结构，如导管周围间质 （肿瘤）肉瘤，是PT的变型 17 PT的诊断标准与问题 间质优势间质优势 许多FA具有间质优势 有些PT可见明显的导管成分，并且类似乳 头状瘤 18 PT的诊断标准与问题 高细胞增生间质高细胞增

12、生间质 主观评价-诊断PT确切的细胞密度是很难确定其 最低限度，诊断经验能改善做出这种区分的能力 （Tavassoli） Page 认为“非常富于细胞” Azzopardi 认为，富于细胞性是困难病例最重要 的鉴别点 富于细胞性FA可能较低级别PT细胞更丰富 PT的细胞密度在不同区域变化很大，尤其是在粗 针活检更是纠结 19 PT的诊断标准与问题 核分裂计数-最低要求 Page： 3/10HPF“适量核分裂”，“多 量核分裂” Azzopardi：3/10HPF支持恶性支持恶性PT Norris ：PT转移性病例转移性病例3/10HPF Tavassoli：接受3/10HPF Rosen：良性

13、良性PT 0-1/10HPF，低级别恶性低级别恶性PT 2-5/10HPF 20 PT的诊断标准与问题 间质过增生间质过增生 用于高细胞增生环境 至少一个低倍视野（40）仅有间质 不见于低级别PT 确定低级别PT和高级别PT很好的特征 21 PT的诊断标准与问题 其他问题其他问题 超越肿瘤主体的外周结节可以见于FA 不规则边界也可见于其他的乳腺梭形细胞 肿瘤 多数低级别PT为局限性边界 McDivitt 用多形性区分良恶性PT Norris认为细胞非典型性不可靠 低级别PT细胞非典型性常很小，不比FA大 22 PT的诊断标准与问题 其他问题（续）其他问题（续） 奇异型巨细胞见于许多良性乳腺病变

14、 非典型性是主观的 PT的上皮成分一般是良性 罕见ADH，DCIS和LCIS可见于FA和PT， 浸润性癌在PT中极罕见 其他恶性梭形细胞肿瘤可陷入上皮和导管 23 影响预后的因素： PT本身具有侵袭性潜质，如局部复发、时 有进展为更具侵袭性的形态学，极少转移。 复发与肿瘤切除是否彻底关系最密切； 组织学特征预见PT行为的认识有争议的， 良性组织学的PT偶可发生转移，而许多恶 性形态学者甚至无复发。 最近研究：除了手术切缘外，有独立影响 复发的组织学参数是：间质过增生、间质 细胞非典型性及核分裂。 24 切缘出现肿瘤是复发的主要原因 其他指标：目前常规工作中尚无有效的预 后价值的生物标记；如DN

15、A倍体和S期，尽 管有些研究认为异倍体和高S期具有侵袭性 行为，但其预后意义有争议。免疫标记不 能预见PT的行为，如Ki67及P53，尽管Ki67 标记有助于区分良性和恶性PT。 细胞遗传学：Lae等(2007)发现良性PT无或 仅有个别染色体变化，而恶性有许多染色 体变化，尤其是1q+和13q-。 25 免疫组化：间质细胞，多数病变表达Vim和actin； 少数desmin灶性阳性；上皮标记(CAM5.2、EMA、 CK7、AE1/AE3)和S-100阴性；明显非典型间质细 胞P53阳性，低级别病变很少表达，P53表达具有 负面的预后因素；Ki67标记指数与组织分级有关。 CD117在恶性P

16、T表达，局部复发表达高。CD10间 质细胞随PT的分级增加而升高，二者在纤维腺瘤 几乎不表达。 间质细胞CD34表达与不良的组织学表现呈负相关， 而VEGF和胞质-catenin表达与不良的组织学参数 呈正相关（Histopathology. 2013 May 7. Epub ahead of print） 26 注意事项： 间质细胞丰富和叶状结构是诊断PT的主要 依据，此外，同一病变内的异质性也是PT 的特点，可出现纤维腺瘤样区域。 PT中出现特殊类型肉瘤应标明，如来源于 PT的脂肪肉瘤、血管肉瘤等。 肿瘤大小和患者年龄不是PT的决定要素。 认真区分恶性PT，因为治疗和预后不同 分级应该以间

17、质细胞最活跃区域和最旺盛 结构 27 PT可显示水肿和粘液样变区域，出现叶状 结构增加了PT的可能性，深切片应能显示 叶状结构外富于细胞区 梭形纤维母细胞或肌纤维母细胞可受压呈 单排结构酷似浸润性小叶癌，上皮标记可 除外。 肿瘤与正常组织交界处取材，每1cm取材一 个蜡块 28 低级别PT与富于细胞性FA的鉴别一直有争 议，二者形态学类似，预后也类似，文献 报道FA也有15-20%的复发，而良性PT也有 10-17%的复发，后者复发肿瘤大多是良性， 35%的升级为交界性和8%的恶性。虽然二 者复发几率类似，但少部分良性PT复发后 为恶性。WHO（2012）分类共识：对于组 织学模糊的病例宁愿诊

18、断FA，或者用“良 性纤维上皮性肿瘤”，而避免过治疗。 29 预后： 局部复发，总的复发率21%，良性10-17%、交界性14-25%、 恶性23-30%；广泛局部切除，复发率降低（分别为8%、 29%、36%）远处转移，血行转移，交界性5%，恶性约 25%，转移灶缺乏上皮成分。 肿瘤4cm和核分裂3个/10HPFs不可能致死。推挤性边 界和轻微非典型性复发或致死的风险非常低。 阳性切缘是局部复发的主要决定要素，而与其他的组织学 无关，应注意评价切缘。 肿瘤坏死和瘤旁“纤维增生灶”(纤维腺瘤卫星结节或导 管周间质增生)与局部复发有关。 30 31 主要转移部位：依次为肺、骨和脑；大多是转移灶仅

19、由间质成分组成主要转移部位：依次为肺、骨和脑；大多是转移灶仅由间质成分组成 罕见，2%或更低（WHO 2012） 32 FNA(fine needle aspiration) 和CNB(core needle biopsy)评价乳腺纤维上皮性病变： FNA诊断PT准确率为63%(33%77%)，假阴性率 至少25%。具有上皮间质的组织碎片支持纤维上 皮性肿瘤。 CNB为目前倡导应用的乳腺病变的术前诊断方法， 但纤维上皮性病变的研究较少，总的假阴性率 39%。在CNB活检中对于富于间质细胞性纤维上 皮性病变，尤其是具有管内型结构者，宜诊断 “纤维上皮性病变伴间质细胞密度增加”，建议 切除活检进一

20、步评价。 33 34 35 Malignant phyllodes tumors 36 Low-grade phyllodes tumour 37 Phyllodes tumor. The lesions show stromal overgrowth and leaf- Like growth patterns 38 39 40 Benign phyllodes tumor 41 42 43 44 45 Low-grade phyllodes tumor 46 47 48 49 Benign phyllodes tumor with stromal giant cells 50 Digita

21、l fibroma-type inclusions in a benign phyllodes tumor 51 Fibroproliferation-fibroadenomatous “satellite” nodules or secondary nodules in the vicinity of a phyllodes tumor 52 Irregular invasive border(A,B);invasion with secondary nodules(C,D) 53 High-grade phyllodes tumour 54 55 pericanalicular patte

22、rn 56 57 Sarcomatous stroma 58 The nuclei are marked pleomorphism 59 60 61 62 Osteosarcomatous mataplasia 63 64 65 Phyllodes tumor shows leaf-like growth pattern 66 Phyllodes tumor shows stromal overgrowth 67 The lesion displays fibroepithelial hyperplasia 68 There are numerous mitosis 69 The lesion

23、 exhibits stromal cell pleomorphism with high mitotic index 70 It demonstrates the stromal cells features as sarcomatous growth pattern 71 Mimic of phyllodes tumor Fibroadenoma,cystic with leaf-like pattern 72 Spindle cell carcinoma masquerading as a fibroepithelial lesion CK5/6CK14 73 导管周间质肉瘤(perid

24、uctal stromal sarcoma, PDSS) 罕见双相性肿瘤变型，绝经前后女性 高度增生的肉瘤样梭形细胞围绕一个或多 个导管形成“套状”，浸润周围脂肪组织 导管或小叶外周由无明显变化的增生间质 包绕，缺乏叶状结构 PDSS增生分布提示源于导管周间质 PDSS扩散至小叶时围绕小叶并保留其结构 74 PDSS组织学标准： 肉瘤样细胞密度和非典型性不等的梭形间 质增生为主，围绕单个小管、导管或小叶， 形成套状结构类似管周型结构，缺乏叶状 结构 一个常为多个结节融合或有脂肪组织分开， 而不形成实体性结构 核分裂最多的范围内核分裂3/10HPFs 浸润周围乳腺组织 研究显示核分裂0-2/10

25、有复发潜能，无转移； 而核分裂更多者有复发和转移潜能 75 核分裂3-5/10HPFs 非典型性很小 40岁以下很少见，37-89（平均55.3）岁 肿块0.2-6.0（平均2.97）cm 免疫组化：局灶性CD34、CD117，SMA-， ER-、PR- 低度恶性 复发肿瘤可见局灶性PT结构，所有的PDSS 随着时间推移可能都演化成PT。 76 导管周间质增生(periductal stromal hyperplasia,PDSH)： 结节性、温和的间质增生围绕正常或变形 的导管形成间质套 间质细胞无至轻度非典型性 核分裂3或0-2/10HPFs. 77 Periductal stromal

26、sarcoma resembling a radial scar, with stromal overgrowth Three recurrences over 10 years with progressive stromal overgrowth From Rosens Breast Pathology 3ed. 78 Copyright 2009 Wolters Kluwer.2 Periductal Stromal Tumor: A Rare Lesion With Low-Grade Sarcomatous Behavior. Burga, Ana; Tavassoli, Fattaneh American Journal of Surgic