药方案设计与总结报告课件

1、药方案设计与总结报告1 新药临床试验的方案设计与新药临床试验的方案设计与 总结报告总结报告 药方案设计与总结报告2 药方案设计与总结报告3 定义：定义： 药方案设计与总结报告4 u化学药品化学药品 (注册分类为:1-6类 （其中15类为新药，1和3类分别含6、4小类别） u中药、天然药物中药、天然药物 (注册分类为:1-9类 u生物制品生物制品 (注册分类为:1-15类的新生物制品 药方案设计与总结报告5 分期：药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程，早期药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程，早期 小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续小规模研究的信息，用于支持规模更大

2、、目的性更强的后续 研究。临床药物研发常被分为研究。临床药物研发常被分为4 4个周期，即个周期，即、期期 临床试验，各期临床试验的目的和设计是不相同的。临床试验，各期临床试验的目的和设计是不相同的。 新药临床试验 l期临床试验期临床试验(phase clinical trial)(phase clinical trial) l期临床试验期临床试验(phase (phase clinical trial)clinical trial) l期临床试验期临床试验(phase clinical trial)(phase clinical trial) l期临床试验期临床试验(phase clinica

3、l trial)(phase clinical trial) 人体生物等效性试验 药方案设计与总结报告6 药品注册管理办法：药品注册管理办法： u中药、天然药物关于临床试验的基本要求 (共9条要求 u化学药品临床试验的基本要求 (共7条要求 药方案设计与总结报告7 新药新药、期临床试验设计期临床试验设计 药方案设计与总结报告8 n探索试验药物是否安全有效； n初步确定试验药物的目标适应症； n找出试验药物的有效剂量范围和最佳治疗方案。 治疗作用和安全性的确证阶段； 进一步确定药物对目标适应症； 最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。 药方案设计与总结报告9 新药新药、期临床试验特点期临床试

4、验特点 n以剂量递增探索药物对目标适应症的的量效关系； n治疗方案可能不确定； n研究对象是选择标准范围相对较窄的患者群。 适应症相对固定，治疗方案相对确定； 需要更广泛的足够的病例，扩大病种或适应症时，每种 例数不少于60例； 对于预计长期服用的药物，长期暴露试验在期进行。 药方案设计与总结报告10 u化学药品 (注册分类1和2的新药 u中药、天然药物 (注册分类1-7的新中药和天然药物 u生物制品 (注册分类1-12的新生物制品 u其它注册分类的新药需要进行的随机对照临床试 验参照期临床试验的要求实施 需做需做、期临床试验新药的类别期临床试验新药的类别 药方案设计与总结报告11 实施新药临

5、床试验的实施新药临床试验的必备必备条件条件(1)(1) 获得SFDA审批的新药临床试验批准件 符合规范的药检报告 内容齐备的研究者手册 具有资格的药物临床研究机构 合格的研究人员 规范化设计的新药临床试验方案 制定可操作的SOP 药方案设计与总结报告12 实施新药临床试验的实施新药临床试验的必备必备条件条件(2)(2) 研究者对试验药物研究背景的了解 研究者对SFDA批准件的审批结论的理解 符合规范药检报告的要求 药方案设计与总结报告13 新药临床试验方案的重要性新药临床试验方案的重要性 药方案设计与总结报告14 ； 新药临床试验方案的主要内容新药临床试验方案的主要内容（1 1） 药方案设计与

6、总结报告15 n试验用药及对照药的管理； n临床观察、随访步骤及保证依从性措施； n中止试验的标准、结束临床试验的规定； n疗效评定标准； n受试者的编码、随机数表及病例报告表的保存； n不良事件（adverse event，AE）的记录要求； n试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价 紧急情况下破盲的规定； 新药临床试验方案的主要内容新药临床试验方案的主要内容（2 2） 药方案设计与总结报告16 n统计计划，统计分析数据集的定义和选择； n数据管理和可溯源性的规定； n临床试验的质量控制与质量保证； n试验相关的伦理学； n临床试验预期进度和完成日期； n试验结束后的随访和医疗措施； n

7、各方承担的职责及其他有关规定； n参考文献。 新药临床试验方案的主要内容新药临床试验方案的主要内容（3 3） 药方案设计与总结报告17 新新药临床试验方案设计的要点药临床试验方案设计的要点 新药临床试验方案规范化设计的重要意义 临床试验方案设计主体和必须遵守的原则 医学专业设计的技术规范 方案设计的科学性和可靠性要素 统计设计的基本要求 伦理设计原则 试验的质量控制和管理 药方案设计与总结报告18 新新药临床试验方案设计的要点药临床试验方案设计的要点(1)(1) u医学专业设计的技术规范设计的技术规范 (1) 诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立 (2) 制定入选、排除等标

8、准的基本点制定入选、排除等标准的基本点 (3) 给药方案的确立给药方案的确立 药方案设计与总结报告19 (1)诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立 药方案设计与总结报告20 尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定 标准； 选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性 著作标准； 注意标准的公认、先进、可行，并注明来源。 (1)诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立a 药方案设计与总结报告21 (1)诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立b 药方案设计与总结报告22 应选择反应适应征的特异性症状、体征的指标； 不应选择可明显自愈倾向的临床

9、症状、体征； 不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症状体 征来作为主要效应指标。 (1)诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立c 药方案设计与总结报告23 (2)制定入选制定入选/排除等标准的基本点排除等标准的基本点a n入选标准入选标准 n临床公认的疾病适应征的诊断标准 n特殊诊断标准特殊疾病说明要求 n病程和病情轻重程度的选择 n排除标准排除标准 具有特异性及合理性 疾病：患有试验药物适应征以外的疾病 对试验药物易产生毒性反应的人群 药方案设计与总结报告24 (2)制定入选制定入选/排除等标准的基本点排除等标准的基本点b n剔除标准：剔除标准： n事先确定的剔除标准应从治

10、疗或评价的角度考 虑，并说明理由。 n对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也 应进行描述。 n脱落标准：脱落标准： n所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的 患者，无论何时何因退出临床研究，只要没有 完成方案所规定的观察项目，则为脱落病例。 药方案设计与总结报告25 u剂量与疗程 试验药物剂量的选择， 对照药物剂量的选择 疗程的规定 u合并用药的规定 从试验的科学性与安全性角度考虑 允许合并用药的规定（具体药物及其剂量与疗程） 禁止的合并用药 (3)给药方案的确立给药方案的确立 药方案设计与总结报告26 新新药临床试验方案设计的要点药临床试验方案设计的要点(2)(2) (1) 实行随机分组

11、 (2) 合理设置对照 (3) 重视盲法设计 药方案设计与总结报告27 实行随机分组实行随机分组 Randomization（随机分组）随机分组） Tends to produce treatment groups in which the distributions of prognostic factors are similar 随机化过程是临床试验的重要一环，其目的是为了 保证试验组和对照组的均衡性。 药方案设计与总结报告28 实行随机分组实行随机分组 随机分组方法随机分组方法 单纯随机（掷币法、随机数字表法） 区组随机（区组随机表） 分层分段均衡随机 药方案设计与总结报告29 合理设

12、置对照合理设置对照 对照的目的与意义对照的目的与意义 目的：目的：比较新药与对照治疗结果的差别有无统计学意义。 意义：意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是 其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所 引起。但两组病人其它条件必须均衡。 药方案设计与总结报告30 合理设置对照合理设置对照 安慰剂对照 空白对照 剂量对照 阳性药物对照 可以是一个对照组或多个对照组 药方案设计与总结报告31 合理设置对照合理设置对照c 对照方式对照方式 药方案设计与总结报告32 重视盲法设计重视盲法设计 药方案设计与总结报告33 重视盲法设计重视盲法设计 单盲法试验 Single Blind T

13、rial Technique 双盲法试验 Double Blind Trial Technique 双盲、双模拟技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique 药方案设计与总结报告34 重视盲法设计重视盲法设计 n盲底产生盲底产生 n应急信件准备应急信件准备 n盲底保存盲底保存 n揭盲规定揭盲规定 药方案设计与总结报告35 新新药临床试验方案设计的要点药临床试验方案设计的要点(3)(3) u统计设计的基本要求 临床试验方案中，不仅涉及临床医学的 专业知识，还涉及生物统计的专业知识，所以， 一个规范规范、适用的新药临床试验方案，应该由临 床专家和生物统计

14、专家共同完成。 药方案设计与总结报告36 新新药临床试验方案设计的要点药临床试验方案设计的要点(3)(3) u统计设计的基本内容 试验设计的类型试验设计的类型 优效、等效、非劣效性检验，设盲水平等 随机化分组方法随机化分组方法 分层分段随机：中心、疾病亚型分层。事先确定 中心数及中心病例数 数据管理与数据集的数据管理与数据集的统计分析统计分析 数据迅速、完整、无误纳入报告，数据管理步骤 记录备查 药方案设计与总结报告37 新新药临床试验方案设计的要点药临床试验方案设计的要点(4)(4) 药方案设计与总结报告38 新新药临床试验方案设计的要点药临床试验方案设计的要点(5)(5) (1) 试验质量

15、控制与保证 (2) 试验药物的管理 (3) 临床试验的监查 药方案设计与总结报告39 （1） 临床研究单位及承担试验的科室的资格； 经过临床试验统一培训的研究者； 研究者如实、详细、认真记录CRF中各项内容； 检验科及其他辅助检查的科室应建立实验观察指 标的SOP和质控程序。 药方案设计与总结报告40 （1） 对临床试验质量 保证体系的要求： 申办者及研究者履行各行其责，严格 遵守试验方案； SOPSOP的制订和实施； 稽查； 视察； 监查； 药方案设计与总结报告41 （2） 临床试验的监查： 监查员应遵循GCP规定和SOP，督促临床试验严格按方 案执行，研究者应配合监査员的工作。 监查知情同

16、意书的签署，了解受试者的入选率及试验 的进展状况。 监查试验数据的记录与报告正确完整。 监查所有不良事件记录和严重不良事件报告和记录。 监查员对CRF中数据的正确性与完整性进行监督。 药方案设计与总结报告42 （2） p 接收与验收 p 储藏与保管 p 分发与回收 p 剩余试验药物的返还 p 各环节的原始、真实、详细的记录 药方案设计与总结报告43 新新药临床试验的总结报告药临床试验的总结报告 随机入组实际病例数和实际完成的病例数； 有效性评价； 安全性评价； 多中心试验时，各中心间差异情况应予分析； 综合分析与结论。 药方案设计与总结报告44 新新药临床试验实施中应注意的问题药临床试验实施中

17、应注意的问题 药方案设计与总结报告45 新新药临床试验实施中应注意的问题药临床试验实施中应注意的问题(1)(1) p临床试验方案的设计临床试验方案的设计 p组织和实施组织和实施 p记录与监查记录与监查 p统计分析、总结和报告统计分析、总结和报告 药方案设计与总结报告46 新新药临床试验实施中应注意的问题药临床试验实施中应注意的问题(2)(2) u临床试验前的充分准备 u重视临床试验启动会的召开 u临床试验监查的重要性 u临床试验中期会的意义 u临床试验的归纳总结的要求 药方案设计与总结报告47 新新药临床试验实施中应注意的问题药临床试验实施中应注意的问题(3)(3) 临床试验源文件与病例报告表

18、的定义 源文件与源数据采集记录的规定 病历报告表记录的规定 药方案设计与总结报告48 新新药临床试验的监查药临床试验的监查 n对原始病历记录的监查 n对CRF填写的监查 n对检验数据的监查 n对不良事件发生的监查 n对知情同意的监查 药方案设计与总结报告49 新新药临床试验的监查药临床试验的监查 n对临床研究方案依从性的监查 n对试验用药物的监查 n对临床试验现场的监查 n对统计与数据处理的监查 n有关多中心临床试验的监查 药方案设计与总结报告50 新新药临床试验的监查药临床试验的监查(1)(1) 住院病历中有无参加临床试验过程的记录； 住院病历的医嘱内有无试验药物使用记录； 住院病历中记录的

19、合并用药是否填写到CRF内； 研究病历的原始性问题？ 药方案设计与总结报告51 新新药临床试验的监查药临床试验的监查(2)(2) 将原始资料和CRF是否混为一份资料或不规范填写； CRF项目、内容设计是否欠妥或不够齐全； CRF数据可否溯源； 双盲试验中，紧急情况下揭盲，是否说明。 药方案设计与总结报告52 新新药临床试验的监查药临床试验的监查(3)(3) 临床试验结束时安全性检验数据缺如： 检验报告单上的数据缺乏可溯源性： 药方案设计与总结报告53 新新药临床试验的监查药临床试验的监查(4)(4) 原始记录中的所有不良事件是否准确完整地 记录在CRF； CRF中的不良事件是否在报告中准确统计分 析； 所有发生不良事件的受试者是否得到了应有 的医疗保护； 发生的严重不良事件是否及时报告。 药方案设计与总结报告54 新新药临床试验的监查药临床试验的监查(5)(5) p知情同意书内容 p知情同意过程 药方案设计与总结报告55 新新药临床试验的监查药临床试验的监查(6)(6) 所获得的试验数据是否符合方案； 试验各步骤的实施与完成是否依从研究方 案的要求； 是否自始至