血脂及脂蛋白的组成及代谢

1、血脂及脂蛋白的组成及代谢一、血脂血脂是血浆或血清中所含的脂类。它的组成复杂，包括胆固醇（cholesterol, ch）、 三酰甘油（triglyceride, tg）、磷脂（phospholipid, pl）和游离脂肪酸（free fatty acid, ffa）等。胆固醇又分为胆固醇酯（cholesteryl ester, ce）和游离胆固醇（free cholesterol, fc）两者相加为总胆固醇（total cholesterol, tc）。血脂的来源有两个 途径：（1）外源性途径：即从食物中摄取的脂类经消化道吸收进入血液；（2）内源性途 径：即由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释放

2、入血。血脂含量受多种因素饮食、年龄、 性别、职业及代谢等的影响。二、血浆脂蛋白的分类及组成血脂在血浆中不是以游离状态存在，而是与血浆中的载脂蛋白（apoprotein, apo） 结合，以脂蛋白（lipoprotein, lp）的形式进行转运和代谢。（一）血浆脂蛋白的分类按超速离心法，可将脂蛋白可分为乳糜微粒（ chylomicron, cm ）、极低密度脂蛋白 （very low density lipoprotein, vldl）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, ldl）和高密度脂蛋白（ high density lipoprotein, hdl ）四类。此

3、外还有中间密度脂 蛋白（intermediate density lipoprotein, idl），是 vldl 在血浆的代谢物，其组成及 密度介于 vldl 及 ldl 之间。（二）血浆脂蛋白的组成血浆脂蛋白主要由载脂蛋白、三酰甘油、磷脂、胆固醇及其酯组成。各类脂蛋白都 含有这四类成分，但其组成比例及含量却差别很大。乳糜微粒含三酰甘油最多，达 80%95%，蛋白质最少，约 1%；vldl 含三酰甘油约 50%70%，蛋白质含量约 10%；ldl 含 胆固醇及胆固醇酯最多，约 40%50%；hdl 含蛋白质最多，约 50%。三、载脂蛋白血浆脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白（ apoprotei

4、n, apo），迄今已从人血浆中分 离出 18 种之多。主要有 apoa、b、c、d、e 等五类，其中 apoa 又分为 apo ai、a、a ；apob 又分为 b100 及 b48；apoc 又分为 c、c、c。不同的脂蛋白含不同的 apo, 它们主要功能是结合和转运脂质。此外还调节脂蛋白代谢关键酶活性，参与脂蛋白受体的识别等。如 apo ai 激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶（ lecithin cholesterol acyl transferase, lcat），识别 hdl 受体。apoa稳定 hdl 结构，激活肝脂肪酶促进 hdl 的 成熟及胆固醇逆向转运。apob100 能识别 ld

5、l 受体。apoc是脂蛋白酯酶的激活剂，促进 cm 和 vldl 的分解。apoc则抑制 lpl 的活性，并抑制肝细胞 apo e 受体。apo e 参与 ldl 受体的识别。apo d 促进胆固醇及 tg 在 vldl、ldl 与 hdl 间的转运。四、血浆脂蛋白的代谢（一）乳糜微粒cm 主要在小肠黏膜细胞合成，其生理功能是转运外源性三酰甘油及胆固醇酯。cm 含 有 apo、a-、a-、和 b 。apob 是合成 cm 所必须的蛋白质。新生 cm 从淋巴管移行48 48入血液过程中，其载脂蛋白的组份迅速改变。cm 从 hdl 获得 apoc 和 e，并将部分 apoa 、apoa、apoa转

6、移给 hdl，形成成熟的 cm。进入血中的 cm 中的 apoc激活肌肉、 心及脂肪组织毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶（lpl）。lpl 使 cm 中的 tg 分解变成 脂肪酸和甘油。在 lpl 的反复作用下，cm 中的三酰甘油 90%以上被水解，释出的脂肪酸 被肌肉、脂肪组织及心肌组织贮存或利用。cm 表面的磷脂和载脂蛋白往 hdl 移行，cm 颗 粒变小，结果转变成 cm 残粒，分别被肝脏 apoe 受体识别并摄取代谢。正常人 cm 在血浆 中代谢迅速，半衰期仅为 515 分钟。（二）极低密度脂蛋白vldl 主要在肝细胞合成，是运输内源性三酰甘油的主要形式。vldl 含有甘油三酯， 胆

7、固醇、胆固醇酯和磷脂等脂类，其中 tg 占 50%左右，蛋白质部分包括 apob ， e 等。100肝脏合成的 vldl 分泌入血后，从 hdl 获得 apoc，其中的 apoc激活肝外组织毛细血管 内皮细胞表面的 lpl。vldl 的三酰甘油在 lpl 作用下逐步水解。而 vldl 中余下的磷脂、 apoe、c 转移给 hdl，hdl 中的胆固醇酯又转移到 vldl。vldl 颗粒逐渐变小，其密度逐渐 增加，转变为 idl，肝细胞膜 apoe 受体可与 idl 结合，因此部分 idl 为肝细胞摄取代谢。 小部分 idl 则转变成 ldl 继续进行代谢。（三）低密度脂蛋白人血浆中的 ldl 是

8、由 vldl 转变而来，是转运肝合成的内源性胆固醇的主要形式。ldl中主 要脂 类是 胆固 醇 及其 酯， 载脂 蛋白 为 apob10 0。肝是降解 ldl 的主要器官，约50%的 ldl 在肝降解。肝细胞表面有特异能结合 ldl 的 ldl 受体。ldl 受体广泛分布于肝、 动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面，特异识别与结合含 apoe 或 apob100 的脂蛋白，ldl 在 血中 可被 肝及 肝外 组织 细胞 表面 存 在的 apob1 00受体 识 别，通过此受体介导， 吞入 细胞 内 ，与 溶酶 体融 合， 胆 固醇 酯水 解为 游离 胆 固醇 及脂 肪酸 。游 离 胆固 醇对 细

9、胞 内胆 固 醇的 代谢 具有 重要 的 调节 作用 ： 通过 抑 制 hmg-coa 还 原 酶 (hmg coa reductase) 活性 ，减 少细 胞 内胆 固醇 的合 成； 激活 脂酰 coa 胆 固醇 酯 酰转 移酶 (acyl coa:cholesterol acyltransferase ， acat) 使胆 固 醇生 成胆 固醇 酯而 贮存 ； 抑 制 ldl 受 体蛋 白 基因 的转 录， 减少 ldl 受体 蛋白 的合 成， 降低 细 胞对 ldl 的摄取。除 ldl 受体代谢途径外，体内单核吞噬细胞系统的吞噬细胞也可摄取 ldl(多为经过 化学修饰的 ldl)。（四）

10、高密度脂蛋白hdl 主要由肝合成，小肠亦可合成。有逆向转运胆固醇的作用，可将胆固醇从肝外组 织转运到肝脏进行代谢。hdl 中的载脂蛋白含量很多，包括 apoa、apoc、apod 和 apoe 等，脂类以磷脂为主。hdl 按密度大小可分为 hdl 、hdl 及 hdl 。1 2 3hdl 分泌入血后，新生的 hdl 为 hdl ，一方面可作为载脂蛋白供体将 apoc 和 apoe3等转移到新生的 cm 和 vldl 上，同时在 cm 和 vldl 代谢过程中再将载脂蛋白运回到 hdl 上，不断与 cm 和 vldl 进行载脂蛋白的变换。另一方面 hdl 可摄取血中肝外细胞释放的 游离胆固醇，经

11、卵磷脂胆固醇酯酰转移酶 (lcat)催化，生成胆固醇酯。此酶在肝脏中合 成，分泌入血后发挥活性，可被 hdl 中 apoai 激活，生成的胆固醇酯一部分可转移到 vldl。 通过上述过程，hdl 密度降低转变为 hdl 。hdl 最终被肝脏摄取而降解。2 2由此可见，hdl 的主要功能是将肝外细胞释放的胆固醇转运到肝脏，这样可以防止胆 固醇在血中聚积，防止动脉粥样硬化，血中 hdl 的浓度与冠状动脉粥样硬化呈负相关。2五、血浆脂蛋白代谢异常血脂水平升高达一定程度时即为高脂血症或高脂蛋白血症。按血浆脂蛋白异常，可 将高脂血症分为以 tc 升高为主、tg 升高为主和混合型。按病因可分为原发性和继发

12、性两 大类。原发性者为遗传性脂代谢紊乱疾病，按脂蛋白升高的类型不同分为 6 型，见表 27-1。 继发性者是继发于其他疾病如糖尿病、酒精中毒、肾病、甲状腺功能减退、肝脏疾病和 药物因素如应用噻嗪类利尿药等。表 27-1 高脂蛋白血症的分型分型脂蛋白变化脂质变化cmtc tgaldltcbvldl、ldl tc tgidlvldlcm、vldltc tg tgtc tg第二节 动脉粥样硬化发生的病理过程动脉粥样硬化（atherosclerosis, as）是心脑血管疾病的主要病理基础。动脉粥样 硬化主要发生在大及中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉。近年来随着分子生物 学的发展，对动脉粥样硬化

13、的病因和病理过程又有了较深的认识，越来越多的资料证明 动脉粥样硬化是一种慢性炎性反应。它是多种遗传基因和环境危险因子相互关联的结果。 血管内皮细胞受损是动脉粥样硬化发生的始动机制，依次招致单核细胞为主的白细胞沿 血管壁滚动、黏附于血管内皮、移向内皮下间隙，进而转化为巨噬细胞，巨噬细胞无限 制地摄取脂质，特别是摄取修饰的氧化低密度脂蛋白（ox-ldl），成为泡沫细胞；同时在 受损内皮细胞释放某些活性因子的影响下，导致血管平滑肌细胞增殖和向内皮迁移，亦 摄取 ox-ldl 成为泡沫细胞。泡沫细胞的脂质内涵逐渐累积形成脂质条纹。这种反应持续 发生或反复发作终成 as 斑块。如果斑块破裂和血栓形成，则

14、呈现急性临床事件。第三节动脉粥样硬化发生的危险因素动脉粥样硬化是一种多危险因素所致的慢性、进展性疾病。目前已知与 as 发生和发 展密切相关的主要危险因素有吸烟、高血压、糖尿病和高血脂症等（见表 27-2）。数十年 前，人们已经认识到脂质代谢异常在动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因素中居首要地 位，因而防治脂质代谢障碍成为预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施。饮食对高血脂 与动脉粥样硬化有重要影响，因此动脉粥样硬化患者应食用低热量、低脂肪、低胆固醇 类食品，同时配合应用调血脂药物。表 27-2 冠心病（动脉粥样硬化）的危险因素主要次要新近提出年龄性别高脂血症高血压吸烟糖尿病体力活动减少 （脑力活动

15、紧张）肥胖和超重 a 型性格遗传微量元素缺氧抗原抗体作用维生素某些酶活性降低氧化低密度脂蛋白 （高血压促进之）血管内膜损伤饮食中缺少抗氧化剂 胰岛素抵抗 铁贮存增多血管紧张素转换酶基因的 多态性和过度表达左心室肥厚纤维蛋白原增多同型半胱氨酸增高感染（病毒、衣原体、细菌）近年来研究发现血浆同型半胱氨酸（homocysteine, hcy）水平升高能够促进 as 的 形成和发展。 hcy 是一种含巯基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要 的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。越来越多的研究表明由 hcy 代谢异常导致 的高同型半胱氨酸血症是 as 的独立危险因素。在体内，蛋氨酸经脱甲

16、基等一系列反应生成 hcy，生成的 hcy 约有 50%在蛋氨酸合成 酶的作用下，以 vb 为辅因子，以 n5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合12成蛋氨酸。而这一反应中的甲基供体是由 5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（mthfr）催化 5， 10-亚甲基四氢叶酸而产生。另外约 50%的 hcy 则在胱硫醚-合成酶（cbs）催化下，与 丝氨酸缩合形成胱硫醚，这一反应中 vb6 以 5-磷酸-吡哆醇的形式参与胱硫醚-合成酶 的活化。血浆 hcy 的水平取决于遗传和环境两方面因素。mthfr 和 cbs 基因突变可导致酶活性 下降，使血浆 hcy 水平升高。b 族维生素（vb6，vb ，

17、叶酸）是 hcy 代谢中必要的辅助因12子，特别是叶酸水平与血浆 hcy 水平呈负相关；此外，hcy 还与年龄、吸烟、肾功能不全 等因素有关。hcy 致 as 的作用机制尚不十分清楚，有以下学说：1 内皮功能障碍 动物（狒狒）静注 hcy 的在体实验和细胞培养的离体实验表明， hcy 可引起血管内皮损伤，刺激平滑肌增生。hcy 氧化所产生的过氧化氢对内皮细胞有明 显的损伤作用。2 对血小板和凝血过程的影响 hcy 能加强 ldl 自身氧化，氧化 ldl 影响 no 合成和 凝血酶调节蛋白的活性，hcy 还可使血小板受损，导致血小板存活时间缩短，黏附性和聚 集性增加。由于 hcy 对血小板的作用

18、和破坏机体凝血和纤溶的平衡，影响脂质代谢，使 机体处于血栓前状态或形成血栓，从而增加了心脑血管疾病的危险。由于高同型半胱氨酸血症可作为冠心病和动脉粥样硬化的独立危险因素，控制血中 hcy 水平成为防治动脉粥样硬化的一个新途径，如采用叶酸、 vb 、vb 等药物治疗。在12 6hcy 下降的同时，内皮功能也有所改善。第四节抗动脉粥样硬化药的新趋向由于对 as 危险因素的认识不断地扩大，对发病机制的探讨不断地深入，为探索和发 展抗 as 药提供了许多新思路和新线索，出现了众多有希望的新苗头。一、再狭窄的药物防治经皮冠状动脉腔内成形术（ptca）是治疗冠心病的重要手段之一，可是术后 36 个 月内约

19、有 30%50%发生再狭窄。虽然冠状动脉内支架能有效的使 ptca 后的再狭窄率降低， 但是再狭窄发生率仍有 30%左右，所以应用药物防治再狭窄，是有效的途径之一。近年来 试验研究发现调血脂药、抗氧化药、no 及其供体、n-3 型 pufas、抗血小板药、钙拮抗剂、 抗凝血及抗血栓药、acei 及血管紧张素受体拮抗剂等有一定的作用，但是尚不够理想。二、降同型半胱氨酸性抗 as 药越来越多的流行病学调查、基础研究和临床试验表明高同型半胱氨酸（hcy）血症是 as 的一个独立危险因素。过高的 hcy 能促进氧自由基和过氧化氢的生成，影响脂代谢、 损伤血管内皮、促进血管平滑肌细胞增殖、激活血小板黏附

20、和聚集等，导致 as 和血栓形 成。目前已证明应用 b 族维生素如叶酸、vb 、vb 等可降低血中 hcy 水平。但是对 as 的12 6最终疗效如何，有待临床研究。三、作用于 ras 的抗 as 药许多资料证明血管紧张素不仅能收缩血管升高血压，还参与血管平滑肌细胞的增 殖和迁移。血管紧张素转换酶抑制剂（ acei）卡托普利等既能阻止血管紧张素产生和 血管平滑肌细胞增殖迁移，又能抑制激肽酶保护缓激肽，发挥保护血管内皮和扩张血管的作用。最近发展的血管紧张素受体 1（at1）拮抗剂氯沙坦、缬沙坦等，对心、脑、 肾等多种靶器官有保护作用，对用于 ptca 后的再狭窄，国际性大规模临床试验评价正在 进行中。四、抗 as 钙拮抗剂钙参与 as 的病理过程，如平滑肌增生、脂质沉积和纤维化，钙拮抗剂可干扰这些过 程，发挥抗 as 作用：减少钙内流，减轻钙超载所致的动脉壁损害；无明显的调脂作 用，但能加速细胞内胆固醇酯的分解，减少病变部位胆固醇酯沉淀；抑制脂质过氧化， 阻止 ox-ldl 的形成，保护内皮细胞；抑制血小板的黏附、聚集和释放，阻止血栓形成； 抑制血管平滑肌细胞的增殖