抗结核药物常见不良反应观察与处理

1、框架框架 一、不良反应基本概念一、不良反应基本概念 二二、抗结核药物常见抗结核药物常见不良反应不良反应 三三、抗结核药品抗结核药品不良反应不良反应处理处理原则原则 四、抗结核药品不良反应预防四、抗结核药品不良反应预防 一、不良反应基本概念一、不良反应基本概念 （一）定义（一）定义 1、不良事件、不良事件（Adverse Effects，AE） 是指患者或临床试验受试者接受一种治疗后出现的 不良医学表现，但并不一定与该治疗有因果关系。 2、药品不良事件、药品不良事件（Adverse Drug Effects，ADE） 是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一 定与该药有因果关系。 3、药品不

2、良反应、药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR） 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无 关的或意外的有害反应。 主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反 应、继发反应、特异性遗传素质等 排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从 用药和用药差错的情况 4 4、药源性疾病、药源性疾病（Drug-induced disease） 是指药品不良反应致使机体某（几）个器官或局 部组织产生功能性损害而出现的一组临床症状和 体征 它不仅包括药物正常用量情况下所发生的ADR，而 且包括超量、误服、错误及不正常使用药物所引 起的疾病。 （二）（二）药物不良反应的发生率药物不

3、良反应的发生率 住院病人：10%-20% 住院死亡病例：因药物不良反应0.24%-2.9% 因药物不良反应而住院的病人：0.3%-5.0%。 （三）药品不良反应分类（三）药品不良反应分类 1、根据病因学，药物不良反应可分为A、B、C三种类型。 （1）A型药物不良反应：型药物不良反应：又称剂量相关性不良反应剂量相关性不良反应。由药物 本身或代谢物引起，为固有药理作用增强或持续所致。 包括药物的副作用、毒性作用、继发反应、首剂效应、 后遗作用等。 抗结核药的多数不良反应属于此类抗结核药的多数不良反应属于此类，发生率高但程度 一般较轻，相对容易预测和处理。 疗效与安全性的平衡？疗效与安全性的平衡？

4、（2）B型药物不良反应型药物不良反应：又称剂量不相关的不良反 应。与药物固有的正常药理作用无关，而与药物 变性和人体特异体质有关。 包括变态反应、特异质反应等。 这类药品不良反应难于预测，发生率低，但危 险性大、病死率高。 抗结核药中的链霉素、丁胺卡那霉素引起过敏链霉素、丁胺卡那霉素引起过敏 性休克性休克，即属此类反应。 （3）C型药物不良反应型药物不良反应：发病机制尚不清楚。 多发生在长期用药后，难于预测。 目前尚不明确抗结核药是否存在此类不良反 应。 2、ADR发生时间分类发生时间分类 从最后一次给药至首次出现ADE的时间 急性急性：0-60分钟；占4.3% 亚急性亚急性：1-24小时；占

5、86.5% 潜伏性潜伏性: 大于2天；占3.5% 3. 按严重程度分类按严重程度分类 一般将药物不良反应分为轻、中、重度三级 （1）轻度轻度：轻微的反应或疾病，症状不发展，一般 无须治疗。 （2）中度中度：症状明显，重要器官或系统有中度损害。 （3）严重不良反应严重不良反应：指在任何剂量下出现并造 成下列后果之一的反应 1引起死亡; 2致癌、致畸、致出生缺陷； 3对生命有危险并能够导致人体永久的或显 著的伤残； 4对器官功能产生永久损伤； 5导致住院或住院时间延长。 （四）不良反应的判断（四）不良反应的判断 1.抗结核治疗过程中病人出现的临床或功能异 常，可能与抗结核药品有关，也可能无关。 有

6、研究报告，在预防性化疗对象中一组服异烟 肼，一组服安慰剂，结果服安慰剂一组中也有 20%异常反应。 2.不良反应分析： 用药与不良反应有无合理的时间关系； 反应是否符合该药已知的不良反应类型； 停药或减量后，反应是否减轻或消失； 如再次用可疑药是否出现同样不良反应； 反应是否可用并用药，结核病进展，其他影 响来解释。 1 1、报告范围、报告范围 （1）新药监测期内新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良 反应；新药监测期已满新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新 的和严重的不良反应。 （2）进口药品进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进 口药品发生的所有不良反应。满满5年年的，报告

7、该进口药 品发生的新的和严重的不良反应。 （五）不良反应报告（五）不良反应报告 2、报告时限、报告时限 一般不良反应由单位药事委员会集中后，每季度每季度上报一次。 新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内日内报告 死亡病例应该即时即时上报。 同一厂家、相近批号的同种药品出现3例或3例以上性质相同 或相似的群体不良反应应立即立即向所在地的省、自治区、直辖 市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反 应监测中心报告。 二、抗结核药物常见不良反应二、抗结核药物常见不良反应 1、肝损害、肝损害 引起肝损害的主要药物 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、丙 硫异烟胺，其次是乙胺丁醇和

8、氟喹诺酮类药。 肝损害定义： 间隔2周以上、连续2次检测ALT40U/L（正常值 上限）或TB19mol/L（正常值上限） 严重程度分级： 1、肝功能异常：40U/LALT80U/L，患者无相关症状 和体征。 2、轻度肝损害：80U/LALT120U/L，或38mol/L TB57mol/L，病人无症状或仅有轻微症状。 3、中度肝损害：120U/LALT200U/L，或57mol/L TB95mol/L；或80U/LALT120U/L和TB 38mol/L（或伴有肝损害症状和体征）。 4、重度肝损害：肝酶明显升高,或/和TB95mol/L （正常值上限5倍），病人出现明显肝损害症状和体征。 5

9、、肝衰竭：以下客观检查（1）（2）或（3）及临 床表现（4）（5）（6）（7）（8）中具备两条。 （1） ALT200U/L（正常值上限5倍）； （2） 胆红素平均每天上升17mol/L； （3） 凝血酶原活动度40%； （4） 病人极度乏力、厌食、呕吐； （5） 肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深； （6） 出现腹水、浮肿、出血倾向； （7） 发病10天内出现精神症状； （8） 肝性脑病，肝肾功能衰竭。 临床表现临床表现 药物性肝炎，7080%发生在用药后2个月内，可表现为乏力、 食差、恶心、呕吐、上腹不适、胀痛、肝肿大、压痛，尿色加 深，如伴有黄疸可有皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异常。 急性、亚

10、急性肝衰竭，病情迅速进展，极度乏力、厌食、呕吐、 肝脏进行性缩小，黄疸黄疸加深，出现腹水、出血倾向，可发生肝 性脑病，肝肾功能衰竭，如不及时抢救可引起死亡。 肝内胆汁淤积，全身一般情况尚好，主要表现黄疸加深持续时 间长，尿色深，皮肤痒、胆汁酸明显增高。 单纯肝功能异常，转氨酶超过正常值，但在上限2倍以内，无 明显症状。 临床处理临床处理 单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶3ULN， 无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗观 察，如肝功能异常加重或出现明显症状应停用有关 抗结核药物。 转氨酶3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停 止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。 转氨酶5ULN，有明显症

11、状或黄疸，应立即停用 抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损害应住院采取 综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极采取抢救措施。 2、胃肠道反应、胃肠道反应 常见药物 ：有利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、 乙胺丁醇、丙硫异烟胺及氟喹诺酮类。 临床表现：已排除因肝损害所致的恶心、呕吐， 胸口烧灼感，腹胀、腹痛和腹泻；一般症状较轻， 个别病人可引起胃炎、胃溃疡及出血。 高危因素：有胃炎、胃溃疡及胃部疾病史、胃肠 功能紊乱、胃肠切除术后等。 临床处理 轻微症状可观察，可先采用改变用药方法，适当适当 减少可疑药物剂量减少可疑药物剂量，和给予胃复安、抗酸药物等 辅助治疗 反应严重，发生胃炎、胃溃疡或出血时应停用可 疑

12、药物，在严重呕吐、腹泻时要注意电解质监测， 住院治疗。 3、神经系统损害、神经系统损害 （1）第八对颅神经损害 主要药物：链霉素、阿米卡星（丁胺卡那 霉素）、卷曲霉素。 临床表现 听力损害早期为双耳或单耳高频听力损失 （40008000HZ），晚期影响低频（语言频率 5002500HZ），也可发展为全频听力丧失。 听力损失有明显的延迟作，可在停药后继续发 展。 前庭损害，显示前庭功能低下或丧失，表现眩 晕、恶心、呕吐、平衡失调、步太不稳等。 高危因素 高日剂量，与其他耳毒性药联用，高强度噪声 环境，儿童、老年人，曾有听力异常史，有耳 毒反应的家族史。 临床处理 主要是早期发现，及时停用有关药物

13、停用有关药物，并予以 对症和支持治疗，一般可给多种维生素、氨基 酸、ATP、辅酶A、细胞色素C、核苷酸等，防 止进一步发展，耳毒性往往是不可逆的。 （2）视神经损害）视神经损害 主要药物：乙胺丁醇 临床表现： 早期表现眼不适、异物感、疲劳、畏光、流泪等， 视力下降不明显。 轴型视神经炎 中央纤维受损，表现视力下降，中 心暗点，绿色视觉丧失，有时红色也受影响。 轴旁型视神经炎 周围纤维受损，表现视野缺损。 视网膜炎 表现视力下降，黄斑病变，视网膜下出 血。 高危因素：应用乙胺丁醇剂量过大，原有视 神经损害，糖尿病人等。 临床处理：早期发现及时停药停药，可用大剂量 维生素B类，烟酸、复方丹参、硫酸

14、锌等辅 助治疗。 （3）外周神经炎）外周神经炎 主要药物：异烟肼、乙胺丁醇 临床表现：肢体末端感觉异常、麻木、继而出现刺 痛、烧灼感，常为双侧对称 高危因素：营养不良、老年人、嗜酒、慢性肝病、 糖尿病患者，异烟肼慢乙酰化型或大剂量应用时 临床处理：应用维生素B6（100200mg/日）和多种 维生素及对症（非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚） （4）中枢神经损害）中枢神经损害 主要药物：异烟肼、氟喹诺酮类，其次是丙 硫异烟胺，(环丝氨酸环丝氨酸)。 临床表现： 记忆力下降、失眠、头痛头晕、兴奋或抑郁。 诱发癫痫发作。 个别出现精神异常、幻觉等。 高危因素：精神病史和癫痫史、大剂量应用。 临床处理：轻者

15、可对症治疗维生素B6、安 定等，有精神症状时应停用有关药物，症 状可逆转。 4、过敏反应、过敏反应 各种抗结核药物均可引起过敏反应。 临床表现： 型超敏反应（速发型），表现为过敏 性休克、哮喘，血管性水肿、皮疹、腹泻 等。主要药物为利福平、链霉素、氟喹诺 酮类。 型反应（细胞毒型），表现在血液方面改 变，血小板减少，白细胞减少，贫血等。主要 药物为利福平、对氨基水杨酸。 型反应（免疫复合物型），表现为血清病 样反应，发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、 嗜酸细胞增多等。主要药物为利福平利福平、对氨基 水杨酸。 型反应（迟发型），表现为皮肤痒、丘疹 等。各种抗结核药均可发生。 高危因素：有过敏史和

16、药物过敏史过敏史，其次是 有过敏反应家族史家族史 临床处理 皮肤瘙痒、轻度皮疹，轻度皮疹，鼻炎症状，对症、抗过敏治疗，密切观 察 高热、过敏性休克、中度以上皮疹、血小板严重减少等应立即 停抗结核药物，应用肾上腺素、糖皮质激素、补液等治疗 皮疹分度皮疹分度 轻度:皮肤潮红，皮疹粟粒状 中度：皮疹融合成片或皮肤溃破无渗液 重度：皮疹波及大腿内侧及臀部、腹股沟，或皮损有渗液、水疱、 表皮增生 5、肾损害、肾损害 主要药物：链霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、 卷曲霉素。 临床表现：主要损伤肾小管引起蛋白尿，管型和 血尿，严重的出现氮质血症甚至肾功衰竭。 高危因素：老年人、糖尿病和肾脏疾病。 临床处理：

17、当发现尿检异常尿检异常时，应先停药观察肾 功能和尿常规，当肾功能不全时注意液体出入量 平衡，适当应用利尿剂，必要时需透析疗法 6、血液系统损害、血液系统损害 主要药物：利福平、异烟肼、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸。 临床表现：粒细胞减少、贫血、血小板减少，出、凝血时 间和凝血酶原时间延长。 高危因素：有过敏反应史，间断用药（利福平），血液系 统疾病。 临床处理：根据具体情况予以短期糖皮质激素。鲨肝醇、 利血生、铁剂、维生素B12、叶酸、维生素C等辅助治疗。 骨髓抑制分度（骨髓抑制分度（观察观察停药）停药） 项目 0度I度IIII度度IIIIII度度 IVIV度度 血红蛋白/gL- 1 110 95

18、-109 80-94 80-94 65-79 65-79 6565 白细胞/109L- 1 4.0 3.0-3.9 2.0-2.92.0-2.9 1.0-1.91.0-1.9 1.01.0 血小板/109L- 1 100 75-99 50-74 50-74 25-49 25-49 2525 出血 无瘀点轻度失血轻度失血 明显失血明显失血 严重失血严重失血 7、骨关节损害、骨关节损害 主要药物：氟喹诺酮类、吡嗪酰胺。 临床表现：氟喹诺酮类主要是影响儿童软骨发育，引 起骨关节损害。吡嗪酰胺影响尿酸排泄造成高尿酸血 症，可出现痛风样关节痛和/或功能障碍。 高危因素：骨发育还不完全的儿童、少年，血尿酸

19、增 高者 临床处理：停氟喹诺酮药后对软骨影响消失，由吡嗪 酰胺出现高尿酸血症时，首先调整饮食，不食引起尿 酸增高的食物，如仍高出现关节痛时需停药 8、其他 卷曲霉素可致电解质紊乱，血钾、钙和镁降低，特 别是可引起钾的降低； 丙硫异烟胺、对氨基水杨酸可引起甲状腺功能降低 丙硫异烟、氟喹诺酮、吡嗪酰胺可影响血糖水平； 丙硫异烟胺引起唾液增多。 药品添加剂引起不良反应（药品添加剂引起不良反应（FDC） 三、抗结核药品不良反应处理原则三、抗结核药品不良反应处理原则 1. 及时停药 2.判定不良反应的程度 3. 解毒，对症 4.补液促进排泄 解毒、对症处理 原方案中含有INH，则应选用大剂量B6来解救

20、INH中毒 PZA引起的尿酸升高可以应用别嘌呤醇或丙磺 舒加速尿酸排泄 其他对症治疗：胃肠道、镇静。 激素的使用 原则 早期 适量 短程 适应症 补液促进排泄 适量增加静脉补液量，促进药物排泄 每日补液量应在30005000ml，注意出入量平 衡 注意水、电解质平衡，严防心功能不全 低钾血症 应用卷曲霉素是应监测电解质 呕吐剧烈、进食差的患者应监测电解质 顽固性低钾血症时应注意补镁 补钾指征 抑郁症及其他精神、神经症状 家族史 个人性格特征 注意宣教，主动发现 与甲状腺功能低下鉴别 精神专科医生会诊 抗抑郁治疗 调整抗结核药物 惊厥 排除结核性脑膜炎：腰穿、核磁、CT 排除其他中枢神经系统疾患

21、：腰穿、核磁、CT 电解质紊乱？ 酗酒？ 神经科医生会诊指导治疗 调整抗结核药物 急性发作时的应急处理 甲状腺功能减退症 引起的药物：乙硫异烟胺、PAS 症状：疲劳、甲状腺肿大、乏力、虚弱、抑郁、便秘、畏寒、注 意力不集中、食欲减退、体重减轻、皮肤干燥、头发干枯 检查TSH 与抑郁症鉴别 左旋甲状腺素替代治疗 继续抗结核治疗 TSH监测：每月复查 1、病人在接受抗结核治疗前，医生应详细介绍 所用抗结核药物可能发生的不良反应及表现， 将不良反应及时告诉医务人员等待处理。将不良反应及时告诉医务人员等待处理。 2、培训基层医务工作者，特别是督导病人化疗 人员需经，了解抗结核药物不良反应及简单了解抗结

22、核药物不良反应及简单 处理的常识处理的常识 四、抗结核药品不良反应预防四、抗结核药品不良反应预防 3、在治疗前，了解病人及其家族的药物过敏史了解病人及其家族的药物过敏史， 避免使用已知引起严重不良反应的同类药物。 同时了解病人有关病史及肝、肾功能、血、了解病人有关病史及肝、肾功能、血、 尿常规状况尿常规状况。 4、掌握抗结核药物各自的不良反应高危对象高危对象， 在不影响疗效的前提下适当调整有关药物的适当调整有关药物的 剂量和药品剂量和药品。 5、对有关药物的不良反应高发对象合理使用预合理使用预 防性措施防性措施，如大剂量使用异烟肼或有周围神经 炎病史者可用维生素B6预防（1015mg/日），

23、肝损害的高危对象可同时加用保肝药。 6、避免与其他增加不良反应药物联用避免与其他增加不良反应药物联用 7、在经停药，不良反应恢复正常，从新开始 化疗时，应从产生该不良反应可能性小的药应从产生该不良反应可能性小的药 物开始物开始，在密切观察下逐一增加，疑利福平 引起的过敏反应恢复后，再试用利福平时应 特别慎重，避免严重不良反应发生。新方案新方案 中应去除可能引起严重不良反应药物中应去除可能引起严重不良反应药物。 8、对于某些隐匿的不良反应某些隐匿的不良反应，早期往往缺乏 明显临床表现，如对肝、肾功能、血液的 影响，实验室筛查很重要实验室筛查很重要，特别对高危对特别对高危对 象象应定期检查监测 9

24、、医生及病人（家属）应详细阅读各药品说医生及病人（家属）应详细阅读各药品说 明书明书中要求，进行观察和检测 谢 谢！ 3、药品不良反应、药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR） 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无 关的或意外的有害反应。 主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反 应、继发反应、特异性遗传素质等 排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从 用药和用药差错的情况 （2）B型药物不良反应型药物不良反应：又称剂量不相关的不良反 应。与药物固有的正常药理作用无关，而与药物 变性和人体特异体质有关。 包括变态反应、特异质反应等。 这类药品不良反应难于预测，发生率低，但危 险性大、病死率高。 抗结核药中的链霉素、丁胺卡那霉素引起过敏链霉素、丁胺卡那霉素引起过敏 性休克性休克，即属此类反应。 临床表现临床表现 药物性肝炎，7080%发生在用药后2个月内，可表现为乏力、 食差、恶心、呕吐、上腹不适、