抗血管生成昨天今天明天

1、主要内容 经历 昨天 把握 今天 展望 明天 血管生成是肿瘤生长的关键机制 持续 血管生成 侵袭144(5):646-74. 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 180019711983 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (199

2、1), p. 1677 VEGF-VEGFR传导系统 是肿瘤血管生成中主要的信号通路 lVEGFR1 主要负责对单核细胞 和巨噬体迁移的正调控 lVEGFR2 在血管内皮激活的下 游效应包括细胞增殖，迁移， 通透性和生存，在血管发生和 血管生成中起首要作用。 lVEGFR3 主要与淋巴管的生成 相关。 lVEGF与VEGFR-2相结合通过 激活RAS-RAF-MEK-ERK和 PI3K激酶途径，使转录因子激 活或降解其mRNA使蛋白失活， 从而表达其活性。 Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-3

3、71(May 2006) VEGF/VEGFR的靶向治疗策略 抑制VEGF/VEGFR的策略包括： 减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGFR信号系统 主要类型： 抗VEGF抗体 抗VEGFR抗体 可溶性VEGFR 小分子TKIs 其他方法 以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物 阿帕替尼 Sunitinib sorafenib Regorafenib 血管生成抑制剂治疗肠癌 部分III期临床研究 研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗一线治疗 AVF21071IFL+BVIFL+安 慰剂 OS是是是 No169663FOLFOX/XELOX+BVFOLFOX /

4、XELOX OS是是否 联合化疗二线治疗 VELOUR4Aflibercept+FOLFIRIFOLFIRIOS是是是 E32005FOLFOLX4+BVFOLFOL X4 OS是是是 二线以上治疗 CORRECT2瑞格菲尼安慰剂OS是是是 1.Hurwitz, et al. NEJM 2004；2.Grothey et al., ASCO GI 2012;3.Cassidy et al. J Clin Oncol 2008 4.Van Cutsem et al., JCO 2012 J;5.Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44 血管生成抑制剂治疗非小细

5、胞肺癌 部分III期临床研究 研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗一线治疗 ECOG45991BV+CPCPOS是是是 AVAiL2BV+GCGCPFS是是是 ESCAPE3Sora+CPCPOS否否否 BR244Ced+CPCPOS否否否 MONET15Mot+C/PC/POS否是否 联合化疗二线治疗 ZODIAC6Van+DocDocPFS 是是否 ZEAL7Van+PemPem PFS 否否否 Afilbercept8Afil+DocDocOS否是否 二线单药治疗 ZEST9VanEPFS否否否 BeTa10BV+EEOS否是否 ZEPHYR11VANBSCO

6、S否是否 1.Sandler A, et al. NEJM 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1227-1234. 3. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 17;4. Clin. Oncol.28,4955 (2010);5.http:/ 2009, Abstract ;7.ESMO, 2009, Abstract O-9004; 8.J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7;9.ESMO, 2009, Abstract

7、O-9005; 10. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8005);11.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 血管生成抑制剂治疗乳腺癌 部分临床研究 研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗一线治疗 E21001BV+wPwP PFS是是否 AVADO2BV+D (q3w) D (q3w) PFS是是否 RIBBON-13BV+CT*CT* PFS是是否 SOLTI-07014SO+XXPFS是是否 ROSE/TRIO- 0125 RA+D (q3w) D (q3w) PFS是是否 1.

8、Gray R, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4966-4972. 2. Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3239-3247. 3. Robert NJ, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1252-1260. 4. Baselga J, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1484-1491. 5. Mackey JR, et al. 2013 SABCS S5-04. 血管生成抑制剂治疗其他癌症 部分临床研究 研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 抗血管

9、治疗在卵巢癌相关临床研究进展 GOG-02181BV+CPCP PFS是是否 ICON-72BV+CPCP PFS是是否 TRINOVA- 13 Trebananib+wPwP PFS是是- 抗血管治疗在肾癌相关临床研究进展 Sunitinib4Sunitinib干扰素PFS是是- BV5BV + 干扰素干扰素OS是是是 Sorafinib6Sorafinib安慰剂OS是是是 1. Ann Oncol 21(suppl 8):viii307 (Abstract 978PD)；2. Lancet Oncol. 2013;14:236243 ；3. Lancet Oncol. 2014 Jul;1

10、5(8):799-808. 4.Motzer RJ，et al. N Engl J Med 2007;356:115-124 ；5.Escudier B et al. 2007ASCO annual Meeting;June1-5 ；6.Nengl Med,2007.356(2):125-134 小结 血管生成是肿瘤生长重要机制之一。 VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性 血管生成的关键 抗血管生成治疗在不同肿瘤疗效不一 尚无预测抗血管生成治疗疗效的生物标志物 不同肿瘤对抗血管生成治疗敏感性不一致？ 二线/三线治疗疗效？ 主要内容 经历 昨天 把握 今天 展望 明天 血管生成与胃癌患者的预

11、后 密切相关 一项meta分析，纳 入44项已发表的研究， 包括4794例术后患 者。 探讨VEGF亚型预测 总生存率（OS）， 包括组织VEGF、血 VEGF，组织VEGF- C、组织VEGF-D。 结果：胃癌组织 VEGF高表达者死亡 风险显著升高 Liu L,et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(7):3089-97. VEGF高表达患者死亡风险升高 亚裔胃癌患者中更为明显 分析人群HR（95%CI）Z值（P值） 总体人群 2.13 （1.71-2.65） 6.82（P0.00001） 非亚裔人群 1.78 （0.90-3.51） 1.67 （P

12、=0.09） 亚裔人群 2.18 （1.74-2.75） 6.67（P0.00001) Liu L,et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(7):3089-97. VEGF高表达的胃癌患者，死亡风险较低表达者升高1倍多 胃癌组织VEGFR-2高表达 与患者生存密切相关 VEGFR-2在胃癌中 广泛表达1 VEGFR-2表达与患 者生存期密切相关2 1.World J Gastroenterol 2002;8(6):994-998；2.APMIS. 2013 Feb;121(2):95-104. Targeted therapy in gastric ca

13、ncer World J Gastroenterol 2014 February 28; 20(8): 2042-2050 血管生成抑制剂治疗胃癌的临床研究 研究治疗组 NORR(%)PFS(m) OS(m) AVAGAST FP+BVIII期 774 一线 46.0 0.032 6.7 0.0037 12.1 0.1 FP+安慰剂37.45.310.1 REGARD RamucirumabIII期 335 二线 3.42.1 0.0001 5.2 0.0473 安慰剂 RAINBOW 紫衫醇 ramucirumabIII期 665 二线 28 0.0001 4.4 0.00

14、01 9.63 0.0169 紫衫醇安慰剂162.867.36 阿帕替尼 阿帕替尼, 850 mg, qdIII期 270 二线 后 2.8 0.0001 2.8 0.0001 7.0 0.0156 安慰剂0.01.95.0 ECOG 5203 多西他赛+顺铂+索拉非 尼 II期 44 一线 41.05.813.6 Bang舒尼替尼,50 mg, qdII期 78 二线 AIO舒尼替尼,50 mg, qdII期 52 二线 Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976 Fuchs CS, et al. 2

15、013 ASCO GI Abstract LBA5. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7. Jin Li, 2013 CSCO, oral presentation RAM (n=238) RAM (8 mg/kg IV)+BSC PL (n=117) PL+BSC R 经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后 进展的转移性胃或胃食管交界腺癌 一线治疗转移性病灶后4个月内或 辅助治疗后6个月内疾病进展 (N=355) q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡 PL：安慰剂 Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract

16、 LBA5 Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA7 Ramucirumab研究设计 REGARD研究 患 者 筛 选 随 机 分 组 Ramucirumab 8mg/kg day 1144(5):646-74. 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 血管生成是肿瘤生长的关键机制 持续 血管生成 侵袭144(5):646-74. 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 胃癌组织VEGFR-2高表达 与患者生存密切相关 VEGFR-2在胃癌中 广泛表达1 VEGFR-2表达与患 者生存期密切相关2 1.Worl

17、d J Gastroenterol 2002;8(6):994-998；2.APMIS. 2013 Feb;121(2):95-104. 患者基线情况（患者基线情况（1） XP(n=98)XP+S(n=97) n%n%P值 中位年龄（范围）56（19-73）55(19-72)0.605 性别 男性6970%7678%0.204 女性2930%2122% ECOG PS 02930%3233%0.609 16970%6567% 疾病状态 转移性8688%8588%0.979 复发1212%1212% 原发部位 胃食管交界处1010%2021%0.044 胃8890%7779% 分化程度 高分化33%67%0.433 中分化3439%3844% 低分化5057%4349% Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O 患者基线情况（患者基线情况（1） XP(n=98)XP+S(n=97)