医学交流课件：颅内动脉粥样硬化性缺血性卒中TIA的危险因素控制与长期预后

1、颅颅内动脉粥样硬化性缺血性内动脉粥样硬化性缺血性卒中卒中/TIA 的危险因素控制与长期的危险因素控制与长期预预后后 目 录 颅内动脉粥样硬化性缺血性卒中：高发生率和复发率 积极控制主要危险因素，强化内科药物治疗使颅内动 脉粥样硬化性缺血性卒中获益 稳定易损斑块和改善侧枝血流可能是强化内科药物治 疗获益机制之一 动脉粥样硬化是全球负担沉重的全身性疾病 Circulation. 2010;121:586613 Circulation. 2012;125:e2-e220 颅内外动脉粥样硬化是缺血性卒中/ TIA重要病因 50%以上的中国以上的中国缺血性卒中缺血性卒中患者患者 存在存在颅内外颅内外动脉

2、粥样硬化动脉粥样硬化 Wang YJ, et al. Stroke. 2014; 45:663-669; Gao S, et al. Front Neurol. 2011 Feb 15;2:6. 降主动脉斑块所致脑梗死降主动脉斑块所致脑梗死 颅内、外动脉狭窄是血管事件和死亡的独立危险因素 Stroke 2000; 31:26417. 血管事件和死亡风险血管事件和死亡风险： 同时存在颅内和颅外动脉狭窄仅存在颅内动脉狭窄仅存在颅外动脉狭窄同时存在颅内和颅外动脉狭窄仅存在颅内动脉狭窄仅存在颅外动脉狭窄 鹿特丹研究：颅内动脉粥样硬化是卒中的主要风险 75%的卒中的发生和颈动脉颅内段钙化有关，而和主动脉

3、弓以及颈外动脉钙化有关的卒中 分别仅占45%和25%。 Daniel Bos, et al. JAMA Neurol. 2014;71(4):405-411. doi:10.1001/jamaneurol.2013.6223 该研究于2003年至2006年之间随机入组了2323名没有发生卒中的患者，平均年龄69.5岁，并采用CT成像对ICAC体积进行测量。以 了解随访期间（平均6.1年）卒中的发生情况。共发生91例卒中，其中74例为缺血性卒中 CICAS研究：颅内动脉粥样硬化占中国缺血性研究：颅内动脉粥样硬化占中国缺血性 卒中病因的卒中病因的46.6% 一项大型的前瞻性、多中心研究，入组了全国

4、22个医院的2864例急性脑缺血发作7天的住院患者，所有患者接受了磁共振血 管造影术检测主颅内动脉直径，颅内动脉狭窄被定义为造影证明50狭窄。以了解ICAS在中国的流行病学、特征及预防的 情况 颅内动脉粥样硬化：ICAS CICAS研究(n=2864) Wang YJ, et al. Stroke. 2014; 45:663-669. 年复发率高达 19% 颅内外动脉狭窄导致卒中有不同特点颅内外动脉狭窄导致卒中有不同特点 症状性颅内动脉狭窄合并高 血压和其他无症状颅内动脉 狭窄更多；卒中多与血流动 力学机制有关 症状性颅外动脉狭窄合并对 侧颅外动脉狭窄和吸烟者更 多，卒中多与动脉-动脉栓塞 有

5、关 症状性颅内动脉狭窄随访五 年期间，同侧卒中复发 43.5%，总的卒中复发52.4%， 心脏血管事件27.3% A、B、C 三组的一年累三组的一年累 计复发风险分别为计复发风险分别为8.6%、 12.1%和和30% 狭窄动脉数量越多，复发风险越大 Stroke 2000; 31:26417. 在有血管病变的卒中患者中，狭窄血管的平均数量为2.7支，最多为9支。 随着狭窄血管数量增加，卒中患者发生血管事件或死亡的风险逐渐升高。 复发风险最高复发风险最高 可达可达50 12 Kasner SE, et al. Circulation 2006;113:555-563 颅内动脉狭窄越严重，卒中复发

6、风险越大颅内动脉狭窄越严重，卒中复发风险越大 对WASID研究进行分析，在校正了年龄性别和种族后，颅内动脉狭窄严重程度是狭 窄动脉区域复发缺血性卒中的独立预测因素。 70% vs 70%： HR= 2.08 P=0.0019 ICAS的卒中复发率高，且与其狭窄严重程度和危险的卒中复发率高，且与其狭窄严重程度和危险 因素有关因素有关 危险因素：危险因素： 年龄、性别、 高血压、糖尿病、高脂 血症、脑血管缺血病史 （缺血性卒中或TIA）、 出血性卒中病史、心血 管疾病、吸烟、酗酒、 以及高同型半胱氨酸血 症 Wang YJ, et al. Stroke. 2014; 45:663-669. 控制危

7、险因素控制危险因素 对对ICAS患者的二级预防治疗尤为重要患者的二级预防治疗尤为重要 目 录 颅内动脉粥样硬化性缺血性卒中：高发生率和复发率 积极控制主要危险因素，强化内科药物治疗使颅内动 脉粥样硬化性缺血性卒中获益 稳定易损斑块和改善侧枝血流可能是强化内科药物治 疗获益机制之一 控制控制积极控制积极控制 Derdeyn CP, et al. Lancet. 2014; 383(9914):333-341. Chaturvedi S, et al. Neurology 2007; 69:2063-2068. 颅内动脉粥样硬化性缺血性卒中预防：由控制 危险因素至强化内科治疗积极控制危险因素 WA

8、SID研究：血压和血脂重要的可干预的危险 因素 Turan TN, et al. Stroke 2009; 40: 2257-2261. WASID研究是一项在颅内动脉狭窄为（50-99%）的缺血性卒中/TIA患者中比较阿司匹林（1300mg/d）和华法林（INR2.0 3.0）的疗效及安全性的随机双盲多中心临床研究，该研究因华法林组患者安全性的问题中止，共入组569例患者，平均随 访时间为1.8年，主要终点为缺血性卒中、脑出血或其他血管性原因导致的死亡。 140 mmHg200 mg/dL 2011 ASA/AHA指南更新：ICAS患者需控制血压和 血脂 Furie KL, et al. S

9、troke 2011; 42(1):227-276. 对于主要颅内动脉对于主要颅内动脉50-99%狭窄引起的卒中或狭窄引起的卒中或TIA患者，推荐长期维持患者，推荐长期维持血压血压 140/90 mm Hg和总胆固醇水平和总胆固醇水平200 mg/dl是合理是合理的的（IIb，B） WASID研究：控制危险因素可降低ICAS患者事件风 险，但卒中复发率仍较高 N Engl J Med, 2005; 352:13051316 AsprinWarfarin 缺血性卒中、脑出血 或其他血管性原因导 致的死亡 22.1%21.8% 缺血性卒中 20.4%17.0% 缺血性卒中、心梗或 其他血管性原因导

10、致 的死亡 23.6%24.6% 平均随访时间1.8年 WASID研究：狭窄程度70%的患者和近期发病 的患者卒中复发风险更高 Kasner SE, et al., Circulation. 2006;113:555-563 经过调整年龄、性别和种族之后进行分析 强化内科药物治疗、积极控制危险因素是否可以 进一步降低事件，带来获益？ Turan TN, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012; 5:e51-e60. Chimowitz MI, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011; 20(4):357-368.

11、强化内科药物治疗，积极控制危险因素作为 ICAS的基础治疗，能否进一步降低事件？ 积极控制积极控制 危险因素危险因素 在积极控制危险因素基础上进行血管内治疗，是 否能使患者进一步获益？ 血管内治疗血管内治疗 颅内大动脉70-99%狭窄患者 发病30天内的患者 SAMMPRIS研究：探索颅内动脉狭窄患者最佳 治疗策略 一项研究者启动的随机、多中心（50个中心）的临床研究 主要终点 入组后30天内的卒中或死亡、随访过程中因责任病灶行血管重建术、入组后30天以 后至随访结束期间责任血管支配范围的梗死 次要终点 任何死亡或卒中、心梗和脑出血 入组入组患者（患者（n=451） 发病30天内的TIA或非致

12、残的卒中 患者 血管造影确定主要颅内血管中有 直径70%-99%的狭窄 强化药物治疗组强化药物治疗组 （n=227） PTAS+强化药物治疗强化药物治疗组组 （n=224） 计划随访期：计划随访期：2年年 R 1:1 Chimowitz MI, et al. N Engl J Med 2011; 365(11):993-1003. PTAS：经皮血管内支架成形术 强化内科药物治疗方案：ASA策略 Derdeyn CP, et al. Lancet. 2014 Jan 25;383(9914):333-41. 主要危险因素控制+抗血小板治疗 non-HDL-C 100 mg/dl HbA1c 7

13、.0% 吸烟 停止 体重 BMI25-27，目标27，目标体重减轻 10% 运动 中等强度的锻炼，至少每周 3次，每次30分钟 次要危险因素控制+生活方式干预 22 主要终点事件1年随访结果：强化内科药物组显著 治疗优于支架治疗组 Chimowitz MI, et al. N Engl J Med 2011; 365(11):993-1003. 1年终点事件率20% 1年终点事件率12.2% 3年随访结果：强化内科药物治疗组依然优于 支架治疗 Derdeyn CP, et al. Lancet. 2014; 383(9914):333-341. 3年终点事件率23% 3年终点事件率15% Ch

14、imowitz MI, et al. Lancet 2014; 383: 33341 3年随访结果：血压和血脂两大主要危险因素 均得到较好控制 Chimowitz MI, et al. Lancet 2014; 383: 33341 血压140mmHg的 比例 血脂1.8mmol/L的 比例 SAMMPRIS研究方案较WASID研究方案：更进一步降 低事件发生风险 事件发生率(%) WASID研究 阿司匹林/华法林 +常规风险因素管理 VS 降脂(瑞舒伐他汀)+降压+双联抗血小 板+积极改善生活方式等 SAMMPRIS研究 依据SAMMPRIS研究人群标准将WASID的研究人群匹配, 比较两个

15、研究中颅内动脉严重 狭窄(70%99%)高危患者的事件发生率 Chimowitz MI, et al. N Engl J Med. 2011; 365(11):993-1003. 1年主要终点30天的卒中或死亡 10.70% 25.00% 5.80% 12.20% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 强化内科治疗更进一步降低事件发生风险 VISSIT研究：再次证明强化药物治疗优于支架 组治疗 112例症状性颅内 动脉狭窄（70%- 99%）患者 发病30天内的TIA/ 卒中 Osama O. Zaidat et al. JAMA. 2015;313(12):1240-1248.

16、 R 单纯药物组：氯吡格雷（75mg/d，最初3个月）之后阿司匹林（81- 325mg/d），他汀（100mg/dl），控制血压（SBP140mmHg）n=53 支架组：颅内球囊扩张支架植入，药物治疗同单纯药物组, n=59 随访 天数 30天 主要安全性终点 12个月 主要终点 主要终点： 随机化1年内同一区域发生的任何卒中； 随机化后第2天至1年内出现的TIA 主要安全性终点：随机化30天内任何卒中和颅内出血、术后30天内的任何原因导致的死亡、随机化第2天至30 天的TIA的复合终点 15.10% 9.40% 11.30% 0 36.20% 24.10%24.10% 5.20% 0% 5%

17、 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 主要有效性终点 30天内安全性终点 12个月时mRS评分变差 随机化30天内任何原因导致的死亡 药物治疗组 支架组 Osama O. Zaidat et al. JAMA. 2015;313(12):1240-1248. 主要终点： 随机化1年内同一区域发生的任何卒中； 随机化后第2天至1年内出现的TIA 主要安全性终点：随机化30天内任何卒中和颅内出血、术后30天内的任何原因导致的死亡、随机化第2天至30 天的TIA的复合终点 VISSIT研究：再次证明强化药物治疗优于支架 组治疗 药物治疗组药物治疗组支架组支架组事件发生率预测（研究

18、设计）事件发生率预测（研究设计） SAMMPRIS 30 天：天：5.8% 1 年：年：12.2% 3 年：年：15% 30 天：14.7% 1 年：20% 3 年： 23% 2 年 强化药物治疗组: 24.7% 支架组: 16.1% VISSIT 30 天天: 9.4% 1 年：年：15.1% 30 天：24.1% 1年： 36.2% 1年 药物治疗组： 31% 支架组： 11% SAMMPRIS研究和VISSIT研究：药物治疗的效果 均超出预期 Derdeyn CP, et al. Lancet. 2014; 383(9914):333-341. Osama O. Zaidat et al

19、. JAMA. 2015;313(12):1240-1248. 生活方式的干预、严格控制危险因素与积极抗血小板治疗是药物 治疗组疗效超出预期的关键 u 主要颅内动脉狭窄50%99%所致缺血性卒中/TIA 患者，应维持收缩压低于140 mmHg，并给予大剂量 强化他汀治疗（IB,推荐力度加强） u 对于主要颅内动脉重度狭窄（70%99%）所致 缺血性卒中/TIA，予阿司匹林和氯吡格雷治疗后复 发患者，应使收缩压140mmHg并予大剂量强化他 汀治疗，单独动脉成形术或置入非Wingspan支架的 临床疗效尚未确定（IIb,C, 新增推荐） u 主要颅内动脉重度狭窄(70%99%)所致缺血性卒 中/

20、TIA患者，初始治疗不建议植入Wingspan直接系 统，即使对于发病时正在服用抗栓药物患者（III,B, 新增推荐） 基于SAMMPRIS研究结果，2014年AHA/ASA指南更新了颅内动 脉狭窄所致IS/TIA患者治疗策略 Kernan WN, et al. Stroke. 2014; 45(7):2160-2236. 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中华神经科杂志. 2015;48(4):258-273 u 由颅内大动脉粥样硬化性狭窄(狭窄率 7099)导致的缺血性脑卒中或TIA患 者，推荐高强度他汀类药物长期治疗以减 少脑卒中和心血管事件风险，推荐目标值

21、为LDL-C18 mmol/L（70mg/dl；I，B）， 推荐收缩压降至140mmHg以下，收缩压降 至90mmHg以下（II B） u发病30d内伴有症状性颅内动脉严重狭 窄（狭窄率7099）的缺血性脑卒中 或TIA患者，应尽早给予阿司匹林联合氯 吡格雷治疗90d （II，B） 基于SAMMPRIS研究结果，2014年中国指南也更新了颅内动脉 狭窄所致IS/TIA患者治疗策略 强化内科药物治疗，积极控制危险因素作为 ICAS的基础治疗，可以进一步降低事件 积极控制积极控制 危险因素危险因素 SAMMPRIS研究和研究和VISSIT研究研究证实：在证实：在积极积极 控制危险因素基础上进行血管

22、内治疗控制危险因素基础上进行血管内治疗，不，不 能够使能够使患者进一步患者进一步获益获益 血管内治疗血管内治疗 中国研究：严重狭窄合并低灌注的颅内动脉狭窄患者手 术治疗获益 4.30% 2.30% 0.30% 1.70% 0 0% 1% 1% 2% 2% 3% 3% 4% 4% 5% 5% Stroke,TIA and death Ischemic stroke Hemorrhagic stroke TIA Death Miao ZR, et al., Stroke. 2015;46:00-00 这是一项多中心（20家中心）、前瞻性登记研究，入组300例严重症状性颅内动脉狭窄（70-99%）合

23、并低灌注且侧枝循环不佳的患者进行支架手术。 入组标准：初发或复发的症状性颅内动脉粥样硬化性卒中且药物治疗失败（至少使用一种抗栓药和控制危险因素）；狭窄70%且病变长度15mm及 DSA检测直径2.0mm，正常远端血管；存在低灌注如：与对侧相比，脑血流降低30%。发病3周内的急性缺血性卒中除外； 主要终点为：支架术后30天内目标血管卒中（缺血性或出血性）或死亡。 所有支架手术的患者均进行积极内科药物治疗 1.术前5天和术后90天阿司匹林（100mg/d）+氯吡格雷 （75mg/d）; 2.收缩压140mmHg，糖尿病患者130mmHg; 3.LDL-C70mg/dl 4.戒烟和生活方式的改善控制

24、体重 中国研究：严重狭窄合并低灌注的颅内动脉狭窄患者手 术治疗获益 中国研究中国研究SAMMPRIS研究研究VISSIT研究研究 入组患者特征1.症状性颅内动脉严重狭窄 的患者（70-99%） 2.合并低灌注且侧枝循环不合并低灌注且侧枝循环不 佳佳 1.症状性颅内动脉严重狭 窄的患者（70-99%） 1.症状性颅内动脉严重狭窄 的患者（70-99%） 例数300451112 发病至入组时间（中位 时间，天） 2179 支架球囊扩张支架或球囊自膨式支 架 球囊自膨式支架球囊扩张支架 30天主要终点（卒中或 死亡） 4.3%药物组：5.8% 支架组：14.7% 药物组：9.4% 支架组：24.1%

25、 药物治疗1. 双联抗血小板 2. 控制血压和LDL-C （70mg/dl） 3. 生活方式改善 1. 双联抗血小板 2. 控制血压和LDL-C （70mg/dl） 3. 生活方式改善 1. 双联抗血小板 2. 控制血压和LDL-C （100mg/dl） 3. 生活方式改善 入组时LDL-C平均水平 （mg/dl） 89.296.3100.6 Miao ZR, et al., Stroke. 2015;46:00-00 血管内介入治疗：患者选择及药物治疗控制同样 重要 u 推荐意见：对于症状性颅内动脉粥样 硬化性狭窄 70的缺血性脑卒中或TIA患 者，在标准内科药物治疗无效的情况下， 可选择血

26、管内介入治疗作为内科药物治疗 的辅助技术手段，但患者的选择应 严格和慎重（级推荐，c级证据）。 目 录 颅内动脉粥样硬化性缺血性卒中：高发生率和复发率 积极控制主要危险因素，强化内科药物治疗使颅内动 脉粥样硬化性缺血性卒中获益 稳定易损斑块和改善侧枝血流可能是强化内科药物治 疗获益机制之一 急性期缺血性卒中患者易损斑块破裂是导致 手术组事件再发的原因 Recent symptoms may be a marker for unstable plaque, which could increase the risk of distal embolism during stenting, as h

27、as been reported with extracranial carotid stenting. 近期症状可能是不稳定性斑块的一个标志物，而斑块可增加远端血管近期症状可能是不稳定性斑块的一个标志物，而斑块可增加远端血管 栓塞的风险，这种现象已有报告在行颅外颈动脉支架置入术中出现栓塞的风险，这种现象已有报告在行颅外颈动脉支架置入术中出现 Derdeyn CP, et al. Lancet. 2014; 383(9914):333-341. 7 days 稳定易损斑块和改善侧枝血流是降低事件 的重要机制之一 在动脉粥样硬化性颅内或颅外动脉狭窄的患者中，卒中复发与在动脉粥样硬化性颅内或颅外动

28、脉狭窄的患者中，卒中复发与稳定易稳定易 损斑块和改善侧支血流损斑块和改善侧支血流相关，而新的治疗方案可加速这一修复过程，相关，而新的治疗方案可加速这一修复过程， 从而成为这些高危患者治疗的重要组成部分。从而成为这些高危患者治疗的重要组成部分。 Derdeyn CP, et al. Lancet. 2014; 383(9914):333-341. REACH研究：瑞舒伐他汀治疗3个月即可显著 稳定斑块且长期改善斑块组分 研究背景：研究背景： 他汀治疗可减少动脉粥样硬化脂质含量以及逆转斑块， 在人体内强化降LDL-C治疗导致斑块脂质减少尚不清楚是在多早发生 研究目的：研究目的： 验证他汀治疗可引起斑块脂质快速减少 一项为期一项为期24个月、开放标签、自身对照、前瞻性研究个月、开放标签、自身对照、前瞻性研究