病原生物与免疫学电子教案

1、第一讲绪论自我介绍 前言：欢迎同学们到微免世界潇洒走一回！问题之一：为什么要去走一回？ （ why？）很多人希望拥有1000000 （健康、爱情、工作、友情、房子、车子）但如果没有了健康， 一切都将等于零。2009年，全世界死亡总人数为5200万，其中：感染性疾病1730万（由病原生物所引起的）心血管疾病720万癌症 630 万可见，感染性疾病位于威胁人类健康的三大杀手之首！因此学习病原有三大需要：平时需要、战时需要、考试需要。问题之二：怎样学好病原生物学和免疫学？（ how？）1、 “ 一个中心”以课堂为中心。2、“两个基本点”抓好教材与同步练习册两个基本点。问题之三：什么是病原生物学和免疫

2、学？ （ what ？）本课程包括三门学科：第一篇 医学免疫学基础、第二篇 医学微生物学、第三篇人体寄 生虫学。医学微生物学绪论（一）什么是微生物？1、定义：微生物（microorganism ）:是一大群体形微小、结构简单、肉眼看不见的微小 生物的总称，必须借助光学显微镜或电子显微镜放大数百倍、数千倍，甚至数万倍才能观察 到。2、分类:非细胞型微生物：无细胞结构，只能在活细胞中生长繁殖，如病毒、亚病毒等。原核细胞型微生物：细胞核分化程度低，无核膜、核仁，细胞器不完善，有两菌四体。真核细胞型微生物：细胞核分化程度高，有核膜和核仁，细胞器完整，如真菌。细菌的大小测量单位：微米（卩m）细菌体积微小

3、，不能用肉眼直接观察，必须借助于光学显微镜放大1000 倍左右，才能清楚地看到细菌外部形态。举例：若将1500个杆菌“头尾相连”，仅有一粒芝麻长！将 6080个杆菌“肩并肩”排 列成横队，也只有一根头发丝宽！重量为1mg的细菌，其数量相当于全球的总人数（有 58亿之多）！结核病人的一口痰，至少带有 4.5 亿个细菌。 细菌的形态基本形态：球形、杆形、螺旋形。1、球菌：圆球或近似球形，如葡萄球菌。2、杆菌：各种杆菌的大小、长短、粗细很不一致，如痢疾杆菌呈短杆状，结核杆菌有分枝现象，破伤风梭菌呈鼓槌状。3、螺形菌：菌体弯曲，分为两类： 弧菌：短，只有一个弯曲，如霍乱弧菌； 螺菌：长，有二个或二个以

4、上弯曲，如幽门螺杆菌。细菌的结构基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质特殊结构：荚膜、鞭毛、菌毛和芽胞3、微生物与人类的关系：密切存在在自然界中处处存在作用：有利方面：N循环、在工、农、医方面的应用有害方面：引起疾病（感染性疾病、肿瘤等）。病原微生物 : 可起人和动植物疾病的微生物 。（二）什么是医学微生物学？1、定义：是研究病原微生物的形态、生物学特性、致病性、免疫性和微生物学诊断和防治的原则的一门医学基础课程。2、研究目的：控制和消灭感染性疾病。（三）微生物学发展史十四世纪，一场可怕的“黑死病”（鼠疫）席卷欧洲，夺去了 2500万人，几乎占整个欧 洲国家二分之一的生命，城市杳无人迹，田野一

5、片荒凉。人们千方百计地寻找传染病的病因，但几百年来一无所获。1、微生物的发现1676年，荷兰列文虎克制成世界上第一台最精巧的、可放大266倍的显微镜，惊奇地发现，许多形态各异的“小动物”（微生物）在游动。2、传染病病因学说的提出巴斯德认为，微生物不仅能发酵酿酒产醋，而且能造成新鲜食品腐败，那么，微生物侵入 人体就能引起各种各样的传染病。Q1:怎样通过科学实验证实微生物能致病？3、病原微生物的发现1876年，德国乡村医生科赫提出确定病原菌传染病关系的严格准则，即科赫定理： 从同一特定疾病的宿主中常能发现同一种病原体；能从患病宿主中分离出相同的病原体， 并获得纯培养物；将纯培养物接种到易感动物，必

6、然出现相同的疾病；从人工感染的实验 动物体中，必定能重新分离获得该病原体的纯培养物。4、感染性疾病的治疗O 2:怎样杀死侵入人体的病原菌？（1）化学疗法杀死侵入人体的病原菌1935年，德国医生杜马克发明了磺胺药。1935年，杜马克发明磺胺类药物，获得诺贝尔医学生理学奖（2）抗生素的发现1939年，第二次世界大战全面爆发，全世界科学家都在绞尽脑汁寻找救世良药。1928年的一天，弗莱明培养的金黄色葡萄球菌不幸被一个绿色霉菌污染，他被培养基上 一个奇怪的现象所吸引：霉菌周围是一圈空白的区域，没有金黄色葡萄球菌生长。Q 4: 为什么会形成抑菌圈？弗莱明认为，这种霉菌（青霉菌）可能分泌出一种具有强大杀菌

7、能力的物质（青霉素）。法劳来采用X射线照射方法，筛选出高产量的青霉菌，使用玉米浆培养基进行发酵，成功地建 立了大规模工业生产，开创了抗生素时代。为传染病的防治提供了有力的武器，使临床治疗学 发生了一次大革命。5、现代微生物时期1940年，电子显微镜问世，得以观察到病毒的形态与结构，病毒学从此建立。目前，多种细菌、病毒的基因测序已完成，应用基因工程技术的疫苗已开始应用于临床。但近年来，新的病原体不断出现，原有病原体的变异，耐药性的产生，由病原微生物引起的多种传染病仍严重威胁人类的健康，人类与病原微生物还需长期不懈的斗争。因此，医学微生物学的未来还任重而道远。预习布置：免疫学绪论、固有免疫系统医学

8、免疫学绪论问题一：什么是免疫？天花是一种由病毒引起的烈性传染病，数千年来，难以计数的人因天花而丧生 , 无数的家 庭妻离子散，家破人亡；无数的城市和乡村尸陈遍野，白骨如山。 1979 年 10 月 26 日世界卫 生组织庄严宣告：全世界已经消灭了“天花”。那么，是什么力量消灭了肆虐几千年的病魔？ 免疫公元 16世纪，我国民间首创种人痘苗法预防天花。种人痘苗法随丝绸传入欧洲。18 世纪末， Jenner 通过研究“挤奶女工得牛痘后不再患天花”现象，发现接种牛痘病毒可以预防天 花，开创疫苗接种的历史。免疫一词源于拉丁文 immunitas ，意为免除劳伇或课税。引入医学领域，意为免除瘟疫 （如鼠疫

9、、天花等传染病），指机体抵抗感染性疾病的能力。但抗感染免疫不能解释以下现 象：输血反应、超敏反应、移植排斥反应。（一）免疫的现代概念：机体免疫系统识别“自己”（ self ）与“非己”（ no self ），并排除“非己”抗原性物 质的功能。二）免疫的基本功能：功能正常表现异常表现免疫防御清除病原微生物T超敏反应J免疫缺陷病（抗感染免疫）（慢性感染）免疫自稳清除自身衰老死亡细胞自身免疫性疾病（自身免疫耐受）免疫监视清除突变或癌变细胞J肿瘤发生（抗肿瘤免疫）（病毒持续感染）问题二：什么是免疫学？医学免疫学：是研究人体免疫系统结构和功能，阐明免疫应答发生规律，探讨免疫功能异常所致病理过程和疾病的机

10、制，并用免疫方法进行诊断和防治疾病的学科。免疫系统：免疫器官、免疫细胞、免疫分子。固有免疫系统、适应性免疫系统。免疫应答：固有免疫应答、适应性免疫应答。适应性免疫应答的过程【入侵抗原要素-1I 要素-3、 I【战斗过程】适应性免疫系统 （APC T B）对机体有利：抗感染、抗肿 瘤、自身稳定细胞免疫和/或二体液免疫特异性不应答 形成免疫耐受要素-2【战士】对机体不利：超敏反应、 感染、肿瘤、自身免疫病固有免疫系统前言：通过前面的学习，我们已经知道，人类生活在一个与微生物共舞的世界，那么人类 该如何防御病原生物呢?利用免疫系统通过免疫应答完成防御。固有免疫系统固有免疫应答适应性免疫系统适应性免疫

11、应答固有免疫系统是人体的“第一道防线”，是在长期的种系发育和进化过程中，逐渐形成的天然防御机制 。 其特点是生来就有可稳定遗传作用广无特异性，作用迅速 ; 无记忆，有个体差异。固有免疫系统的组成：组织屏障、固有免疫细胞、固有免疫分子。一、组织屏障（一）体表屏障1 、物理屏障：由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织构成。2 、化学屏障：皮肤和黏膜分泌物中的多种抑菌、抗菌物质组成。3、生物屏障：由皮肤和黏膜表面的正常菌群组成。（二）体内屏障1 、血脑屏障组成：软脑膜、脉络丛的Cap壁、胶质膜。 作用：阻挡血液中病原体和其他大分子物质进入脑部。2 、胎盘屏障组成：基蜕膜（母）绒毛膜滋养层细（胎）。 作用

12、：防止母体内病原体和有害物质进入胎儿。思考： 为什么长期大量使用广谱抗生素的人群更易发生感染性疾病？ 为什么妇女在怀孕初期（ 3 个月内）应注意避免风疹病毒感染？ 为什么皮肤破损部位容易发生感染？ 哪个年龄段的人群更容易患脑膜炎？二、固有免疫细胞（一）吞噬细 组成中性粒细胞、单核 - 巨噬细胞系统 吞噬过程接触、吞入、杀伤。 吞噬结局完全吞噬：病原体被吞噬细胞吞噬后杀死分解。不完全吞噬：某些病原体（胞内寄生菌、病毒、真菌）在缺乏特异性免疫的机体内虽被吞噬，却未被杀死，反而在吞噬细胞内繁殖使吞噬细胞死亡破裂。1中性粒细胞（N）小吞噬细胞1 ）来源：骨髓2 ）特点：产生快、寿命短、数量多3 ）作用

13、：强趋化和吞噬功能，可形成脓细胞2 、单核-巨噬细胞大吞噬细胞1 ）来源：骨髓粒-单系祖细胞一单核细胞一巨噬细胞2 ）分类： 游走定居（部位不同，名称不同）女口：肝一一枯否细胞脑小胶质细胞骨组织破骨细胞3 ）表面标志 表面抗原：MHC4类、U类分子 协同刺激分子受体 CD86/CD80/B7 调理性受体：lgGFcR、C3bR （补体受体）4 ）巨噬细胞的主要生物学功能： 吞噬杀伤作用 加工提呈抗原 抗肿瘤、抗病毒 免疫调节作用（ 二 ） 树 突 状 细 胞 （dendritic cell,DC） 已知功能最强大的专职抗原提呈细胞。1 、来源：造血干细胞髓系干细胞一髓样DC淋巴系干细胞一浆细胞

14、样DC2 、分类：据分布或分化程度的不同而命名 分布：表皮、胃肠上皮朗格汉斯细胞（ LC） 实质器官结缔组织间质树突状细胞 （DC） 外周免疫器官胸腺依赖区、胸腺髓质区并指树突状细胞 LDC 外周免疫器官淋巴滤泡区滤泡状树突状细胞 （FDC） 分化程度：成熟 / 未成熟 DC3、DC的生物学功能1 ）抗原提呈与免疫激活作用唯一能诱导初始 T 细胞活化的 APC2 ）免疫调节作用：分泌细胞因子3）免疫耐受的维持与诱导（三）自然杀伤细胞 （NK）NK 细胞该细胞无需抗原的刺激，而直接非特异性杀伤某些肿瘤和病毒感染的靶细胞，在 机体抗肿瘤和早期抗病毒或胞内寄生菌感染的免疫过程中起重要作用；并具有免疫

15、调节作用。1）来源于骨髓淋巴样干细胞，主要分布于外周血和脾脏。2）表面标志：不表达特异性抗原识别受体TCR-/mIg-/CD56+/CD16+活化受体（KAR、抑制受体（KIR）Fc 丫R （ADCC3 ）生物学功能：抗感染、抗肿瘤作用（非特异性细胞毒作用） 非特异性细胞毒作用：穿孔素和颗粒酶途径TNF-a TNFI R途径FasLFas 途径ADCC 作用：免疫调节作用活化的NK细胞可分泌IL-2、IFN- 丫、GM-CS等细胞因子。四）其他固有免疫细胞1 、丫 S T细胞表达TCRrS -CD3复合受体分子可直接识别某些完整的多肽抗原 发挥泛特异性细胞毒作用，参与固有免疫应答 分泌多种细胞

16、因子，参与免疫调节2 、 B1 细胞主要分布于胸腔、腹腔和肠壁固有层CD5+、mlgM+B细胞识别多糖抗原，产生低亲和性抗体3 、嗜酸性粒细胞限制嗜碱性粒细胞在速发性过敏反应中的作用； 参与对蠕虫的免疫反应4 、嗜碱性粒细胞颗粒内含有组织胺、肝素和过敏性慢反应物质等。参与速发型超敏反应。5、肥大细胞 来源：血液中的嗜碱性粒细胞分布于呼吸道、泌尿生殖道、胃肠道。活化的肥大细胞可通过释放一系列炎性介质和趋化、促炎因子引发炎症反应，提高机体 抗感染免疫能力或产生免疫调节作用。三、固有免疫分子（一）补体系统后述（二）细胞因子后述（三）抗菌肽及酶类物质防御素、溶菌酶、乙型溶素预习布置：抗原前言：适应性免

17、疫应答的发生过程，抗原是始动者、抗原的概念与分类（一）抗原的概念与基本属性1、抗原的概念Antigen （Ag）:是一类能刺激机体免疫系统启动特异性免疫应答，并能与相应的免疫应 答产物（抗体或效应T细胞）发生特异性结合的物质。2、抗原的基本属性（1）免疫原性 刺激机体产生特异性抗体和/或效应T细胞的属性。（2） 免疫反应性（抗原性）与相应免疫应答产物发生特异性结合。二、Ag的异物性与特异性（一）异物性异物：凡在胚胎期未与免疫细胞接触过的物质。“非己即异”（二）特异性抗原的特异性既表现在免疫原性上也表现在免疫反应性上。1、抗原决定基抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，又称抗原表位。抗原结合价

18、一抗原分子上所带抗原决定簇的数目。2、抗原决定基的类型顺序决定基：由连续性线性排列的短肽构成。I结构决定基：短肽或多糖残基序列上的不连续排列，形成特定空间构象。T细胞表位-B细胞表位L功能性决定基-隐蔽性决定基3、半抗原-载体效应半抗原与载体蛋白结合可形成完全抗原免疫应答中，B细胞识别半抗原，并提呈载体抗原决定簇给Th细胞；Th细胞识别载体决定簇，并以此将Th、B细胞连接起来，激活B细胞产生特异性免疫应答的现象称半抗原一载 体效应。4、共同抗原与交叉反应 共同抗原：两种不同的抗原之间存在一种相同或相似的抗原决定簇。 交叉反应：某种抗原刺激机体产生的抗体与具有相同或相似决定簇的其抗原之间出现的反

19、应。三、影响Ag免疫原性的因素（一）抗原的理化性质1、抗原的化学性质：蛋白质 脂多糖DNA单糖 核酸。2 、抗原分子量的大小：分子量越大，免疫原性越强。3 、结构复杂性：芳香族 球形 直链。4 、分子构象及易接近性：抗原表位越容易接近，免疫原性越强。5、物理状态：聚合态抗原 颗粒型抗原 可溶性抗原（ 二 ） 机体因素1 、遗传因素2 、机体的年龄、性别、生理状态（三）抗原进入机体的方式1 、注射途径： 口服 静脉注射、腹腔 皮下 皮内 淋巴结2 、注射剂量要适量，出现低带耐受、高带耐受 。3 、注射间隔时间要适当，次数不要太频。4 、可选择适当佐剂。四、抗原的分类与医学意义（一）根据基本属性：

20、1、完全抗原：同时具有免疫原性和抗原性的物质。如细菌、病毒、异种动物免疫血清2、半抗原：又称不完全抗原，只有抗原性而无免疫原性的物质。如多糖、类脂、小分子药物。（二）按刺激B细胞产生抗体时是否需要 T细胞辅助可分为：1、 胸腺依赖性抗原（TD-Ag）:刺激相应B细胞产生抗体时需要 Th细胞辅助。如：血细 胞、细菌、血清蛋白。2、胸腺非依赖性抗原（TI-Ag ）:刺激相应B细胞产生抗体时不需要 Th细胞辅助。如：细 菌脂多糖，聚合鞭毛素。（三）按与人类的亲缘关系可分为：1、异种抗原：来自不同种属的抗原。（1）病原生物及其代谢产物1）病原生物a. 细菌性抗原：鞭毛抗原、荚膜抗原、菌毛抗原、菌体抗原

21、。b. 病毒性抗原：衣壳蛋白质包膜糖蛋白。c. 其他病原生物：寄生虫、真菌。2）病原生物的代谢产物a. 外毒素 细菌分泌的毒性蛋白质。具有毒性与免疫原性。b. 类毒素 经0.3%0.4%甲醛处理过的失去毒性保留免疫原性的外毒素。（2）异种动物免疫血清具有两重性a. 特异性抗体一抗毒素作用，治疗疾病。如：破伤风抗毒素血清等。b. 异种抗原一对人具有免疫原性，可导致血清过敏性休克。2、同种异型抗原：来自同一种属不同个体抗原。（1）ABO（ H血型系统：血型 抗原（RBC 抗体（血清）A 型 A 抗原抗B抗体B型B 抗原抗A抗体AB型AB 抗原无抗A、抗B抗体O型无A、B抗原抗A、抗B抗体（2）Rh

22、血型系统恒河猴RBS家兔f抗恒河猴 RBC抗体（免疫血清）+人RBS凝集反应（+）（3）主要组织相容性抗原（人类白细胞抗原）MHC -Ag 人类：HLA主要与移植排斥反应有关。3、自身抗原：来自自身的抗原。为自身成分，正常情况下耐受，病理情况下引起机体强免疫应答。修饰的自身抗原隐蔽的自身抗原自身免疫细胞功能异常4、异嗜性抗原一一存在于人、动物以及微生物之间性质相同的抗原。是一类与种属无关，存在于不同生物间的共同抗原。溶血性链球菌M蛋白一一肾小球基底膜溶血性链球菌M蛋白心肌组织大肠杆菌014型一一结肠粘膜5、肿瘤抗原细胞恶变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。肿瘤特异性抗原（TSA）:

23、肿瘤相关抗原（TAA与临床相关的TAA EB病毒抗原 一一 鼻咽癌AFP（甲胎蛋白） 一一原发性肝癌CEA（癌胚抗原） 一一结肠癌（四）按抗原提呈途径可分为:1、内源性抗原：在抗原提呈细胞内合成的抗原，如病毒蛋白、肿瘤内合成的肿瘤抗原。2、外源性抗原：不是在抗原提呈细胞内合成，而是来源于抗原提呈细胞外的抗原物质。(五) 其他抗原1、白细胞分化抗原 血细胞在分化成熟或活化过程中，出现或消失的细胞表面膜分子，国际上统一用CD 分子命名。2 、超抗原 (SAg)定义：只需极低浓度( 1-10ng/ml )即可激活大量淋巴细胞克隆，产生极强的免疫应答的 一类多克隆激活剂。来源：(1) 外源性：主要为细

24、菌的代谢产物。如金黄色葡萄球菌肠毒素(SE)、毒素休克综合 症毒素1(TSST-1)、A族链球菌M蛋白、致热外毒素 A-C等。(2) 内源性：主要为逆转录病毒蛋白(HIV)、热休克蛋白等。3、免疫佐剂 定义：先于抗原或同时与抗原混合注射机体可非特异性增强抗原的免疫原性的物质。来源：( 1 )无机佐剂：氢氧化铝 明矾( 2)有机佐剂：微生物及其产物( 3)合成佐剂：多聚核苷酸、左旋咪唑( 4)油性乳剂：弗氏佐剂作用机制：(1) 改变抗原的理化性状，延长抗原在体内存留期；(2) 刺激单核巨噬细胞系统，增强对抗原的处理和提呈能力；(3) 诱发抗原注射部位及局部淋巴结的炎症反应，有利于免疫细胞的增殖。

25、用途：（1）用于预防接种疫苗中，增加免疫原性；（2）提高初次和再次免疫应答的抗体滴度；（3）用于抗肿瘤、抗感染的辅助治疗。预习布置：免疫球蛋白免疫球蛋白起源： 1890 年，德国贝林和日本北里最先发现白喉抗毒素。这种抗毒素物质就是抗体，抗体 又经常被称为免疫球蛋白。抗体（antibody, Ab）: B细胞识别抗原后活化、增殖分化为浆细胞，由浆细胞合成和分泌的能与相应抗原发生特异性结合的一类糖蛋白免疫球蛋白（immunoglobulin, lg）:具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统 命名为免疫球蛋白。一、免疫球蛋白的结构与类型（一）lg的基本结构：1、组成：H2L2是由两条相同的重链（

26、H链）和轻链（L链）经二硫键连接而成的四肽链结构。2、分区:厂可变区 （V区）高变区：识别结合抗原。 铰链区：易水解，可折叠。J恒定区（C区）：遗传标志。3、类型：（1）类和亚类（根据重链的结构不同）a. 类：IgG （ 丫 ）、lgA（ a ）、IgM （卩）、IgD （ S ）、IgE （ ）b. 亚类：IgG: lgG1,lgG2,lgG3,lgG4 IgA : IgA1, IgA2（2）型（根据轻链的不同）将轻链分为：k （kappa）型、入（lambda）型。（二）lg的辅助结构1、连接链（J链）:成分：为浆细胞合成的酸性糖蛋白。作用：连接免疫球蛋白单体。2、分泌片（SP :成分：为

27、黏膜上皮细胞合成与分泌的多肽。作用：形成SlgA；介导SlgA的转运；保护SlgA免受蛋白酶消化。（三）lg的功能区抗体分子上由大约 110个氨基酸残基构成一个功能区，以 IgG 为例：1、VH和VL:是结合抗原的部位（HVR）;2、CH1和CL部分同种异型的遗传标志；3、CH2:具有补体激活位点；4、 CH3: Fc受体（FcyR）结合部位。四）免疫球蛋白的水解片段1、木瓜蛋白酶IgG2Fab 段（抗原结合片段 ）Fc 段（ 可结晶片段 ）2、胃蛋白酶 IgGF（ ab ）2（双价抗体活性片段）pFc （不具有生物活性）意义:阐明 Ig 分子的结构和功能；制备免疫制剂和医疗实践。例：马血清抗

28、毒素经胃蛋白酶处理后可除去Fc段，降低超敏反应发生、各类免疫球蛋白的特点一）IgG1 、单体分子 有四个亚类。2 、血清中含量最高 （75%Ig） 。3 、半衰期最长（2123天）。4 、可与SPA结合。5 、唯一可通过胎盘。二）IgM1 、五聚体，分子量最大，又称巨球蛋白。2 、占血清 Ig 含量的 510%。3 、人类发育过程中最早合成的 Ig ，为天然血型抗体。4 、体液免疫应答最先产生的 Ig 感染早期免疫5、半衰期 5 天 血清中特异性 IgM 水平增高提示有近期感染。6、凝集和结合补体能力最强。7、不能通过胎盘脐带血或新生儿血清中IgM水平升高表明胎儿有宫内感染。（三）IgA1 、

29、两种类型 血清型：IgA，单体。分泌型：SIgA，二聚体。2 、占血清Ig含量的1015%3 、 SigA 可参与粘膜局部抗感染免疫。4 、聚合 IgA 激活补体替代途径。（四）IgD1 、单体分子。2 、占血清 Ig 含量的 1%。3 、存在形式 分泌型 血清中，功能不清；膜结合型 成熟 B 细胞表面。4 、B细胞表面的IgD是B细胞成熟的重要标志。（五）IgE1 、单体分子。2 、血清中含量最低。3 、半衰期： 3 天；4、介导I型超敏反应一一过敏性疾病和某些寄生虫感染患者血清中特异性IgE水平增高。三、抗体的生物学活性（一）特异性识别并结合抗原 V 区的功能中和效应 中和毒素和病毒。与 Ag 结合 促吞噬细胞吞噬等。（二）激活补体系统Ab（lgM 、lgG1 3） +