中药提取新技术及其在国内的转化应用的策略分析

1、中药提取新技术及其在国内的转化应用的策略分析 王赛君，硕士研究生2007年3月21日，中华人民共和国科学技术部、国家食品药品监督管理总局等国务院16部制定发布的国家中医药创新发展规划纲要（20062020年）（简称纲要）指出，中成药产品要达到三效;（高效、速效、长效）、三小;（剂量小、毒性小、副作用小）和三方便;（储存、携带、服用方便）的要求。提取作为中药由原料药制成中成药的关键环节，提取技术直接影响着药品质量、药材资源利用率、生产效率及经济效益。传统的提取方法是以加热回流提取、渗漉提取为主，然而，传统方法提取范围广、选择性差，容易浸出大量杂质，给后续工艺带来很大困难，并且有效成分容易分解或损

2、失，转移率低。目前，生产上大多采用多能提取罐、渗漉罐、动态提取罐和热回流提取浓缩机组等间歇式提取设备，但存在有效成分损耗大、杂质多、效率低、能耗大等问题。纲要中指出，中药制药工业生产工艺和工程化技术落后，生产效率和综合利用能力低下，缺乏标准化的专用制药工业装备，要加强符合中成药生产特点的新工艺、新技术、新装备的研究开发，提高中药制造业的现代化水平【3】。近几十年来，出现了超声法、微波提取、超临界流体萃取、半仿生提取、酶法提取、动态逆流提取、减压沸腾提取等多种新技术，但大多还处于实验室研究、小试或中试阶段，还未广泛用于大规模工业化生产，没能改变传统提取方法为主导的生产现状。本文在综述各提取新技术

3、发展现状的基础上，统计分析国家自然科学基金委员会对新技术的资助情况以及研究成果概况，分析了提取新技术的专利申请情况以及各新技术相关的设备供应情况。针对目前提取新技术在基础研究与转化应用中的现状进行分析，为加速提取新技术转化提供有益参考。1 提取新技术现状1.1 超声提取法早在20世纪50年代，人们就利用超声波来提取花生油、啤酒花中的苦味素以及鱼组织中的鱼油等。超声提取技术的原理是利用超声的空化效应、热效应和机械效应，超声的空化效应使植物细胞破裂，热效应使分散介质或药材的温度升高而促使有效成分溶解，机械效应使介质质点产生振动而强化介质的扩散与传质【4】。与传统提取方法相比，超声法具有提取速度快、

4、溶剂用量少、提取率高、不影响物质活性与化学结构的特点【5】。超声提取可用于酸类、多糖类、黄酮类、皂苷类、蒽醌类等多种成分的提取。在生产设备上，超声提取可与超临界法、连续逆流等设备结合起来，辅助、强化提取效果，但要用于大规模生产，其设备自身的放大问题还需要突破。1.2 微波提取法1986年，匈牙利学者Ganzler等首次报道利用微波能从土壤、种子、食品、饲料中分离各种类型的化合物【6】。微波提取法的原理是极性分子接受微波辐射能量后，分子偶极旋转碰撞而产生热效应，使细胞内的水分子吸收微波而升温，进而使细胞内压增大，细胞壁破裂，细胞内有效成分自动流出，进入萃取溶剂中而被溶解。较于传统提取方法：微波能

5、使物质产生很强的内热效应，内外同时加热，无热阻，加热速度快，且不需要使用蒸气作为热源，节能效果显著；提取温度6070 ，提取时间短，使提取率和目标组分含量提高，药渣中有效成分残存量大大降低，药材利用率大幅度提高；微波是交变频电磁波，随电流而产生，其功率密度可调节控制，提取温度、时间、流量、压力等参数可通过传感器、变频器调节控制，利于实现自动化控制和连续化操作。但微波提取时，被提取物质必须是极性物质，才能吸收使微波能，使其转化为热能。在中药领域，微波已广泛用于从植物药材中提取多糖、多酚类、黄酮类、内酯类、挥发油、色素等的活性成分。在制药行业，微波的提取设备多用于大专院校、科研院所和企业小试、中试

6、。微波还存在穿透深度有限、微波泄露等问题，对设备的密闭性和安全性以及周围环境的要求较高，如何保证微波辐射的能量密度、辐射安全，以及如何与连续逆流提取等其他技术的有机结合，是以后的研究热点。1.3 超临界流体萃取法超临界流体萃取技术是20世纪60年代兴起的一种新型分离技术，是世界范围内近几十年来新兴的研究热点。2003年，国家食品药品监督管理局批准超临界二氧化碳萃取中药有效成分的技术在江苏康缘药业有限公司开始产业化应用， 2006年，国家中医药管理局推荐的超临界二氧化碳萃取中药有效成分产业化应用技术;获得国家技术发明二等奖。超临界流体（SCF）是处于临界温度和临界压力以上的流体，流体既具有与气体

7、类似的高扩散系数和低黏度，又具有与液体相近的密度和对物质良好的溶解能力。通过调节温度和压力可以改变超临界流体的溶解能力，选择性地把极性不同、沸点不同、相对分子质量大小不一的物质萃取出来。目前，CO2超临界流体萃取技术应用广泛，萃取温度低，适合于热敏性物质的提取，而且提取速度快、效率高、选择性好，无溶剂残留。超临界提取还存在一些局限性，与其他方法比较，其收率、化学成分存在很大差异，超临界法对极性大的物质或相对分子质量偏大的物质提取率差，需加入合适的夹带剂。超临界流体处于高压强状态，超临界萃取装置需要高压设备，其工程化面临着基础研究薄弱、设备压力高、投资大等问题，且设备容量有限，需间歇投料操作，频

8、繁拆卸影响密封件的寿命和安全性，大规模推广应用的瓶颈还需突破。1.4 半仿生提取法张兆旺等于1995年提出了半仿生提取法;（简称SBE法），该法突破了近半个世纪水煎醇沉的传统模式，将中药口服给药的传统与现代生物药剂学的理论相结合，模拟口服给药及药物经胃肠道转运的特点，为消化道给药中药制剂设计了一种新的提取工艺：将药料先用一定pH的酸水提取，继以用一定pH的碱水提取，提取液分别滤过、浓缩，制成制剂。半仿生提取法既符合中医药学重视中药和方剂以综合发挥药效的传统理论和经验，又同西医药学重视单体有效成分和动物试验指标评价药效与安全性的现代科技接轨。但该法仍沿袭传统的高温煎煮法，有效成分易被分解破坏，目

9、前对该法的研究基本上以考察指标成分与提取率为指标来评价提取效果，能否进行更大范围的推广应用，还需结合药品的安全、有效、稳定、可控来进行深入对比研究。目前还未见本法应用于生产的报道，这种工艺手段的采用将依据学科理论及制药条件、设备、工艺水平的发展而不断成熟与完善。1.5 酶提取法20世纪90年代，国内学者开始将生物酶用于天然药物及中药的辅助提取，以达到提高有效成分浸出率的目的。在国内，上海中药一厂首先应用酶法成功的制备了生脉口服液。目前，酶法在动物类药材的提取应用方面较为广泛。纤维素酶主要用于以纤维素为主的中药材提取其有效成分，能提高有效成分的收率。侯嵘峤等首先将工业纤维素酶应用于中药及药渣中，

10、将纤维素降解为β-葡萄糖，变渣为药。生物酶解提取技术就是利用反应高度专一的酶来降解植物细胞壁的成分，破坏细胞壁而提高有效成分的提取率。生物酶法提高了提取收率，减低了溶剂消耗量；中药制剂的杂质大多为淀粉、果胶、蛋白质等，酶解法对植物中大多数杂质进行选择性的降解，有利于提取分离，同时还综合利用药渣，变废为宝。但酶法对实验条件要求较高，酶的最佳温度和最佳pH必须严格控制在很小的范围内，还需要考虑酶的浓度、底物的浓度、抑制剂和激动剂等对提取物的影响；酶解过程中还可能存在某些成分的变化，影响产物的纯度和得率，其对药效是否有影响还需进一步研究。1.6 动态逆流提取动态逆流提取技术是近10年来应用

11、于中药提取领域的新技术之一。它是通过多个提取单元之间物料和溶剂的合理浓度梯度排列和相应的流程配置，结合物料的粒度、提取单元组数、温度和溶媒用量，循环组合，对物料进行提取的一种新技术。该技术与传统方法相比，具有显著的优点，提取收率和提取效率高、能连续生产、应用范围广、生产成本低。常见的有罐组式动态逆流提取设备、螺旋式连续逆流提取设备、U型槽式逆流提取机、平转式连续提取器、千代田式L型连续浸出器等，还可采用微波、超声波、电磁等手段进行强化以加速浸取过程。罐组式动态逆流提取是将2个以上的动态提取罐机组串联，提取溶媒沿着罐组内各罐药料的溶质浓度梯度逆向地由低向高顺次输送通过各罐，并与药料保持一定提取时

12、间并多次套用。该技术集萃取、重渗漉、动态和逆流技术为一体，具有多种用途，与传统提取方法比较，提取率高，生产能耗少，成本低，且对生产设备要求不高，大多数厂家通过对现有多功能提取罐进行设备改造，即可建成罐组式动态逆流提取设备。螺旋式连续逆流提取装置中，药材从加料口进入，被螺旋输送器缓慢推移到水平管，再推移到出料口，排除药渣，溶剂从出料口的下方逆向往加料口流动，渗漉液由加料口的下方引出收集。但存在溶剂用量大、周转量大等缺点，在规模放大时，螺旋输送器的轴功率需求和轴的直径都会大幅度增加。也有将超声波振荡器应用于连续逆流浸提设备，以进一步提高浸提效率。1.7 减压沸腾提取法近几年提出了减压提取法，并有用

13、于中药提取的减压提取装置，为改进中药提取工艺开辟了新的路径。减压沸腾提取，根据理想气体状态方程式P1V1T1=P2V2T2、拉乌尔定律及道尔顿定律等物理学原理，可以在普通真空机械差不多都能达到的真空条件下使提取溶剂的沸腾温度降低，水提温度在55100 ，醇提温度在4278 。减压提取法提高了热敏性有效成分的含量，提高了药材的利用率，节省物料，相对较低的提取温度使药材中的大分子无效成分难以水解，提取液中杂质含量大为减少。减压提取法并没有彻底改变传统工艺的煎煮方法，仍通过药材与溶媒共煎煮而溶解出有效成分，传承和保留了中医药的核心和精髓。而且不像其他新技术需要高成本投入。但是提取工艺的适宜性、减压提

14、取物的药效、安全性等问题还需要进一步探讨。1.8 超高压提取超高压提取技术是将原料与溶剂混合液加压至100 MP以上，保持一定时间，使细胞内外液压力达到平衡，再瞬间释放压力，细胞内外渗透压力差忽然增大，细胞内有效物质流出。提取过程分为预处理、升压、保压、卸压、分离纯化等阶段。超高压提取技术在中药中已有应用于多糖类、黄酮类、皂苷类、生物碱、有机酸类等物质的提取的研究。其特点是提取时间短、提取率高、在常温下提取、操作简便。其研究还处于起步阶段，其技术的适应性、传质机制还有待深入研究。超高压设备包括超高压容器、高压泵、油槽、卸压阀以及超高压管道等部件，高压设备价格昂贵，一次性投资较大，间歇操作，设备

15、的密封、强度、寿命等产业化难度大，超高压提取技术的产业化应用还亟需技术和理论研究。2 各提取新技术的研究投入与成果转化为了进一步了解提取新技术在行业内的发展现状，查阅国家自然科学基金委员会公布的已结题项目中涉及提取新技术的课题信息，筛选整理后，综合分析项目资助与成果转化情况；对中华人民共和国国家知识产权局上公布的各提取新方法的专利进行统计分析，简要概述各方法相关专利的特点；综合五大制药机械行业网站上提取设备的供应信息，反复验证，综合分析了各提取设备的生产供应情况，总结分析各提取新技术的应用现状。2.1 国家自然科学基金委对提取新技术的资助情况本文统计分析了国家自然科学基金对提取新技术的资助情况

16、，包括涉及超声提取、微波法、超临界萃取等的项目总数、研究经费以及所获得奖励、期刊、专利等研究成果。2.1.1 中药提取新技术研究总趋势 在近20年来已结题的国家自然科学基金项目中，19961998年及2002年，没有与提取新技术有关的自然科学基金立项，2005年后，与中药提取有关的项目和研究经费越来越多，研究者开始将新技术应用于中药材或方剂提取的研究，以期为传统的提取方法寻找新的突破。研究的内容包括提取新技术的作用机制原理与提取方法的优化，各新技术提取出的有效成分的分析鉴定与药效研究（图1）。关于工艺与设备的研究目前还较少。2.1.2 各提取新技术的研究项目统计分析 在总的28项申请项目中，超

17、临界萃取11项、微波萃取6项、超声提取2项，破碎提取、仿生提取、发酵技术等其他技术7项（表1）。在总的629万研究经费中，超临界占34%，微波萃取占22%，超声提取和膜技术分别占8%，其他新技术与提取机制原理等综合性研究占28%（图2）。自然科学基金对提取新技术的研究投入较大，其中超临界萃取、微波提取与超声提取占有很大比例，这仅是关于国家自然科学基金中已结题的研究项目，不包含近2年正在研究的项目，国家其他支撑项目、各省市地方基金支持与企业自行研究投入都未纳入统计。2.1.3 研究成果统计分析 对涉及提取新技术的已结题国家自然科学基金的项目公布的成果进行统计（表1，图3），与提取新技术有关的已结

18、题自然科学基金，其结题成果按申请年份进行统计，因在19961998年及2002年没有与提取新技术有关的课题立项，故在图中未有相关信息。随着研究立项的增加，研究成果也随之增多，纳入统计的研究成果有国家或省级奖励、发表的期刊论文与会议论文、著作、申请的专利与新药。总的情况看来，28项研究，629万研究经费总额，发表了SCI，EI等国际与国内核心期刊论文有288篇，国际与国内会议论文61篇，数量可观，但获批准的专利只有2项，著作3本，1994年申请了健字号新药1项。不可否认结题报告里并未包含所有的研究成果，但研究成果重论文发表，轻专利保护与成果转化的现象不容忽视。2.2 有关各提取新技术的专利分析专

19、利包括发明专利、实用新型和外观设计专利，本文对国家知识产权局2012年以前授予的各提取新技术的专利情况进行统计分析（表2）。分析各提取新方法专利的逐年分布情况（图4），以观察各提取新技术专利的发展趋势，可以看到各提取新技术的专利申请数在2000年以后虽略有波动，但总趋势仍呈增长态势，尤其在近几年增长迅速。超临界法、微波法、超声法和酶法的相关专利较多，亚临界萃取法、半仿生提取法、动态逆流提取和减压提取的相关专利较少。在各提取新技术的专利中，有用提取新技术来提取分离有效成分或有效部位的提取方法或工艺的研究，如用超声法或微波法来提取酸类、多糖类、总黄酮、总皂苷、蒽醌类、内酯类、挥发油类等有效成分，用

20、超临界法来萃取药物挥发油、生物碱类成分以及植物精油或植物油等脂溶性成分，用亚临界法来萃取大豆油、烟叶中有效成分及动物或植物精油，用半仿生法来提取多糖、蛹虫草及杭白菊等活性成分，在提取溶剂中加入纤维素酶、酸性或碱性蛋白酶、淀粉酶、果胶酶及复合酶等，用酶法来提取绿原酸、青蒿素、黄酮类、多糖、色素、蛋白及核酸等物质。各提取新技术广泛用于药品、保健品、农业及食品等行业中，如超声法可用于植物或动物油、糖类、酶及多肽类生物活性成分的提取，微波法用来提取各种色素和生物蛋白类物质的专利研究。也有关于新技术提取设备的专利保护，如有对超声提取系统、提取机、提取瓶或提取装备等的发明创造，有微波提取系统和提取装置的专

21、利，如微波提取罐、循环管路、微波发生器、出料装置、微波提取分离与浓缩一体化装置，还有超临界或亚临界萃取器或萃取装置、过滤器或卸料器等的设计发明。2.3 各提取新技术的设备供应情况统计与分析统计五大制药机械行业网站上涉及各提取新技术设备的生产厂家，在厂家的官网上核实设备资料与供应信息，筛选真实有效信息，剔除五大网站上交叉重复信息，最后汇总，综合分析提取新技术在设备行业中的特点和供应情况（表3）。各大企业提供的超声设备有台式超声提取机、超声波提取罐、超声连续逆流提取机和动态连续超声波提取生产线，超声方式多采用大功率多级聚能式、发散式或将发散式与聚能式有机组合起来，可用挥发性或非挥发性介质进行提取。

22、微波提取设备有微波萃取实验设备、罐式或管道式微波提取设备、动态微波逆流提取设备和微波提取生产线，管道式微波萃取设备适用于粉状物料的提取。用于超声提取与微波提取的产品设备相对较多，但提供的产品相似性大、设备参数和设备信息不全，但都只适用于医药科研院所、实验室、制药行业进行小试研究或中试制备。超临界CO2萃取有针对实验室或生产用的小型设备，也有适用于中试或企业生产的中型或大型萃取设备，采用多个萃取釜交替间歇操作，但目前国内提供超临界设备的企业较少，且产品种类单一，还有待进一步研究发展和推广应用。目前还没有半仿生提取或仿生提取、酶法提取的相关设备的供应信息，可能因为半仿生法或酶法都是在原有提取设备中

23、加入酸碱性物质或生物酶，通过调节提取介质的性质来达到高效或选择性提取的目的，还没有专门的配套设备。连续动态逆流提取设备多是针对传统多能提取罐的改进，目前，供应相关设备的企业较少，设备的造价高。3 讨论目前，超声提取法、微波辅助提取、超临界提取等提取新技术被广泛用于中药或植物有效成分的提取，其相对于传统提取工艺有各自的应用特点和优越性，相关研究文献报道众多，但大多数提取新技术在中药品种上的研究仅限于实验室研究，深入的研究与转化应用严重不足。例如，在国家自然科学基金委资助的29个项目中，共发表国内外期刊论文288篇，会议论文61篇，数量可观，申请的专利只有2项，相差悬殊。国家知识产权局上授予的所有

24、提取新技术专利有328项，发明专利272项，实用新型50项，外观设计6项，多数是各新技术提取分离有效成分或有效部位的提取方法或工艺的研究，专利的创新性和实用性不够，难以避免被束之高阁。供应各提取设备的厂家只有几十家，各厂家供应的设备相似度大，供应对象多是大专院校与科研院所的实验室研究、企业小试或中试等，供应超临界萃取、亚临界萃取及动态逆流提取相关设备的厂商极少，能用于生产线上进行大规模生产的设备较少。建立了新的提取设备生产线的制药企业不多，应用于上市中成药品种的情况更少。各提取新技术引入中药行业少则10年，多则有二三十年的历史，正在经历或已经完成了新技术对中药的适应性与传质机制研究阶段，目前面

25、临着基础研究与转化应用脱节的问题，可从以下几方面分析其原因，为以后发展理清方向。3.1 基础研究与应用研究脱节，转化不足目前，大多数的文献报道的提取新技术的研究模式是提取新技术用于原料药物的提取，分析其相对于传统提取法的提取率和有效物质的差别，或几种新的提取方法在某一种或某几种药材提取效果中的对比研究。这类文章所占比例较大，在纳入统计的各提取专利中，超声提取中与提取方法研究有关的专利占54.48%，微波提取占58.23%，超临界提取占61%，酶法提取占97.06%。基础研究除各提取新技术的适应性研究外，还需要深入对复方多种药材提取机制的研究，新技术获得的单方或复方提取物还需与法定提取方法得到的

26、提取物进行药效等效性与毒效性研究。为了促进其转化应用，需要考虑以下问题：新技术在工业上的设备放大与配套，工艺参数与工业生产的匹配性，提取传质机制需要充分理论研究证明；多项技术结合，优势互补的创新性研究；以药物的临床疗效、质量稳定均一为最终目的，设备要能保证自身稳定性，进一步保证生产时参数稳定可控。3.2 低水平重复研究，创新性不强我国约80%的研究开发人员在高校和科研机构，企业只有研究开发人员的20%。我国相当一部分科研机构重在基础研究，缺少市场导向，而企业的自主研发能力薄弱，专业技术人才、科研配套条件和研发平台缺乏。研究资源得不到充分利用和共享，存在重复研究等资源浪费现象。具体从近20年内各

27、提取方法的专利流失情况可以看出（表4）。大部分失效专利是在近10年内获得批准号的，说明申请的专利创新性不足，没有转化应用的价值，有效期维持短，失效快，甚至有专利在2011年获得公开号，到2013年就失效了，有效期只维持了2年。各厂家提供的提取新设备也存在相似度大的问题，缺少自主化创新，且存在地区聚集现象，如纳入统计的14家生产超声提取设备的厂家中，济宁就有5家；28家生产微波提取设备的厂家中，广州有9家，上海有6家。3.3 政策引导转化还有待强化在21世纪，我国出台了一系列鼓励制药装备现代化的政策。国家计委（2003年更名为中华人民共和国国家发展和改革委员会）于2001年开始组织实施现代中药产

28、业化专项;，重点支持一批中药制药新工艺与新装备的应用，突破一批关键技术与共性技术，并使中药制药新工艺与新装备得到示范性的产业化推广，如中药专项支持采用超临界萃取、多功能强制循环提取、多功能提取罐搅拌装备等8种新技术与新工艺。2007年3月，中华人民共和国科学技术部、国家发展和改革委员会、国家中医药管理局等16部委联合发布中医药创新发展规划纲要（20062020年）中提到中医药的现代化必须研制适用于中药生产的工程技术及其装备，提高中药制造业水平;。中华人民共和国工业和信息化部在2012年1月发布医药工业十二五;发展规划，将重点支持中药制药过程质量控制先进技术的综合示范应用，要求制药装备的节能减排;取得成效。2012年12月，国务院印发了生物产业发展规划，提到加大中药制药过程的关键技术开发和推广，提升装备制造水平;。在国家政策的支持下，经过十多年的发展，各提取新技术取得了长足的发展，但由于受新药审批的严格限制，提取技术、工艺的改变需按新药报批，使得研究机构和企业对新技术的研发积极性受到一定程度的影响。因此，在加大提取新技术的研发投入的基础上，国家宏观层面上设定促进其转化应用的鼓励机制也是十分重要。