晚期食管癌治疗进展

1、Siegel RL,et al.CA Cancer J Clin.2015,65(1):5-29. 2015年，食管癌死亡人数仍居男性第7位 食管癌流行病学特征食管癌流行病学特征 WHO，China cancer profiles，2014 2014年，食管癌死亡人数仍居男性第年，食管癌死亡人数仍居男性第4位，女性第位，女性第5位位 食管癌中西方流行情况对比 项目中国西方国家 病理学类型鳞癌为主，腺癌发生率未 见明显变化 腺癌为主，发生率迅速增 长，而鳞癌保持稳定 发生率 遗传因素 地域差异大；高发区与低 发区相差60倍以上总发病 率13.4/10万 家族集聚性 约7/10万 散发 社会经济因

2、素吸烟，社会经济地位低下 ，喜食刺激性食物，营养 状况差，微量元素及维生 素的缺乏，食物污染等 营养过剩，肥胖，酗酒等 发病率和死亡率在恶性肿 瘤排名 发病率：第五位 死亡率：第四位 发病率：第九位 死亡率：第八位 病理病理 食管癌食管癌TNM分期（分期（AJCC第第7版版) 食管癌食管癌TNM分期（分期（AJCC第第7版版) 食管癌食管癌TNM分期（分期（AJCC第第7版版) 食管癌食管癌TNM分期（分期（AJCC第第7版版) 综合治疗：综合治疗：最佳选择，最佳选择，生存延长不显著生存延长不显著 原因：原因： 仅仅20-30%可手术，单一手术可手术，单一手术5年生存年生存15- 30% 单一

3、放疗局控好，生活质量提高，生存未延长单一放疗局控好，生活质量提高，生存未延长 单一化疗，仅单一化疗，仅40-50%全身转移控制提高，生存全身转移控制提高，生存 未突破未突破12m 目的：目的： 1.1.提高提高R0R0切除率切除率 2.2.改善生活质量改善生活质量 3.3.尽可能延长生存尽可能延长生存 治疗选择原则：治疗选择原则： 期：手术期：手术 期：手术或术前化放疗期：手术或术前化放疗 期：大部分期：大部分期需化放疗期需化放疗手术，少部分以放手术，少部分以放 化疗联合为主化疗联合为主 期：化疗为主的治疗，必要时联合姑息放疗期：化疗为主的治疗，必要时联合姑息放疗 首次根据组织病理学分类更新指

4、南：鳞癌和腺癌首次根据组织病理学分类更新指南：鳞癌和腺癌 1、局部晚期或转移性食管癌全身治疗、局部晚期或转移性食管癌全身治疗 一线方案更新一线方案更新 氟尿嘧啶/伊立替康由IIA证据推荐修改为I类证据推荐 2、局部晚期或转移性食管癌全身治疗、局部晚期或转移性食管癌全身治疗 二线方案更新二线方案更新 1）、雷莫芦单抗/紫杉醇治疗EGJ腺癌修改为腺癌 （EGJ腺癌：I类证据；食管腺癌：IIA类证据） 2）、多西他赛，紫杉醇，伊立替康单药治疗II类证据推荐修改为I类证据推荐 3）、雷莫芦单抗治疗EGJ腺癌修改为腺癌 （EGJ腺癌：I类证据；食管腺癌：IIA类证据） v 无关于晚期无关于晚期ESCCE

5、SCC化疗大样本量的化疗大样本量的期临床研究期临床研究 v 无标准治疗方案无标准治疗方案 v 近期疗效有提高，但近期疗效有提高，但OSOS延长不明显延长不明显 v 国外研究大多未区分腺、鳞癌国外研究大多未区分腺、鳞癌 v 细胞毒药物化疗无进展细胞毒药物化疗无进展 v 靶向药治疗研究中靶向药治疗研究中 食管癌药物治疗现状食管癌药物治疗现状 一线治疗一线治疗 化疗药： 铂类、紫杉醇、5FU类、 CPT-11 靶向药：EGFR受体拮抗剂 近期疗效：30-45% 中位生存：10m 晚期转移复发食管癌治疗方案晚期转移复发食管癌治疗方案 一线治疗：一线治疗： vDDP+5-FU vDDP+5-Fu+CF

6、vDDP+PTX vNDP/LBP+5-Fu/Tegafur/CAP vDDP/NDP+CPT-11 中国食管癌规范化诊治指南 晚期、转移复发食管癌的化疗晚期、转移复发食管癌的化疗 v二线化疗： v TXT+NVB v NVB+ DDP/LBP/OXA v Gem+ DDP/LBP/OXA v CAP+ OXA/NDP/DDP v DDP+5-Fu生化修饰方案 v VCR+PYM 中国食管癌规范化诊治指南 铂类（Platinum）联合氟尿嘧啶类为基础方案 顺铂为主方案 顺铂（ 顺铂（Cisplatin，DDP）单药治疗食管癌有效率）单药治疗食管癌有效率23%， 是治疗食管癌联合化疗方案中的首选

7、基础药物。是治疗食管癌联合化疗方案中的首选基础药物。 晚期食管癌的化学治疗晚期食管癌的化学治疗 一线方案一线方案 奈达铂为主方案 奈达铂奈达铂(Nedaplatin，NDP)是第二代铂类化合物，单是第二代铂类化合物，单 药治疗食管癌有效率药治疗食管癌有效率25%左右，肾和胃肠道毒性较轻，在左右，肾和胃肠道毒性较轻，在 食管癌联合化疗方案中被采用，并显示良好的应用前景。食管癌联合化疗方案中被采用，并显示良好的应用前景。 晚期食管癌的化学治疗晚期食管癌的化学治疗 一线方案一线方案 奈达铂奈达铂+5-Fu方案临床疗效显方案临床疗效显 著优于顺铂著优于顺铂+5-Fu方案方案 P0.05 P0.05 P

8、0.05 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 有 效 率 试验1：参考文献9；试验2：参考文献19；试验3：参考文献24；试验4：参考文献10；试验5：参考文献22；试验6：参考文献18；试验7；参考 文献17；试验8：参考文献20；试验9：参考文献11；试验10：参考文献13；试验11：参考文献7；试验12：参考文献14；试验13：参考文献24； 试验14：参考文献15；试验15：参考文献16；试验16：参考文献12；试验17：参考文献23；试验18：参考文献8。 大量随机对照临床研究7,24证实，“奈达铂+5-Fu”方案治疗食管癌的临床疗效显著优于“顺铂+5-Fu”

9、方案。 奈达铂奈达铂+5-Fu方案恶心呕方案恶心呕吐率 显著低于顺铂+5-Fu方案 大量随机对照临床研究7,24证实，对食管癌患者而言，“奈达铂+5-Fu”方案恶心呕吐的发生率显著低于 “顺铂+5-Fu”方案。 注：上图只列出18项随机对照研究中的一部分，其余几项研究或无恶心呕吐的相关报道，或无具体数据，或未区分不良反应级别。 NDP：奈达铂；DDP：顺铂；5-Fu：5-氟尿嘧啶。 级恶心呕吐发生率 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 试验1：参考文献20；试验2：参考文献11；试验3：参考文献8；试验4：参考文献19；试验5：参考文献22；试验

10、6：参考文献16；试验7；参考 文献12；试验8：参考文献15；试验9：参考文献14。 奥沙利铂联合方案组神经毒性、恶心、发热性中 性粒细胞减少症（FNP）、感染及嗜睡等不良反 应发生率高于顺铂联合方案组；而脱发、中性粒 细胞减少症（NP）及贫血的发生率低于顺铂联合 方案组62。 奥沙利铂联合方案组（EOF92(11):1976-83 CR：完全缓解；PR:部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病缓解。 级不良反应发生率 【安全性评价】 【疗效评价】 紫杉类（Taxanes）联合铂类为基础方案 紫杉类药物具有广谱的抗肿瘤活性，单药紫杉类药物具有广谱的抗肿瘤活性，单药PTX或或DOC一一 线治疗晚期

11、食管癌有效率约为线治疗晚期食管癌有效率约为25%30%，MST4.2个月，个月， 副反应较小，并可用于二线治疗。含紫杉类方案，尤其联副反应较小，并可用于二线治疗。含紫杉类方案，尤其联 合铂类，临床疗效明显提高。合铂类，临床疗效明显提高。 晚期食管癌的化学治疗晚期食管癌的化学治疗 一线方案一线方案 v限制限制TP方案临床应用的因素方案临床应用的因素 乏力是患者最不能接受的AE 血液毒性为限制性毒性，平均化疗3-4周期 随治疗周期数增加毒性增加 起效快，但维持时间(TTP)短 紫杉醇联合紫杉醇联合DDPDDP一线治疗一线治疗ESCCESCC PTX+DDP PTX (175180mg/m2, d1

12、)+DDP (6075mg/m2 d1), RR 43.1%59.3%，TTP 57个月，个月，MST 913个月，个月，1年生存率年生存率 24%43%。主要毒性为中性粒细胞减少和恶心、呕吐，耐受性较好，。主要毒性为中性粒细胞减少和恶心、呕吐，耐受性较好， 是一个安全有效的化疗方案。是一个安全有效的化疗方案。NCCN食管癌治疗指南推荐食管癌治疗指南推荐PTX+DDP为为 根治性化放疗的根治性化放疗的1类方案。类方案。 晚期食管癌的化学治疗晚期食管癌的化学治疗 一线方案一线方案 伊立替康联合顺铂为基础方案 伊立替康（伊立替康（Irinotecan，Camptosar， CPT-11，开普拓，开

13、普拓 ，艾力），艾力） TOPO-1抑制剂，单药治疗食管癌有效率抑制剂，单药治疗食管癌有效率 14%22%。与。与DDP作用机制不同，不产生交叉耐药和交作用机制不同，不产生交叉耐药和交 叉毒性，且二药合用有协同作用。叉毒性，且二药合用有协同作用。 晚期食管癌的化学治疗晚期食管癌的化学治疗 一线方案一线方案 CPT-11CPT-11联合联合DDPDDP一线治疗一线治疗ESCCESCC 现状现状 研究均为研究均为期临床期临床 样本量更小样本量更小 近期疗效近期疗效40-45%40-45% OS OS延长延长=DDP/5FU=DDP/5FU NCCN食管癌治疗指南推荐食管癌治疗指南推荐CPT-11+

14、DDP为术前化放疗、根治性化放疗为术前化放疗、根治性化放疗 和转移癌或局部晚期癌的和转移癌或局部晚期癌的1类方案。类方案。 2011年年CSCO年会厦门年会厦门 吉西他宾联合顺铂为基础方案 GEM未证明单药对食管癌有效，但与未证明单药对食管癌有效，但与DDP联合治疗晚期食联合治疗晚期食 管癌却取得了较好疗效，而副反应较小的结果。管癌却取得了较好疗效，而副反应较小的结果。GEM先于先于 DDP 24小时给药与小时给药与GEM在在DDP之后给药，疗效相似，而之后给药，疗效相似，而 副反应较小。副反应较小。 晚期食管癌的化学治疗晚期食管癌的化学治疗 一线方案一线方案 长春瑞宾联合顺铂化疗方案 长春瑞

15、宾（长春瑞宾（Vinorelbine；诺维本，；诺维本，Navelbine， NVB）是）是 一种新的半合成长春碱类化合物，与紫杉类药物作用机制一种新的半合成长春碱类化合物，与紫杉类药物作用机制 相反，而是抑制微管聚合，促进微管解聚，单药治疗食管相反，而是抑制微管聚合，促进微管解聚，单药治疗食管 癌有效率癌有效率20%25%。 晚期食管癌的化学治疗晚期食管癌的化学治疗 一线方案一线方案 NVB+DDP NVB (25mg/m2, d1,8)+DDP (100mg/m2, d1)，q21d。治疗初治晚期。治疗初治晚期 转移性食管鳞癌转移性食管鳞癌71例，例，RR 33.8%，PFS 3.6个月，

16、个月，MST 6.8个月，有个月，有 43%和和25%的病人出现中度或明显生活质量提高，主要毒性为中性粒的病人出现中度或明显生活质量提高，主要毒性为中性粒 细胞减少。细胞减少。 晚期食管癌的化学治疗晚期食管癌的化学治疗 一线方案一线方案 诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观察诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观察 樊青霞，李鑫，吴欣爱等，诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观樊青霞，李鑫，吴欣爱等，诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观 察，癌症进展杂志，察，癌症进展杂志，2004,2（2）：）：2109-2111 lCR 1例 lPR 14例 lSD 12例 lPD 6例 lRR 15例 44.79%

17、l中位生存时间9.6个月 （2-24月） 疗效分析疗效分析 现状：无共识，可耐受化疗方案少 药物：紫杉醇/CPT-11互为一、二线互为一、二线; GEM、NVB、 靶向药: EGFR受体拮抗剂 食管癌二线治疗 二线治疗的指征: 曾用基本含铂类化疗方案治疗失败或化放疗失败的病人；曾用基本含铂类化疗方案治疗失败或化放疗失败的病人； 基本符合一线化疗适应证；基本符合一线化疗适应证； 机体状态机体状态KPS评分评分60分；分； 预计生存期大于三个月；预计生存期大于三个月； 有接受二线治疗的意愿。有接受二线治疗的意愿。 晚期食管癌的化学治疗晚期食管癌的化学治疗 二线方案二线方案 二线治疗的用药原则： 一

18、线治疗有效缓解时间超过一线治疗有效缓解时间超过6个月者，二线仍可用原方案或调整改个月者，二线仍可用原方案或调整改 用其他一线方案；用其他一线方案； 基本不再用一线治疗失败的药物；基本不再用一线治疗失败的药物； 除因剂量过大而减量仍然可使用外，基本不再用一线治疗不能耐受除因剂量过大而减量仍然可使用外，基本不再用一线治疗不能耐受 的药物；的药物； 身弱、年迈或骨髓功能低下者，可用身弱、年迈或骨髓功能低下者，可用VCR/BLM或或PYM同步化疗法同步化疗法 或低剂量或低剂量DDP/5-FU或节拍疗法等；或节拍疗法等； 不宜用联合化疗者可用单药治疗。不宜用联合化疗者可用单药治疗。 晚期食管癌的化学治疗

19、晚期食管癌的化学治疗 二线方案二线方案 v 化疗应用多少周期？ v 研究是否需要到疾病进展？ v 持续稳定如何维持？ v 化疗敏感者（CR/PR)或维持时 间长者可考虑二线治疗或手术治 疗/放疗 一般进行一般进行4-64-6周期，继续应用患周期，继续应用患 者耐受差，疾病进展者耐受差，疾病进展 充分考虑伦理和患者的治疗受益，充分考虑伦理和患者的治疗受益， 研究者有权及时选择任何有利于研究者有权及时选择任何有利于 患者的治疗患者的治疗 单药维持？单药维持？ 停药观察？停药观察？ 占少数，仅仅占有占少数，仅仅占有10-20%10-20% v 病灶较局限（不超过两个放疗野）的晚期患者，在获得疗 效后

20、（4-6周期、时间不超过4月）应及时放疗 v 化疗失败和耐受性差者更应及时采用姑息放疗（二线治疗 疗效更差） v 多发转移者，为保持进食和控制有威胁生命的病灶进展也 应及时行姑息放疗 困扰的难题困扰的难题 K-RASK-RAS野生型野生型 90-95%90-95% VEGFVEGF过表达过表达 30%-60%30%-60% EGFREGFR过表达过表达 50%-80%50%-80% COX-2COX-2过表达过表达 50%-80%50%-80% BRAFBRAF突变突变 5%5% CMETCMET 10%10% HER-2HER-2过表达过表达 10%-25%10%-25% EGFREGFR突

21、变突变 5%5% 人类肿瘤的EGFR表达情况 肿瘤高EGFR表达 : 非小细胞肺癌 40 - 80% 前列腺癌前列腺癌 40 - 70% 乳腺癌乳腺癌 14 - 90% 结直肠癌结直肠癌 45 - 80% 食管癌食管癌 40-90% 胃癌胃癌 30 - 60% 胰腺癌胰腺癌 30 - 50% 卵巢癌卵巢癌 35 - 60% 头颈癌头颈癌 70 90% 高表达通常与以下有关: 浸润浸润 转移转移 疾病晚期疾病晚期 预后差预后差 对化疗放疗及内分泌治疗抗拒对化疗放疗及内分泌治疗抗拒 EGFR在食管癌中的表达在食管癌中的表达 EGFR可可作为不良预后指标作为不良预后指标 Cancer 2007;10

22、9:65867. 抗抗EGFREGFR药物药物 方案试验设计例数疾病分期组织学pCRORRDCRPFS(m:月)OS(m:月)作者 西妥昔单抗+顺铂+5-Fu vs 顺铂+5-Fu II期期/一线一线62转移性转移性 鳞癌鳞癌 EGFR+ 34% vs30% (P=0.79) 75% vs57% (P=0.18) 5.9m vs3.6m (P=0.21) 9.5m vs5.5m (P=0.32) S. Lorenzen等等 西妥昔单抗+顺铂+紫杉醇+放疗II期期/一线一线45 II-III期期 不可切除不可切除 鳞癌鳞癌97.7%100% 12m: 84.23% 24m: 74.87% 12m

23、: 93.33% 24m: 80.00% XueMeng等等 西妥昔单抗+顺铂+紫杉醇+放疗II期期/一线一线29 II-IVa期期 不可切除不可切除 鳞癌鳞癌100%100% 12m: 85.5% 24m: 71.1% Yongshun Chen 等等 西妥昔单抗+FOLFOX4+放疗II期期/一线一线41 局部进展期局部进展期 可切除可切除 鳞癌鳞癌68% 腺癌腺癌32% 20%50% mOS 17.3m 12/24/36m: 67/42/42% F De Vita等等 西妥昔单抗+放疗II期期/一线一线41 IIa-Iva期期 可切除可切除 鳞癌鳞癌22% 腺癌腺癌78% 67% (鳞鳞

24、 癌癌) J. A. Chan等等 西妥昔单抗+顺铂+多西他赛+放疗IB/II期期/一线一线28 IIB-IIIC期期 可切除可切除 鳞癌鳞癌46% 腺癌腺癌54% 64% (鳞鳞 癌癌) 6m: 93% 12m: 82% 6m: 96% 12m: 86% Thomas等等 (SAKK75/06) 西妥昔单抗+顺铂+伊立替康+放疗II期期/一线一线22 局部进展期局部进展期 不可切除不可切除 鳞癌鳞癌52% 腺癌腺癌48% 18%36% mPFS 6.4m 24m: 20%(鳞鳞 癌癌) mOS 11.2m 24m: 45.5(鳞癌鳞癌 ) Michael等等 (SWOG S0414) 西妥昔

25、单抗+顺铂+卡培他滨+放疗 vs 顺铂+卡培他滨+放疗 II/III期期/一线一线258I-III期期 鳞癌鳞癌73% 腺癌腺癌25% 未分化未分化2% 15.9 vs21.6m (P=0.18) 22.1 vs25.4m (P=0.035) Thomas等等 (SCOPE1) 抗抗EGFREGFR药物药物 巴西的巴西的NICE研究研究(NCT01249352)是一项随机、对照、多中心的是一项随机、对照、多中心的II期临床研究，共入组了期临床研究，共入组了107例局部晚例局部晚 期无法手术的食管癌患者期无法手术的食管癌患者(其中其中93%为鳞癌为鳞癌)，分为两组，分别给予顺铂，分为两组，分别给

26、予顺铂/5-Fu尼妥珠单抗治疗并加尼妥珠单抗治疗并加 以放疗，结果显示实验组与对照组总的以放疗，结果显示实验组与对照组总的CR率分别为率分别为62.3%和和37.0%(P=0.02)，中位，中位OS分别为分别为15.9个月个月 和和11.5个月个月(P=0.09)，表明加用尼妥珠单抗后可显著提高反应率并延长患者生存期，表明加用尼妥珠单抗后可显著提高反应率并延长患者生存期 1.J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4078). 2. Xiaodong Zhang. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4070) 一

27、项中国的一项中国的II期临床研究入组了期临床研究入组了59例食管鳞癌患者，其中局部晚期例食管鳞癌患者，其中局部晚期29例，远处转移例，远处转移27例，给予紫例，给予紫 杉醇杉醇/顺铂顺铂/尼妥珠单抗尼妥珠单抗(TPN)方案治疗，结果显示反应率为方案治疗，结果显示反应率为51.8%，疾病控制率为，疾病控制率为92.89%，转移患，转移患 者与局部晚期患者的中位者与局部晚期患者的中位PFS分别为分别为8.2个月和大于个月和大于23个月，转移患者的中位个月，转移患者的中位OS为为13.9个月个月 Mayra Ramos-Suzarte. PhD Center of Molecular Immunol

28、ogy 尼妥珠单抗联合放化疗治疗不可切除食管癌的有效性和尼妥珠单抗联合放化疗治疗不可切除食管癌的有效性和 安全性：常规治疗安全性：常规治疗VsVs维持治疗维持治疗IIIIII期临床研究期临床研究 尼妥珠单抗联合放化疗短期和长期使用治疗局晚期尼妥珠单抗联合放化疗短期和长期使用治疗局晚期 食管癌疗效对比研究食管癌疗效对比研究 ( (古巴古巴) ) 主要终点： OS 次要终点： PFS，QoL，Safety 食管癌 III 或者IV 期 可测量病灶 ECOG 0-2 （n=352） 1 : 2 随机 尼妥珠单抗 CT+RT （n=236） 尼妥珠单抗 CT+RT （n=116） 尼妥珠单抗：200m

29、g/w，14weeks 维持治疗 200mg/2weeks CT：顺铂（75mg/m2，q4w，4cycles） 5-FU（750mg/m2， q4w ，4cycles） RT ：1.8-2Gy/d，5d/W，45-50Gy 尼妥珠单抗 维持治疗 支持治疗 食管颈/胸中上段 鳞状细胞癌 初治患者 II III 期 18岁 具有可测量病灶 ECOG 0-1 尼妥珠单抗：400mg/w，7weeks CT： 紫杉醇（45mg/m2/w， 7weeks ） 顺铂（20mg/m2/w ， 7weeks ） RT ：1.8Gy/d，5d/W，59.4Gy 食管鳞癌同步放化疗联合食管鳞癌同步放化疗联合EG

30、FREGFR单抗单抗 多中心和开放性多中心和开放性IIIIII期临床试验（期临床试验（NXCELNXCEL） 主要终点：主要终点： OSOS 次要终点：次要终点： ORRORR，PFSPFS 1 : 1 随机 尼妥珠单抗紫杉醇+顺铂+RT 安慰剂+紫杉醇+顺铂+RT 山东省肿瘤医院山东省肿瘤医院 于金明于金明 食管鳞状细胞癌 初治或转移一线患者 II III 期 18岁 具有可测量病灶 ECOG 0-1 尼妥珠单抗：尼妥珠单抗：400mg/w400mg/w，18weeks18weeks 18 18周后维持治疗周后维持治疗400mg/w400mg/w至疾病进展至疾病进展 CTCT： 紫杉醇（紫杉

31、醇（175mg/m175mg/m2 2， Day1 Day1 ） 顺铂（顺铂（60mg/m60mg/m2 2， Day1 Day1 ） 21 21天为一个周期，共天为一个周期，共6 6个周期个周期 尼妥珠单抗联合化疗一线治疗转移性食管鳞癌的前尼妥珠单抗联合化疗一线治疗转移性食管鳞癌的前 瞻性、多中心、双盲、随机对照临床研究瞻性、多中心、双盲、随机对照临床研究 主要终点：主要终点： OSOS 次要终点：次要终点： PFSPFS，ORRORR，生活质量改善情况，生活质量改善情况 1 : 1 随机 尼妥珠单抗紫杉醇+顺铂 尼妥珠单抗模拟剂+紫杉醇+顺铂 北京肿瘤医院北京肿瘤医院 沈沈 琳琳 中山肿瘤

32、医院中山肿瘤医院 徐瑞华徐瑞华 尼妥珠单抗 维持治疗 尼妥珠单抗 模拟剂维持 治疗 抗抗EGFREGFR药物药物 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr e15032) 一项中国的一项中国的II期临床研究期临床研究(NCT01291823)入组了入组了20例不适合应用以铂类为基础化疗方案的老年食管例不适合应用以铂类为基础化疗方案的老年食管 鳞癌患者，给予吉非替尼联合放射治疗，并检测鳞癌患者，给予吉非替尼联合放射治疗，并检测EGFR的突变和表达情况的突变和表达情况 结果显示结果显示5例患者达到了例患者达到了CR，13例例PR，2例例SD。中位。中位OS为为14.0

33、 个月个月(95% CI, 10.017.9个月个月)， 中位中位 PFS为为7.0个月个月(95% CI, 017.2个月个月) PS评分好、不吸烟、评分好、不吸烟、EGFR突变的患者生存期最长突变的患者生存期最长(分别为分别为14.0, 14.0个个17.0个月个月) 5例患者发生了例患者发生了3/4级不良反应，其中不包括肝损伤和血液学毒性级不良反应，其中不包括肝损伤和血液学毒性 抗抗EGFREGFR药物药物 该研究纳入了该研究纳入了553名未经治疗的晚期或转移性名未经治疗的晚期或转移性食管胃结合部和胃腺癌或未分化癌食管胃结合部和胃腺癌或未分化癌病人，随机分配接受病人，随机分配接受EOC或

34、或mEOC加上加上 帕尼单抗治疗帕尼单抗治疗 结果表明含帕尼单抗组生存期更短，中位结果表明含帕尼单抗组生存期更短，中位OS为为8.8个月，而标准个月，而标准EOC方案为方案为11.3个月个月(HR=1.37;P=0.013)，帕尼单抗组导，帕尼单抗组导 致死亡风险上升了致死亡风险上升了37%，PFS也有降低的趋势也有降低的趋势(6.0 vs 7.4个月，个月，P=0.068) 安全性方面，两组间安全性方面，两组间3级或以上的不良事件总发生率没有显著差异级或以上的不良事件总发生率没有显著差异 抗抗EGFREGFR药物药物 Afatinib：一项一项I期临床研究中，期临床研究中，1例食管癌患者获得

35、了例食管癌患者获得了PR，且在后续进行的临床研究中有，且在后续进行的临床研究中有7/15的食管癌患者达到了的食管癌患者达到了3个月以个月以 上的临床缓解。因此韩国的延世大学开展了一项上的临床缓解。因此韩国的延世大学开展了一项II期临床研究，预计入组期临床研究，预计入组49例一线治疗失败、已失去手术及放疗机会、可例一线治疗失败、已失去手术及放疗机会、可 耐受治疗的食管鳞癌患者，口服阿法替尼耐受治疗的食管鳞癌患者，口服阿法替尼40mg qd，28天为一个周期评价疗效。目前该研究正在招募患者阶段天为一个周期评价疗效。目前该研究正在招募患者阶段 Cetuximab、Panitumumab、Nimotu

36、zumab Gefitinib、Erlotinib、Icotinib、Afatinib 抗抗EGFREGFR药物小结药物小结 早期的研究多数未按组织学类型及早期的研究多数未按组织学类型及EGFREGFR突变突变/ /表达情况选择研究对象，且极表达情况选择研究对象，且极 少做分层分析少做分层分析 CetuximabCetuximab和和PanitumumabPanitumumab应用于未选择人群的应用于未选择人群的IIIIII期临床研究结果为阴性期临床研究结果为阴性 NimotuzumabNimotuzumab联合放化疗的联合放化疗的I I、II II期临床研究结果显示了较好的疗效与安全性，期临

37、床研究结果显示了较好的疗效与安全性， 进一步的研究正在进行中进一步的研究正在进行中 EGFR-TKIsEGFR-TKIs中中II II期临床研究结果初步证实其疗效与安全性，但期临床研究结果初步证实其疗效与安全性，但GefitinibGefitinib的的IIIIII期期 临床研究结果为阴性临床研究结果为阴性 抗抗EGFREGFR药物治疗食管癌的瓶颈是否与未对研究人群加以筛选有关，改进实药物治疗食管癌的瓶颈是否与未对研究人群加以筛选有关，改进实 验设计能否突破瓶颈验设计能否突破瓶颈 抗抗HER-2药物药物 基于基于ToGA研究的结果，研究的结果，Trastuzumab已被美国已被美国FDA批准其

38、联合化疗作为批准其联合化疗作为HER2阳性胃癌的治阳性胃癌的治 疗。遗憾的是几乎没有其单纯关于食管鳞癌的研究，一部分研究中虽然入组了部分食管疗。遗憾的是几乎没有其单纯关于食管鳞癌的研究，一部分研究中虽然入组了部分食管 鳞癌患者，但数量较少难以分析鳞癌患者，但数量较少难以分析 尚无应用尚无应用Lapatinib治疗食管鳞癌的临床研究治疗食管鳞癌的临床研究 抗抗VEGFVEGF药物药物 在在Bendell等的等的II期临床研究中，期临床研究中，64例初治的局部晚期食管癌患者例初治的局部晚期食管癌患者(仅仅6%为鳞癌为鳞癌)接受了同步接受了同步 化放疗化放疗+贝伐单抗贝伐单抗/厄洛替尼方案治疗，其中

39、厄洛替尼方案治疗，其中18(29%)例患者达到了例患者达到了pCR，加用贝伐单抗，加用贝伐单抗/厄厄 洛替尼后洛替尼后pCR率并未较相应的新辅助治疗有所提高，不良反应发生率也无明显提高率并未较相应的新辅助治疗有所提高，不良反应发生率也无明显提高 1.Bendell JC, et al. Clin Adv Hematol Oncol. 2012, 10(7):430-7. 2. Idelevich E, et al. Onkologie. 2012, 35(7-8):427-31. Idelevich等的等的II期临床研究入组了期临床研究入组了28例局部例局部 晚期食管癌患者晚期食管癌患者(其中

40、其中22%为鳞癌为鳞癌)，给予，给予 顺铂顺铂/5-Fu/贝伐单抗方案治疗，贝伐单抗方案治疗，24天为一天为一 个周期，结果显示个周期，结果显示RR为为39%，R0切除率为切除率为 43%，中位，中位OS为为17个月，加用贝伐单抗后个月，加用贝伐单抗后 R0切除率及切除率及OS均没有显著提高，同样的，均没有显著提高，同样的， 不良反应发生率也未明显升高不良反应发生率也未明显升高 抗抗VEGFVEGF药物药物 Schmitt等的等的II期临床研究入组了期临床研究入组了28例局部例局部 晚期或转移性食管癌患者晚期或转移性食管癌患者(其中其中7%为鳞癌为鳞癌)， 给予紫杉醇给予紫杉醇/舒尼替尼方案治

41、疗舒尼替尼方案治疗 结果显示结果显示24周周PFS率为率为25%(90% CI, 1242%)。 23例可评价的病例中，例可评价的病例中，1例患者达到了例患者达到了CR， 2例患者达到例患者达到PR。中位。中位OS为为228 天天 (90% CI, 140283天天) 不良反应发生率较高不良反应发生率较高 Schmitt JM, et al. J Thorac Oncol. 2012 Apr;7(4):760-3. 尚无应用索拉菲尼治疗食管尚无应用索拉菲尼治疗食管 鳞癌的临床研究鳞癌的临床研究 临床个体化治疗考虑的因素临床个体化治疗考虑的因素 分期、病理、部位、身体状况、经济 分子水平个体化治

42、疗考虑的因素分子水平个体化治疗考虑的因素生物学行为 基因表达的差异指导药物的选择 不同靶点的治疗药物针对不同的人群 发病早期的肿瘤生物学行为与晚期不同 同一个体在疾病的不同时期基因表达不同 每种靶点的药物只针对一部分人群（25%） 临床治疗经验临床治疗经验 推荐： 首选紫杉醇+铂类 紫杉醇过敏者：CPT-11/NVB/GEM+DDP、5FU+DDP或其他 肾功能差的老年患者：单药紫杉醇或联合5FU 经济情况有限：DDP+5FU 经济情况良好：紫杉醇+DDP+靶向 适时选择放疗，其目的为： 保持进食 控制有威胁病灶的进展而威胁生命 小结小结 综合考虑多重因素合理安排治疗 充分考虑生活质量的维持

43、权衡受益程度和疗效 探讨食管癌发生发展的分子基础 发现分子标志物并指导临床治疗、预后判断 不只是依据病理类型和临床分期 分子基础上真正意义的肿瘤个体化治疗 探讨靶向药物联合细胞毒药物的研究 改善生存新的希望 需期临床研究验证 食管癌食管癌TNM分期（分期（AJCC第第7版版) 一线治疗一线治疗 化疗药： 铂类、紫杉醇、5FU类、 CPT-11 靶向药：EGFR受体拮抗剂 近期疗效：30-45% 中位生存：10m 铂类（Platinum）联合氟尿嘧啶类为基础方案 顺铂为主方案 顺铂（ 顺铂（Cisplatin，DDP）单药治疗食管癌有效率）单药治疗食管癌有效率23%， 是治疗食管癌联合化疗方案中

44、的首选基础药物。是治疗食管癌联合化疗方案中的首选基础药物。 晚期食管癌的化学治疗晚期食管癌的化学治疗 一线方案一线方案 NVB+DDP NVB (25mg/m2, d1,8)+DDP (100mg/m2, d1)，q21d。治疗初治晚期。治疗初治晚期 转移性食管鳞癌转移性食管鳞癌71例，例，RR 33.8%，PFS 3.6个月，个月，MST 6.8个月，有个月，有 43%和和25%的病人出现中度或明显生活质量提高，主要毒性为中性粒的病人出现中度或明显生活质量提高，主要毒性为中性粒 细胞减少。细胞减少。 晚期食管癌的化学治疗晚期食管癌的化学治疗 一线方案一线方案 人类肿瘤的EGFR表达情况 肿瘤高EGFR表达 : 非小细胞肺癌 40 - 80% 前列腺癌前列腺癌 40 - 70% 乳腺癌乳腺癌 14 - 90% 结直肠癌结直肠癌 45 - 80% 食管癌食管癌 40-90% 胃癌胃癌 30 - 60% 胰腺癌胰腺癌 30 - 50% 卵巢癌卵巢癌 35 - 60% 头颈癌头颈癌 70 9