晚期乳腺癌内分泌治疗策略

1、HER2 Trastuzumab Lapatinib T-DM1 Pertuzumab MM111 TNBC Platinum salts Anti-EGFR PARP inhibitors Tamoxifen AI Estrogen degrading FGFR Cabozantinib MM121 HR + PTEN loss Anti-PI3K PI3K mutant Anti-PI3K AKT and MTOR FGFR ampl FGR inh BRCA1 PARP inhib BRCA2 Higgins Submitted Targeted Therapies for BC Sub

2、types 把乳腺癌作为一个慢性病对待把乳腺癌作为一个慢性病对待 不同阶段不同阶段 不同类型不同类型 不同策略不同策略 手手 术术 内分泌内分泌 治疗治疗化疗化疗 HR + TNeg 化化 疗疗 Target Her-2 : Herceptin HER2+ Target HR : TAM / AIs 复复 发发 转转 移移 l 尽管晚期乳腺癌的治疗已取得了一些重要进展，但中位总 生存期仍然较短(仅2-3年) -HER-2阳性乳腺癌因抗HER2药物的出现改善了生存期 -TNBC的生存期几乎没有明显的改善 -最常见的ER阳性乳腺癌自上世纪90年代初以来，总生存期没有 突破 Cardoso F, e

3、t al. The Breast 2012 in press. 转移性乳腺癌 (MBC)：概述 在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40% 会发展为转移性乳腺癌 转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战 转移性乳腺癌中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年 转移部位占晚期乳腺癌的比例中位生存 骨59 73%2+年 软组织19 30%3+年 肺实质62 71%6 12个月 胸膜46 51%2年 肝35 65%4个月 脑16 30%1 4个月 Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. Ja

4、ckisch C, presented at 2010 ESMO. 转移性乳腺癌的治疗目标 转移性乳腺癌是不可治愈的 治疗目标： 改善生存 延缓疾病进展 缓解症状 改善或维持生活质量 作为慢性病治疗 Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. 所有乳腺癌患者必须化疗吗？ 影响转移性乳腺癌治疗决策的因素 肿瘤激素受体状态、HER2状态 年龄、绝经状态、体能状态 疾病扩散的程度与部位 是否存在威胁生命的内脏侵犯？ 诊断或既往治疗的时间 对既往治疗的疗效 治疗的类型 患者意愿 Rugo H, presented in 2011. 转

5、移性乳腺癌的治疗：平衡疗效与安全性是关键 生存时间生存质量 Rugo H, presented in 2011. 2007 St Gallen全球专家共识 Luminal A型患者是内分泌治疗高度敏感的人群 Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28. 内分泌反应性 高不完全 缺失 化疗使用的界限难以确定 化疗适应症 1) 高“风险”患者* 2) 若仍存疑虑，可考虑多基因标记 *肿瘤大小5cm，肿瘤周围血管侵犯广泛，阳性淋巴结4个 ER与PR缺失 ER与PR 中度/高表达 指南推荐：内分泌治疗 是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选

6、 Robertson教授指出： 只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2 由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2 化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2 2011 ESMO指南： 除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或 肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治 疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1 1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356. 绝经后晚期乳腺癌现有的内分

7、泌治疗的选择 SERMs=选择性雌激素受体调节剂；AI=芳香化酶抑制剂 激素受体阳性患者理想的药物治疗 阻断雌激素受体 无他莫昔芬及其他 SERMs的类雌激素样作用 绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的药物 SERMs (他莫昔芬) AI (瑞宁得) 大剂量雌激素、孕激素与雄激素由于耐受性问题，已较少使用 Faslodex Product Monograph. 芙仕得抑制雌激素受体的活性，无类雌激素样激动作用 对大鼠的子宫营养作用及抗子宫营养作用 三苯氧胺 三苯氧胺 + 雌二醇 芙仕得 芙仕得 + 雌二醇 对照 雌二醇 子宫重量 (mg/100g 体重) 对照0.010.1110 三苯氧胺剂量 (mg

8、/kg) 0 50 100 150 200 250 0 50 100 150 200 对照0.025 0.050.10.20.5 芙仕得剂量 (mg/kg) 250 单用三苯氧胺增加子宫重量 三苯氧胺不完全阻断雌二醇的刺激作用 单用芙仕得不增加子宫重量(无激动作用) 芙仕得拮抗雌二醇的子宫营养作用，呈剂量 依赖性，剂量越高，拮抗作用越大 1. Wakeling A, Bowler J.Endocrinology 1987; 112:R7R10. 2. Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 51:38673873. 芙仕得具有明显的量效关系：雌激素受体 NS =

9、无统计学差异 ER H评分均值1SEM 安慰剂 (n=29) 50mg 芙仕得 (n=31) 125mg 芙仕得 (n=32) 250mg 芙仕得 (n=32) 20mg 他莫昔芬 (n=32) 120 80 40 0 20 100 60 P=0.049 P=0.0001 P=0.0006 P=0.026 NS NS P=0.024 Robertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:67396746. 250mg 250mg250mg250mg 第0天 第28天每月 500mg 500mg500mg500mg 500mg 第0天 每月 第14天第28天 芙仕得

10、的三种给药方案 250mg、250mg负荷剂量与500mg 250mg负荷剂量 500mg250mg250mg 250mg 第0天 每月 第14天第28天 Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192. 氟维司群 浓度 (ng.mL-1 ) 芙仕得每月250mg约3-6个月达稳态浓度 20 0 8 16 24 自首剂时间 (周) 12 4 56403224168048 达稳态浓度时间 预测值观察值 芙仕得250mg/月的血药浓度曲线 Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356. 芙仕得血药浓度曲线 250mg

11、负荷剂量 vs. 250mg Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356. 芙仕得250mg负荷剂量：1个月内达到稳态血药浓度 芙仕得250mg剂量：达到稳态血药浓度需要约3-6个月 Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356. 0 5 10 15 20 25 0285684112140168196224252280308336364 时间 (天) 浓度 (ng/ml) 芙仕得500负荷剂量模型 芙仕得标准250mg方案 芙仕得芙仕得250mg负荷剂量负荷剂量 芙仕得芙仕得250mg 芙仕得血药浓度曲线 500

12、mg vs. 250mg负荷剂量 芙仕得500mg： 1个月内达到稳态血药浓度 芙仕得500mg的目的：进一步提高疗效 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0285684112140168 45 血浆浓度 (ng/ml) 时间 (天) 芙仕得250mg负荷剂量 芙仕得500mg Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192. 芙仕得500mg的主要临床研究 FIRST研究 CONFIRM研究 Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. FIRST研究：芙仕得500 vs AI 一线治疗绝经

13、后激素受体阳性晚期乳腺癌 主要终点 临床获益率 次要终点 客观缓解率 至进展时间 缓解持续时间 临床获益持续时间 安全性 探索性终点 l 后续治疗最佳疗效 l 血清肿瘤标记物改变患者 中的后续临床结局 激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的 随机 (1:1)、II期、 开放研究 (n=205) 氟维司群 500 mg (500 mg i.m. 第0、14、28天 之后每28天治疗) n=102 阿那曲唑1 mg (1 mg p.o. 每日) n=103 进展进展 随访随访 FIRST研究：芙仕得500 vs AI 芙仕得500的临床获益率超过70% CBR (%) 74/10269/103 OR=

14、1.30; 95%CI=0.72-2.38 P=0.386 +5.6% Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. FIRST研究：芙仕得500 vs AI 芙仕得500较AI 显著延长至肿瘤进展时间长达10个月 芙仕得 500mg瑞宁得 1 mg 进展率 (%)61.876.7 中位TTP (月)23.413.1 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 时间 (月) HR=0.66 95%CI=0.47-0.92 P=0.01 瑞宁得 (n=103) 芙仕得 (n=102) 无进展生存患者的比例 Rob

15、ertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. FIRST研究：芙仕得500 vs AI 芙仕得500较AI显著延长TTF，达近5个月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 HR=0.73 95%CI=0.54-1.00 P=0.05 时间 (月) 治疗未失败患者的比例 瑞宁得 (n=103) 芙仕得 (n=102) 芙仕得 500mg瑞宁得 1 mg 治疗失败率 (%)74.584.5 中位TTF (月)17.612.7 Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.

16、 FIRST研究：芙仕得500 vs AI 安全性小结 两组预设的不良事件发生率没有显著性差异 消化道障碍、关节障碍、热潮红、尿路感染、体重增加、子宫内膜发 育异常、缺血性心血管事件、骨质疏松、血栓事件与阴道炎 严重不良事件 在14例患者中总共出现了22个严重不良事件 芙仕得组7例患者中出现12个严重不良事件 瑞宁得组7例患者中出现10个严重不良事件 在研究的随访期间，芙仕得500mg没有出现因严重不良事件导致的新 的安全性问题 Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. 对于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗 使用芙仕得500mg

17、与AI相比可以： 显著延长TTP(23.4月vs13.1月，p=0.01)和TTF 安全性耐受性良好 FIRST研究小结 Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. 芙仕得500mg的主要临床研究 FIRST研究 CONFIRM研究 CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 二线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌 主要入组标准：存在广泛肝和/或肺累及；既往或现有软脑膜转移史； 1次化疗或内分泌治疗 次要终点：客观缓解率、临床获益率、临床获益时间、OS和QOL 绝经后ER+晚期乳 腺癌患者(N=736) 既往内分泌治疗 后疾病进展 可测量/评估

18、病灶 主要终点 PFS （无疾病进展） 芙仕得500mg D0、14、28 q4w 芙仕得250mg q4w R Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 基线患者人口学特征 (1) 患者特征芙仕得500mg (n=362)芙仕得250mg (n=374) 中位年龄 (岁)6161 ER阳性 (%)100100 PgR状态 (%) 阳性66.671.1 阴性25.425.7 未知83.2 中位自诊断至分组时间 (范围，月) 60.5 (0.9-338.6) 59.9 (1.9-418.4)

19、 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 基线患者人口学特征 (2) 肿瘤特征 芙仕得500mg (n=362) 芙仕得250mg (n=374) 局部晚期疾病 (%)1.12.9 转移性疾病 (%)98.997.1 累及内脏 (%)6662 中位病灶数 (范围)2 (1-6)2 (0-7) 复发/进展 (%) 辅助内分泌治疗期间48.345.2 辅助内分泌治疗结束后0-12个月4.47.2 辅助内分泌治疗结束后12个月， 一线内分泌治疗后进展 9.913.9 再出现晚期疾病， 一线内分

20、泌治疗后进展 35.933.4 其他1.40.3 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 芙仕得500显著延长PFS，降低进展风险20% 036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 PFS 时间 (月) 500mg 250mg HR=0.80 95% CI：0.68-0.94 P=0.006 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 2

21、8:4594-4600. 500mg 250mg 中位PFS (月)6.55.5 生存及无进展率 (%) 12个月3425 24个月1611 CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 芙仕得500的缓解持续与临床获益持续时间长于250 缓解持续时间 中位 时间(月) 中位 时间(月) 临床获益持续时间 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. 25.1 vs 22.8 26.4 vs 22.3 CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 芙仕得500与250的不良事件发生率相近 不良事件 (%) 芙仕得500mg (n=361

22、)芙仕得250mg (n=374) 1-4 级 3级 1-4 级 3级 子宫内膜异常0000 胃肠道功能紊乱20.22.220.30.3 热潮红8.306.10 感染部位反应13.60.313.40 心血管缺血性疾病1.401.90.8 关节疾病18.82.218.72.1 骨质疏松0.3000 血栓栓塞事件0.80.61.61.1 尿道感染2.20.32.10.3 阴道炎0.800.30 体重增加0.300.30 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. CONFIRM研究小结 CONFIRM研究结论 与芙仕得250mg相比，芙仕得5

23、00mg显著提高PFS 、OS，不增加毒性反应，从而改善获益-风险，具有 临床意义 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. 芙仕得在晚期乳腺癌内分泌治疗中的临床获益率 2线治疗 (n=125) 3线治疗 (n=105) 4线治疗 (n=58) 5线治疗 (n=22) 6线治疗 (n=5) 临床获益率 (%) 0 10 20 30 40 50 60 Steger GG, et al. Cancer Treat Rev 2005; 31:S10S16. 尽早使用，更多获益 内脏有转移的转移性乳腺癌患者， 芙仕得的疗效：一线 vs. 二线

24、vs. 二、三线 CBR (%) 临床获益率 53% (n=741) 38% (n=511) 28% (n=395) 0204060 一线 (n=1608) 二线 (n=981) 二/三线 (n=693) DOCBR (月) 临床获益持续时间 16+ 个月 10 个月 9.5 个月 051015 20 一线 二线 二/三线 Howell A, et al. Breast Cancer Res Treat 2003; 82: 215222 Mauriac L, et al. Eur J Cancer 2003; 39:12281233. Cameron et al. ASCO 2004. Bin

25、es et al. ASCO Breast 2007. AstraZeneca, Data on file 氟维司群氟维司群 总结 内分泌治疗是激素敏感型乳腺癌的首选，芙仕得是获得 NCCN指南推荐的晚期乳腺癌内分泌治疗的有效选择 FIRST研究中，芙仕得500mg一线治疗晚期乳腺癌，显 著延长了TTP达10.3个月，安全性良好 CONFIRM研究中，芙仕得500mg治疗既往内分泌治疗 失败的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者较芙仕得250mg 显著延长了PFS及OS，同时没有出现任何因剂量增加导 致的不良事件增加或新的安全性事件 氟维司群目在75个国家和地区上市，其中500mg已经在 美国、欧盟、

26、日本、香港等全球68个国家和地区获得批 准。 谢 谢 所有乳腺癌患者必须化疗吗？ 2007 St Gallen全球专家共识 Luminal A型患者是内分泌治疗高度敏感的人群 Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28. 内分泌反应性 高不完全 缺失 化疗使用的界限难以确定 化疗适应症 1) 高“风险”患者* 2) 若仍存疑虑，可考虑多基因标记 *肿瘤大小5cm，肿瘤周围血管侵犯广泛，阳性淋巴结4个 ER与PR缺失 ER与PR 中度/高表达 250mg 250mg250mg250mg 第0天 第28天每月 500mg 500mg500mg500mg 500mg 第0天 每月 第14天第28天 芙仕得的三种给药方案 250mg、250mg负荷剂量与500mg 250mg负荷剂量 500mg250mg250mg 250mg 第0天 每月 第14天第28天 Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192. 芙仕得血药浓度曲线 250mg负荷剂量 vs. 250mg Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41