医学遗传学：第十三章发育遗传学与先天性发育缺陷

1、第十第十三三章章 发育遗传学发育遗传学 与先天性发育缺与先天性发育缺陷陷 本章重点本章重点 n掌握掌握发育遗传学、先天性发育发育遗传学、先天性发育缺陷等基本概念缺陷等基本概念 n掌握受精的过程掌握受精的过程 n掌握发育过程中的遗传学控制因素掌握发育过程中的遗传学控制因素 n掌握常见的先天性发育缺陷性疾病掌握常见的先天性发育缺陷性疾病 n了解人体胚胎早期的发育过程了解人体胚胎早期的发育过程 n了解导致发育缺陷的原因了解导致发育缺陷的原因 n从生物学角度来说，发育是生物的细胞分从生物学角度来说，发育是生物的细胞分 裂、分化、形态建成、生长繁殖的一系列裂、分化、形态建成、生长繁殖的一系列 过程。过程

2、。 n从遗传学角度来说，发育是基因按照特定从遗传学角度来说，发育是基因按照特定 的时间，空间程序表达的过程。研究基因的时间，空间程序表达的过程。研究基因 对发育的调控作用的学科就是对发育的调控作用的学科就是发育遗传学发育遗传学 （Developmental Genetics) Developmental Genetics) 。 什么是发育遗传学什么是发育遗传学？ 发育遗传学的研究特点发育遗传学的研究特点 n发育是基因型与环境因子的发育是基因型与环境因子的相互作用相互作用 从从遗传控制发育的遗传控制发育的图式看图式看，发育就是基因按严，发育就是基因按严 格的时间和空间顺序表达的结果，是基因型与环

3、格的时间和空间顺序表达的结果，是基因型与环 境因子相互作用转化为相应表型的过程境因子相互作用转化为相应表型的过程。 发育遗传学的研究特点发育遗传学的研究特点 n发育调控基因具有保守性发育调控基因具有保守性 无脊椎动物和脊椎动物，如线虫、果蝇和人无脊椎动物和脊椎动物，如线虫、果蝇和人 类的发育途径基本相同，控制发育的基因在进类的发育途径基本相同，控制发育的基因在进 化上是保守的，在结构和功能上有很高的同源化上是保守的，在结构和功能上有很高的同源 性。性。 n发育中基因之间的作用发育中基因之间的作用 生物发育过程中的基因与基因的相互作用执生物发育过程中的基因与基因的相互作用执 行了对发育进程的行了

4、对发育进程的调控。调控。 The activated genes in these cells were transplanted from humans! The HUMAN genes for eye formation caused this eye to form on the flys knee! 发育遗传学研究的意义发育遗传学研究的意义 Thats a human ear! 发育遗传学研究的应用发育遗传学研究的应用 主要内容主要内容 n受精受精 n胚胎的早期发育胚胎的早期发育 n发育过程的遗传控制发育过程的遗传控制 n先天性先天性发育发育缺陷缺陷 1 1、生殖细胞的结构、生殖细胞的

5、结构 n 人的精子约人的精子约60mm60mm长，长， 分为头部和尾部分为头部和尾部 n 头部：头部： 精核：精核：固缩状态的细固缩状态的细 胞核中，胞核中，DNADNA与鱼精蛋白与鱼精蛋白 结合，关闭所有的基因结合，关闭所有的基因 顶体：顶体：高尔基器演化高尔基器演化 而来的囊泡结构，含有多而来的囊泡结构，含有多 种水解酶，位于细胞膜和种水解酶，位于细胞膜和 核膜之间核膜之间 精子的结构精子的结构 n 尾部尾部： 颈段颈段：连接头部和：连接头部和 尾部尾部 中段中段：含有线粒体，：含有线粒体， 为精子运动提供能量为精子运动提供能量 主段、末段主段、末段：主要：主要 结构为轴丝，是精核结构为轴

6、丝，是精核 基部的中心粒发出的基部的中心粒发出的 微管结构，负责精子微管结构，负责精子 的运动的运动 n 卵子体积是精子的卵子体积是精子的10 00010 000倍倍 细胞核细胞核：哺乳类仍为二倍体，：哺乳类仍为二倍体， 受精后才完成减数分裂受精后才完成减数分裂 细胞膜细胞膜：表面有透明带（卵：表面有透明带（卵 黄膜），识别同一物种的精子；黄膜），识别同一物种的精子； 外层还有滤泡细胞，称为放射冠外层还有滤泡细胞，称为放射冠 卵子的结构卵子的结构 细胞浆细胞浆：胞浆储存有大：胞浆储存有大 量的蛋白质、量的蛋白质、RNARNA、保护性、保护性 化学物质（化学物质（UVUV过滤分子、过滤分子、 D

7、NADNA修复酶等）和形态发生修复酶等）和形态发生 因子（有些物种定位于胞因子（有些物种定位于胞 浆的不同部位）浆的不同部位） 卵黄卵黄：哺乳类为少黄卵：哺乳类为少黄卵 （卵黄少且均匀分布），（卵黄少且均匀分布）， 其他物种可不同其他物种可不同 皮层皮层：胞膜下的胞浆区域，：胞膜下的胞浆区域， 呈凝胶状，含皮层颗粒和呈凝胶状，含皮层颗粒和 色素颗粒色素颗粒 生殖质生殖质：有些物种存在，：有些物种存在， 分布于特定区域，决定生分布于特定区域，决定生 殖细胞发育殖细胞发育 n成熟精子和卵子相遇融合为合子的过程成熟精子和卵子相遇融合为合子的过程 n低等动物可以是体外受精、高等动物是体内受精：低等动物

8、可以是体外受精、高等动物是体内受精： q精子获能精子获能 q精子结合于透明带精子结合于透明带 q顶体反应顶体反应 q精子在透明带溶解出小孔精子在透明带溶解出小孔 q精卵质膜融合精卵质膜融合 2 2、受精的过程、受精的过程 3 3、受精、受精后卵质的重排后卵质的重排 n 在有些物种，受精启动卵子胞质重排，使得胞质中的形态决定因子处于在有些物种，受精启动卵子胞质重排，使得胞质中的形态决定因子处于 特定位置，并在下一步的卵裂中分配给特定细胞，决定后续发育特定位置，并在下一步的卵裂中分配给特定细胞，决定后续发育 n 两栖类：胞质有色素颗粒，所以可以直接观察到胞质重排两栖类：胞质有色素颗粒，所以可以直接

9、观察到胞质重排 主要内容主要内容 n受精受精 n胚胎的早期发育胚胎的早期发育 n发育过程的遗传控制发育过程的遗传控制 n先天性先天性发育缺陷发育缺陷 胚胎早期发育的过程胚胎早期发育的过程 1 1、卵、卵 裂裂 （cleavagecleavage） n受精卵形成后，不断分裂形成较小的细胞的过程受精卵形成后，不断分裂形成较小的细胞的过程 q卵裂产生的细胞成为卵裂球（卵裂产生的细胞成为卵裂球（blastomereblastomere） q哺乳类卵裂后产生有空腔的胚胎，囊胚（哺乳类卵裂后产生有空腔的胚胎，囊胚（blastulablastula）或胚泡）或胚泡 （blastocystblastocyst

10、） n不同物种的受精卵有截然不同的卵裂方式不同物种的受精卵有截然不同的卵裂方式 q完全卵裂：卵黄较少的受精卵，卵裂时将细胞完全分裂开完全卵裂：卵黄较少的受精卵，卵裂时将细胞完全分裂开 （holoblasticholoblastic cleavage cleavage） n辐射式卵裂；螺旋式卵裂；两侧对称式卵裂；旋转式卵裂辐射式卵裂；螺旋式卵裂；两侧对称式卵裂；旋转式卵裂 q不完全卵裂：对于卵黄特别多的受精卵，卵裂并不完全将细胞分不完全卵裂：对于卵黄特别多的受精卵，卵裂并不完全将细胞分 裂开裂开 n盘状卵裂；表面卵裂盘状卵裂；表面卵裂 卵裂的最后结果卵裂的最后结果 n植入子宫内膜的胚胎植入子宫内

11、膜的胚胎 n胚胎中空，称为囊胚或胚泡胚胎中空，称为囊胚或胚泡 n分化产生两大类细胞：分化产生两大类细胞： q内细胞团：将来发育为胚胎内细胞团：将来发育为胚胎+ +胎膜胎膜 q滋养层：与子宫壁相互作用，在特定位置形成胎盘滋养层：与子宫壁相互作用，在特定位置形成胎盘 2 2、桑椹胚、桑椹胚囊胚囊胚 n桑椹胚：桑椹胚：816细胞期的胚胎，包裹在透明带内细胞期的胚胎，包裹在透明带内 n胚胎的第一次细胞分化：随着细胞数的增多，表面细胞逐渐分化为滋养胚胎的第一次细胞分化：随着细胞数的增多，表面细胞逐渐分化为滋养 层细胞，中央的细胞将分化为内细胞团层细胞，中央的细胞将分化为内细胞团 n成腔（成腔（cavit

12、ation）：表面的滋养层细胞向内一侧膜上的钠钾泵（）：表面的滋养层细胞向内一侧膜上的钠钾泵（Na-K ATPase）将）将Na泵入囊胚腔，使渗透压升高水分渗入，囊胚腔逐渐扩大，泵入囊胚腔，使渗透压升高水分渗入，囊胚腔逐渐扩大， 形成囊胚形成囊胚 n为原肠胚形成过程中细胞的迁移提供空间为原肠胚形成过程中细胞的迁移提供空间 n把将要形成内胚层器官的细胞拖入胚胎内部，外胚层细把将要形成内胚层器官的细胞拖入胚胎内部，外胚层细 胞置于四周。胞置于四周。 囊胚的发育囊胚的发育 3、原肠胚、原肠胚发育发育 n胚胎胚胎由囊胚继续发育，由原始的单胚层细胞发展成具有双层或由囊胚继续发育，由原始的单胚层细胞发展成

13、具有双层或 三层胚层结构的胚胎，称为三层胚层结构的胚胎，称为原肠胚原肠胚（或神经胚）（或神经胚） n不同物种有不同的方式：不同物种有不同的方式： q内陷（内陷（invaginationinvagination） n海胆内胚层海胆内胚层 q内卷（内卷（involutioninvolution） n两栖类内胚层两栖类内胚层 q内移（内移（ingressioningression） n海胆中胚层海胆中胚层 n果蝇中胚层果蝇中胚层 q分层（分层（delaminationdelamination） n哺乳类下胚层哺乳类下胚层 q外包（外包（epibolyepiboly） n多物种外胚层多物种外胚层 人类

14、原肠胚发育（第人类原肠胚发育（第3周）周） n第第3周开始，上胚层正中线一侧细胞周开始，上胚层正中线一侧细胞 增殖较快，形成增厚区，称为增殖较快，形成增厚区，称为原条原条 （primitive streak）；其头部略膨；其头部略膨 大，称为大，称为原结（原结（primitive node） n进而原条、原结中央凹陷，形成进而原条、原结中央凹陷，形成原原 沟（沟（primitive groove）和和原窝原窝 （primitive pit） 二胚层胚盘的形成（第二胚层胚盘的形成（第2周）周） n滋养层细胞分化：滋养层细胞分化： q内层的细胞滋养层：单层立方上皮，持续有丝分裂补充合体滋养层内层的

15、细胞滋养层：单层立方上皮，持续有丝分裂补充合体滋养层 q外层的合体滋养层：融合成多核细胞，细胞界限不清，强侵袭性，侵入外层的合体滋养层：融合成多核细胞，细胞界限不清，强侵袭性，侵入 子宫内膜，引起子宫内膜细胞凋亡，帮助胚胎的植入子宫内膜，引起子宫内膜细胞凋亡，帮助胚胎的植入 n绒毛干发育绒毛干发育：绒毛干与子宫蜕膜紧密结合，固定胚体：绒毛干与子宫蜕膜紧密结合，固定胚体 n绒毛间隙：绒毛干间的间隙，充满来自子宫螺旋动脉的母体血液绒毛间隙：绒毛干间的间隙，充满来自子宫螺旋动脉的母体血液 n胚胎早期整个绒毛膜表面绒毛均匀分布，此后则胚胎早期整个绒毛膜表面绒毛均匀分布，此后则 q基蜕膜侧的绒毛进一步生

16、长，形成丛密绒毛膜，与基蜕膜组成胎盘基蜕膜侧的绒毛进一步生长，形成丛密绒毛膜，与基蜕膜组成胎盘 q包蜕膜侧逐渐退化，成为无绒毛的平滑绒毛膜；进而随着胎儿的长大，羊膜、包蜕膜侧逐渐退化，成为无绒毛的平滑绒毛膜；进而随着胎儿的长大，羊膜、 平滑绒毛膜和包蜕膜（子宫壁）与壁蜕膜融合，子宫腔消失平滑绒毛膜和包蜕膜（子宫壁）与壁蜕膜融合，子宫腔消失 绒毛膜的发育绒毛膜的发育 二胚层胚盘的形成二胚层胚盘的形成 n两胚层胚盘：胚发育第二周两胚层胚盘：胚发育第二周, ,内细胞团分内细胞团分 裂形成两层细胞裂形成两层细胞, ,近胚泡腔一侧的一层立近胚泡腔一侧的一层立 方形细胞称内胚层；其上方的一层柱状方形细胞称

17、内胚层；其上方的一层柱状 细胞称外胚层细胞称外胚层. .内外胚层细胞紧密相贴形内外胚层细胞紧密相贴形 成一个圆盘状的胚。胚盘是胚体发育的成一个圆盘状的胚。胚盘是胚体发育的 原基。原基。 上胚层（上胚层（epiblastepiblast）：较厚，立方柱状上）：较厚，立方柱状上 皮，胚体所有细胞的来源皮，胚体所有细胞的来源 下胚层（下胚层（hypoblasthypoblast）（又称原始内胚层）（又称原始内胚层 primary endodermprimary endoderm）：小立方细胞）：小立方细胞 三胚层细胞的形成三胚层细胞的形成 n来自原条的上胚层细胞向下迁移，并经来自原条的上胚层细胞向下

18、迁移，并经EMTEMT分化为间充质细胞，在上胚层分化为间充质细胞，在上胚层 和下胚层之间形成中胚层和下胚层之间形成中胚层 n一部分细胞进入下胚层，并取代下胚层细胞，成为内胚层一部分细胞进入下胚层，并取代下胚层细胞，成为内胚层 n中胚层和内胚层出现后，上胚层改称外胚层中胚层和内胚层出现后，上胚层改称外胚层 二胚层胚盘二胚层胚盘 原原 条条 下胚层下胚层中胚层中胚层 内胚层内胚层 脊索（脊索（notochord）的发育）的发育 n来自原结的上胚层细胞向头侧迁移，沿中来自原结的上胚层细胞向头侧迁移，沿中 线在内胚层和外胚层之间形成的细胞索，线在内胚层和外胚层之间形成的细胞索， 称为脊索称为脊索 n中

19、空，中央为脊索管中空，中央为脊索管 n脊索到达前端内脊索到达前端内- -外胚层交汇处停止，该处外胚层交汇处停止，该处 为脊索前板（为脊索前板（prechordalprechordal plate plate） n口咽膜和泄殖腔膜：脊索头侧和原条尾侧，口咽膜和泄殖腔膜：脊索头侧和原条尾侧， 存在无中胚层的小区域，该处内存在无中胚层的小区域，该处内- -外胚层交外胚层交 汇分布称为口咽膜和泄殖腔膜汇分布称为口咽膜和泄殖腔膜 三胚层的分化三胚层的分化 n外胚层：分化为神经管、神经嵴和表皮外胚层：分化为神经管、神经嵴和表皮 q脊索背侧外胚层增厚成神经板，进而下陷成神经沟，两侧隆起成神经褶，进一步隆起靠

20、脊索背侧外胚层增厚成神经板，进而下陷成神经沟，两侧隆起成神经褶，进一步隆起靠 拢闭合成神经管（头尾开口分别为前、后神经孔，后期愈合）拢闭合成神经管（头尾开口分别为前、后神经孔，后期愈合） q神经嵴：神经管闭合过程中外侧缘细胞分化形成的纵向细胞索神经嵴：神经管闭合过程中外侧缘细胞分化形成的纵向细胞索 n中胚层：间充质中胚层：间充质 q轴旁中胚层：紧邻脊索的部分，将形成体节，进而分化为真皮、骨骼肌和中轴骨骼（脊轴旁中胚层：紧邻脊索的部分，将形成体节，进而分化为真皮、骨骼肌和中轴骨骼（脊 柱、肋骨）柱、肋骨） q间介中胚层：轴旁中胚层和侧中胚层之间的部分，形成泌尿生殖系统间介中胚层：轴旁中胚层和侧中

21、胚层之间的部分，形成泌尿生殖系统 q侧中胚层：最外侧的部分，先形成胚内体腔（与胚外体腔相通），将侧中胚层分为两层：侧中胚层：最外侧的部分，先形成胚内体腔（与胚外体腔相通），将侧中胚层分为两层： n体壁中胚层：与外胚层相贴体壁中胚层：与外胚层相贴胸腹部和四肢真皮、骨骼肌、骨、血管等胸腹部和四肢真皮、骨骼肌、骨、血管等 n脏壁中胚层：与内胚层相贴脏壁中胚层：与内胚层相贴呼吸、消化管的肌组织，血管、间皮、结缔组织呼吸、消化管的肌组织，血管、间皮、结缔组织 n内胚层内胚层 q内胚层被包入胚体形成原始消化管，进一步分化为呼吸道和肺、消化道和消化腺，以及内胚层被包入胚体形成原始消化管，进一步分化为呼吸道和

22、肺、消化道和消化腺，以及 中耳、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、膀胱等中耳、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、膀胱等 主要内容主要内容 n受精受精 n胚胎的早期发育胚胎的早期发育 n发育过程的遗传控制发育过程的遗传控制 n先天性先天性发育缺陷发育缺陷 基因在细胞分化和细胞决定中的作用基因在细胞分化和细胞决定中的作用 n 基因与发育过程基因与发育过程 ：个体发育：个体发育阶段性转变的过程，阶段性转变的过程， 实质上是不同基因被激活或被阻遏的过程。在发实质上是不同基因被激活或被阻遏的过程。在发 育的某个阶段，某些基因被激活而得到表达，另育的某个阶段，某些基因被激活而得到表达，另 一些基因则处于被阻遏状态。在发育的另

23、一阶段，一些基因则处于被阻遏状态。在发育的另一阶段， 原来被阻遏的基因因激活而表达了，原来表达的原来被阻遏的基因因激活而表达了，原来表达的 基因却被阻遏。基因却被阻遏。 n 基因是否得到表达，可从它的表达产物一蛋白质基因是否得到表达，可从它的表达产物一蛋白质 或转录产物或转录产物mRNA（差异显示），或通过比较突（差异显示），或通过比较突 变型与野生型的表型来推断。变型与野生型的表型来推断。 卵裂的机制卵裂的机制 n基本机制是有丝分裂，基本机制是有丝分裂， 受到受到cyclin/CDK调控调控 n早期分裂所需调控蛋早期分裂所需调控蛋 白来自卵子储存，所白来自卵子储存，所 以周期短、速度快；以周

24、期短、速度快； 后期则逐渐激活合子后期则逐渐激活合子 基因基因 n中心体行为调控细胞中心体行为调控细胞 质的分隔，对后续发质的分隔，对后续发 育有重要意义育有重要意义 卵裂的机制：分子调控卵裂的机制：分子调控 TETE：滋养层细胞：滋养层细胞 ICMICM：内细胞团：内细胞团 PEPE：原始内胚层：原始内胚层 EPIEPI：上胚层：上胚层 nOct4：表达：表达于人囊胚内细胞团于人囊胚内细胞团（ICM）并参与维持干性，同时调控）并参与维持干性，同时调控FGF4 表达，诱导表达，诱导TE细胞的增殖细胞的增殖 nNanog：表达于：表达于ICM并参与维持干性，对于产生原始内胚层细胞必需并参与维持干

25、性，对于产生原始内胚层细胞必需 nCdx2：强表达：强表达于于滋养层细胞滋养层细胞(TE)，对维持，对维持TE分化必需，可抑制分化必需，可抑制OCT4表达表达 nTead4：TE分化和功能所必需，位于分化和功能所必需，位于Cdx2上游上游 调控调控ICM-TE分化的重要分子分化的重要分子 胚胎发育过程中决定细胞分化的主要胚胎发育过程中决定细胞分化的主要信号分子信号分子 FGF、TGF-（BMP）、）、Wnt、RA、Shh 胚层形成中的细胞分化及信号分子胚层形成中的细胞分化及信号分子 原条发育的相关调控分子原条发育的相关调控分子 二胚层胚盘的形成二胚层胚盘的形成 二胚层胚盘的形成二胚层胚盘的形成

26、 n关键转录因子指导关键转录因子指导ICMICM干性维持和分化干性维持和分化 外胚层的发育：神经发生外胚层的发育：神经发生 中胚层的发育中胚层的发育 从胚胎干细胞向中胚层特化过程中细胞表面标志分子从胚胎干细胞向中胚层特化过程中细胞表面标志分子 表达模式表达模式 Wnt5 等 体节 脊索 中胚层 脊索形成中的细胞分化及信号分子脊索形成中的细胞分化及信号分子 脊索 脊索中胚层细胞汇聚延伸为脊索 非典型的Wnt信号途径 Dsh M. Tada et al, 2002 SRY 生殖嵴细胞（XY）Sertoli细胞 抑制原始生殖细胞的减数分裂 分泌抗穆勒氏管因子，使其退化 引导附近的间充质细胞迁入生殖嵴

27、， 为精子形成提供结构支持（形成睾 丸索，最终形成曲精细管） 诱导睾丸间质细胞（Leydig）形成， 后者分泌睾酮，诱导雄性生殖管道 和外生殖器官的形成 SRY与性腺与性腺细胞细胞的分化的分化 SRY的作用机制的作用机制 n SRY编码一个转录因子，通过编码一个转录因子，通过 调节下游基因的表达，引起前调节下游基因的表达，引起前 体细胞向睾丸支持细胞分化。体细胞向睾丸支持细胞分化。 n Sox9是最重要的一个是最重要的一个SRY下游下游 基因，在性别决定中起着比基因，在性别决定中起着比 SRY更为直接和普遍的作用：更为直接和普遍的作用： 它在所有雄性脊椎动物中都特它在所有雄性脊椎动物中都特 异

28、表达，异表达， SRY对性别分化的作对性别分化的作 用，是通过激活用，是通过激活sox9基因的表基因的表 达来实现的达来实现的，它，它只是只是sox9的的 “开关开关” ，其他动物可能利用，其他动物可能利用 其他的开关或直接来调控其他的开关或直接来调控sox9 的表达的表达。 J. Polanco et al, 2007 性腺的分化命运取决于性腺的分化命运取决于FGF9与与Wnt4间的颉颃关系间的颉颃关系 nsox9激活激活FGF9； FGF9蛋白分泌到细胞外，通过信号转导过程作用于本身蛋白分泌到细胞外，通过信号转导过程作用于本身和邻近和邻近 前体细胞前体细胞的的sox9基因，维持其表达水平基

29、因，维持其表达水平的的平衡，保证分化的同步。平衡，保证分化的同步。Wnt4在性别决在性别决 定过程中仅在雌性生殖嵴表达，与定过程中仅在雌性生殖嵴表达，与FGF9有明显的拮抗作用。有明显的拮抗作用。 主要内容主要内容 n受精受精 n胚胎的早期发育胚胎的早期发育 n发育过程的遗传控制发育过程的遗传控制 n先天性发育先天性发育缺陷缺陷 先天性发育先天性发育缺陷缺陷 n定义定义 患儿在出生时即在患儿在出生时即在外形外形或或体内体内所形成的所形成的(非分非分 娩损伤所引起的娩损伤所引起的)可识别的可识别的结构结构或或功能功能缺陷缺陷, 又称先天畸形又称先天畸形。 n特点特点 先天存在的先天存在的 可以是

30、遗传因素，也可以是环境因素造成可以是遗传因素，也可以是环境因素造成 出生时可以发现，也可在生后几年才出现出生时可以发现，也可在生后几年才出现 1、先天性发育缺陷的临床先天性发育缺陷的临床 n 先天性发育缺陷的先天性发育缺陷的类型类型 n 先天性发育缺陷的先天性发育缺陷的诊断诊断 n 神经管缺损神经管缺损 n 先天性心脏病先天性心脏病 n体表畸形：唇体表畸形：唇/腭裂，侏儒，裂手，海豹畸形腭裂，侏儒，裂手，海豹畸形 n功能异常：耳聋，智力低下功能异常：耳聋，智力低下 n遗传病：遗传病：Down 综合征综合征 n发育残疾：孤独症发育残疾：孤独症 n广义的出生缺陷包括广义的出生缺陷包括: 宫内发育迟

31、缓宫内发育迟缓,早产早产等等 先天性发育先天性发育缺陷类型缺陷类型 n整胚整胚发育畸形：严重遗传缺陷引起，胚胎早期死发育畸形：严重遗传缺陷引起，胚胎早期死 亡而吸收或流产亡而吸收或流产 n胚胎局部胚胎局部发育畸形：涉及多器官，如头面部发育发育畸形：涉及多器官，如头面部发育 不全不全 n器官器官和器官局部畸形：单器官，如双侧或单侧肺和器官局部畸形：单器官，如双侧或单侧肺 不发生不发生 n组织分化组织分化不良性畸形：发生时间晚不易识别，如不良性畸形：发生时间晚不易识别，如 骨发育不全骨发育不全 n发育过度发育过度性畸形：器官或部分增生，如多指（趾）性畸形：器官或部分增生，如多指（趾） 畸形等畸形等

32、 先天性发育缺陷先天性发育缺陷的的类型类型 n发育发育滞留滞留性畸形：发育中途停止，如双性畸形：发育中途停止，如双 角子宫，隐睾角子宫，隐睾 n超超数数和和异位异位发生性畸形：器官原基超数发生性畸形：器官原基超数 或异位发生，如多孔乳腺、异位乳腺或异位发生，如多孔乳腺、异位乳腺 n吸收吸收不全不全性畸形：如蹼状指（趾）等性畸形：如蹼状指（趾）等 n重复重复畸形：单卵孪生致两个胎儿分离不畸形：单卵孪生致两个胎儿分离不 完全完全 先天性发育先天性发育缺陷缺陷的的类型类型 出生缺陷出生缺陷国际分类编码国际分类编码出生缺陷出生缺陷国际分类编码国际分类编码 无脑儿无脑儿* *740740短肢畸形短肢畸形

33、( (上、下肢上、下肢) )* *755.2-755.3755.2-755.3 脊柱裂脊柱裂* *741741先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位* *755.6755.6 脑积水脑积水* *742742畸形足畸形足754754 腭裂腭裂* *749.0749.0多指与并指（趾）多指与并指（趾）755.0-755.1755.0-755.1 完全性唇裂完全性唇裂* *749.1-749.2749.1-749.2血管瘤血管瘤620620 先天性心血管病先天性心血管病746-747746-747色素痣色素痣757.1757.1 食管闭锁及狭窄食管闭锁及狭窄* *750.2750.2DOWNDOWN综合征

34、综合征* *759.3759.3 直肠及肛门闭锁直肠及肛门闭锁* *751.2751.2幽门肥大幽门肥大750.1750.1 内脏外翻内脏外翻606606膈疝膈疝603603 尿道上、下裂尿道上、下裂* *752.2-752.3752.2-752.3 我国监测的我国监测的1919种先天性发育缺陷种先天性发育缺陷 * *为国际常规监测的为国际常规监测的1212种出生缺陷种出生缺陷 WHOWHO根据出生缺陷的根据出生缺陷的发生部位发生部位进行分类，并对各种畸形编排分类代码进行分类，并对各种畸形编排分类代码 先天性先天性发育缺陷发育缺陷的诊断的诊断 nB B超超或彩超检测胎儿畸形或彩超检测胎儿畸形

35、n羊水穿刺羊水穿刺检测胎儿的代谢、染色体组成、基因缺陷检测胎儿的代谢、染色体组成、基因缺陷 n绒毛膜活检绒毛膜活检分析染色体分析染色体 n脐血穿刺脐血穿刺取检测血液学、染色体或基因取检测血液学、染色体或基因 nB B超下超下胎儿镜胎儿镜观察胎儿畸形及活检观察胎儿畸形及活检 nX X线造影线造影观察胎儿外部畸形观察胎儿外部畸形 神经管缺陷神经管缺陷 （neural tube defect, NTD） n是一组包括无脑儿、脊柱裂等疾病的严重是一组包括无脑儿、脊柱裂等疾病的严重BD n我国每年约有我国每年约有8-10万万NTD胎儿出生胎儿出生 n妊娠妊娠第第3周周-第第4周末周末，神经管形成和闭合期

36、，所有能干，神经管形成和闭合期，所有能干 扰其正常发育的因素（遗传扰其正常发育的因素（遗传/环境）都可使神经管的闭环境）都可使神经管的闭 合发生障碍，从而产生合发生障碍，从而产生NTD NTD的遗传学和发病的遗传学和发病机理机理 n9090% %以上散发，属以上散发，属多基因多基因疾病。疾病。 n 病因病因: : q遗传性：遗传性：染色体染色体异常（如异常（如1313三体、三体、1818三体、三倍体和其他结三体、三倍体和其他结 构性染色体畸形构性染色体畸形）；孟德尔遗传）；孟德尔遗传性疾病（如性疾病（如MeckalMeckal综合症，综合症， RobertsRoberts氏综合症，氏综合症，X

37、-X-连锁性无脑连锁性无脑等）等） q非遗传性非遗传性( (环境因素环境因素) )：包括包括药物（如药物（如Valproate, Valproate, 抗痉挛药物，抗痉挛药物， 维生素维生素A A等）、物理因素（如高温、酒精）和母体代谢异常等）、物理因素（如高温、酒精）和母体代谢异常 （如母体叶酸缺乏，孕妇糖尿病等）（如母体叶酸缺乏，孕妇糖尿病等） （一）脊柱裂（一）脊柱裂( (myeloschisismyeloschisis) )：N管脊髓部分未关闭管脊髓部分未关闭 n 隐性隐性脊柱裂脊柱裂（spinaspina bifida bifida occultaocculta）：）： n脊柱裂脊柱

38、裂而无椎管内容物膨出者，常见于腰骶部而无椎管内容物膨出者，常见于腰骶部 n 显性显性脊柱裂：脊柱裂： n 脊脊膜突出（膜突出（meningocelemeningocele）：）：膨膨出出 的囊腔内壁与硬脊膜（和蛛网膜）的囊腔内壁与硬脊膜（和蛛网膜） 相延续，囊内可为脑脊液或其它物相延续，囊内可为脑脊液或其它物 质充填，但无神经组织质充填，但无神经组织 n 脊髓脊髓脊膜脊膜突：突：脊髓脊髓携神经根在椎板携神经根在椎板 缺损处随囊腔向背侧膨出，并与囊缺损处随囊腔向背侧膨出，并与囊 腔内壁及周围组织发生程度不等的腔内壁及周围组织发生程度不等的 粘连粘连 n 脊髓裂脊髓裂（脊髓突出（脊髓突出）：）：神

39、经组织神经组织广广 泛露于表面泛露于表面 （二）无脑畸胎（二）无脑畸胎( (ancncephalusancncephalus) )：N N 管头段部分未关闭，脑为露在外面的管头段部分未关闭，脑为露在外面的 变性组织变性组织 B B超下示无脑儿超下示无脑儿 NTD的再发风险和的再发风险和预防预防 n再发风险再发风险：群体发生率：群体发生率0.20.4%；已生了一个患儿，；已生了一个患儿，3 5%；已生过两个患儿，；已生过两个患儿，10% n预防预防 1、补充叶酸、补充叶酸 2、孕前检查，排除孕前病毒感染、孕前检查，排除孕前病毒感染 3、孕期预防感染、孕期预防感染 4、产前筛查：、产前筛查： 甲胎

40、蛋白甲胎蛋白(AFP)，孕孕1420+6周周 B超，超，孕孕1418周，无脑儿周，无脑儿胎头为轮廓不清的团状物；胎头为轮廓不清的团状物； 脊柱裂脊柱裂脊柱裂开部位呈脊柱裂开部位呈“V”字型，或显示结构紊乱字型，或显示结构紊乱 羊水羊水穿刺，穿刺， AFP+ AchE 先天性心脏病先天性心脏病 （congenital heart disease, CHD） n胎儿时期心血管发育异常造成的心血管畸形胎儿时期心血管发育异常造成的心血管畸形 n美国先天性心血管病的发病率为美国先天性心血管病的发病率为8.18.1，我国约为，我国约为2 2 77 n最常见类型：室缺、房缺；动脉导管未闭；单纯性肺最常见类型

41、：室缺、房缺；动脉导管未闭；单纯性肺 动脉狭窄；法乐氏四联症；主动脉瓣狭窄；主动脉缩动脉狭窄；法乐氏四联症；主动脉瓣狭窄；主动脉缩 窄，占全部先心的窄，占全部先心的7575 【CHD的病因的病因】 n遗传因素遗传因素 如染色体异常和基因畸变如染色体异常和基因畸变 n环境因素环境因素 室内病毒感染如风疹、腮腺炎、流室内病毒感染如风疹、腮腺炎、流 行性感冒等；高原地区动脉导管未闭的发病率行性感冒等；高原地区动脉导管未闭的发病率 就较高就较高 1.1.怀孕怀孕最初的最初的3 3个月是易罹患先天性心脏病的危险时期；个月是易罹患先天性心脏病的危险时期； 2.2.准准妈妈在孕初期没有察觉到已经怀孕，服用了

42、一些药物和接受了妈妈在孕初期没有察觉到已经怀孕，服用了一些药物和接受了X X光的照射；光的照射； 3.353.35岁以上的高龄产妇生出唐氏征婴儿的比例较高，这些婴儿有岁以上的高龄产妇生出唐氏征婴儿的比例较高，这些婴儿有25%25%的几率会患的几率会患 上先天性心脏病上先天性心脏病。 畸变畸变 类型类型 染色体畸变染色体畸变综合征综合征主要心脏表现主要心脏表现主要非心脏异常主要非心脏异常 三倍体三倍体 69，XXX或或 XXY或或XYY 50%患患CHD：ASD和和VSD 非整倍体非整倍体 13三体三体 Patau综合征综合征 约约80%患患CHD；75%的的CHD为为 复杂型：复杂型：PDA、

43、VSD、ASD、 PS、AS、右位心、右位心、coA 颅内腔室单中线伴面部正中缺损、多颅内腔室单中线伴面部正中缺损、多 指、指甲改变、智力发育迟缓指、指甲改变、智力发育迟缓 18三体三体 Edwards综合征综合征 约约90%患患CHD； 大多数为复杂大多数为复杂 型：型：VSD、PDA、ASD、二叶、二叶 式式PV和和AV、coA 紧握拳头、胸骨短、指尖低弓背嵴型、紧握拳头、胸骨短、指尖低弓背嵴型、 智力发育迟缓智力发育迟缓 21三体三体 Down综合征综合征 约约40%患患CHD： ECD、TOF：MVP约为约为20%、 AR 张力过低、关节过度伸展、蒙古人脸、张力过低、关节过度伸展、蒙古

44、人脸、 智力发育延迟智力发育延迟 45，X Turner综合征综合征 约约10%患有严重临床表现的患有严重临床表现的 CHD；50%患者有患者有coA；轻度；轻度 coA可能更多见；也有可能更多见；也有AS 、 ARD、VSD、ASD、右位心、右位心、 女性特征少、胸宽、淋巴肉瘤、蹼样女性特征少、胸宽、淋巴肉瘤、蹼样 颈颈 47，XXX CHD发生率不增加发生率不增加 47，XXY Klinefelter综合综合 征征 CHD可能轻度增加；轻度传导可能轻度增加；轻度传导 改变？，静脉血栓性疾病改变？，静脉血栓性疾病 47，XYY CHD未见增加；轻度传导障碍？未见增加；轻度传导障碍？ 缺失缺失

45、 4p缺失缺失 Wolf Hirschhorn 综合征综合征 约约50%患患CHD；多为复杂型：；多为复杂型： VSD、ASD、PDA、PS 上睑下垂，倾斜的睑裂，前额部血管上睑下垂，倾斜的睑裂，前额部血管 瘤，短颈，鲤鱼嘴，肩部、肘、膝关瘤，短颈，鲤鱼嘴，肩部、肘、膝关 节小骨头异常，智力发育迟缓节小骨头异常，智力发育迟缓 5P缺失缺失 Criduchat综合征综合征 约约20%患患CHD；多为单纯型：；多为单纯型： VSD、PDA、ASD、PS 猫哭样、小头畸形、反蒙古型斜的睑猫哭样、小头畸形、反蒙古型斜的睑 部裂、智力发育延迟部裂、智力发育延迟 与染色体畸变相关的先天性心脏病与染色体畸变

46、相关的先天性心脏病 畸变畸变 类型类型 染色体畸变染色体畸变综合征综合征主要心脏表现主要心脏表现主要非心脏异常主要非心脏异常 缺失缺失 7P7P缺失缺失 约约20%20%患患CHDCHD；多样性，多为复杂型；多样性，多为复杂型 13P13P缺失缺失 CHDCHD常见多严重，但与缺损部位有关常见多严重，但与缺损部位有关 18P18P缺失缺失 CHDCHD少见少见 18q18q缺失缺失 约约25%25%患患CHDCHD；多为单纯型，程度轻：；多为单纯型，程度轻：VSDVSD、 PDAPDA、ASDASD、PSPS 重复重复 4P4P三染色体性三染色体性 约约10%10%患患CHDCHD，多为单纯型

47、，无主导类型，多为单纯型，无主导类型 9P9P三染色体性三染色体性 10%10%患患CHDCHD：VSDVSD 、ASDASD、ASAS、PSPS 10P10P三染色体性三染色体性 约约30%30%患患CHDCHD，多为单纯型，无主导类型，多为单纯型，无主导类型 10q24-qter10q24-qter三染三染 色体性色体性 约约50%50%患患CHDCHD，多为复杂型：，多为复杂型：ECDECD、VSDVSD、TOFTOF 22pter-q1122pter-q11三染三染 色体性或四染色色体性或四染色 体性体性 猫眼猫眼约约50%50%患患CHDCHD，多为复杂型：，多为复杂型：TAPVRT

48、APVR、VSDVSD、 TOFTOF 其它畸变其它畸变Marker Xq27.3Marker Xq27.3 脆性脆性X X综合征综合征约约55%55%患主动脉根部扩张；患主动脉根部扩张；MVPMVP或二者兼有或二者兼有先天性智力低下、精神发先天性智力低下、精神发 育迟缓，语言行为障碍、育迟缓，语言行为障碍、 巨睾症、特殊面容巨睾症、特殊面容 nCHD：先天性心脏病：先天性心脏病；ASD：房间隔缺损；：房间隔缺损；VSD：室间隔缺损：室间隔缺损；PDA：动脉导：动脉导 管未闭；管未闭；PS：肺动脉瓣狭窄；：肺动脉瓣狭窄；AS：主动脉瓣狭窄；：主动脉瓣狭窄；coA：主动脉缩窄；：主动脉缩窄；PV

49、：肺：肺 动脉瓣；动脉瓣；AV：主动脉瓣；：主动脉瓣；ECD：心内膜垫缺损；：心内膜垫缺损；TOF：法洛四联症；：法洛四联症；MVP： 二尖瓣脱垂；二尖瓣脱垂；AR：主动脉瓣反流；：主动脉瓣反流；PLSCVC：左上腔静脉残留；：左上腔静脉残留；ARD：主动脉：主动脉 根部扩张；根部扩张；PA：肺动脉；：肺动脉；HLH：左心发育不全；：左心发育不全；TAPVR：总肺静脉引流畸形：总肺静脉引流畸形 续前表续前表 疾病或异常名称疾病或异常名称综合征综合征心血管畸形心血管畸形主要非心脏异常主要非心脏异常 成人多囊肾成人多囊肾 MVPMVP，ARDARD，颅内海绵，颅内海绵 状血管瘤状血管瘤 肝动脉发育

50、不全肝动脉发育不全AlagilleAlagille综合征综合征PPSPPS 胆道发育不全，椎骨异常，前额突出，眼胆道发育不全，椎骨异常，前额突出，眼 深陷深陷 外胚层软骨发育不全外胚层软骨发育不全Ellis-Vvan CreveldEllis-Vvan Creveld ASD(ASD(原发孔型原发孔型) )，VSDVSD， MVPMVP 软骨营养障碍性侏儒症，指甲发育不良、软骨营养障碍性侏儒症，指甲发育不良、 多指多指 耳聋，二尖瓣反流，耳聋，二尖瓣反流， 躯干短小躯干短小 ForneyForney综合征综合征MRMR 心手综合症心手综合症 Holt-OramHolt-Oram综合征综合征 A

51、SDASD（继发孔型），（继发孔型）， VSDVSD，MVPMVP 上肢骨骼缺损，锁骨发育不良上肢骨骼缺损，锁骨发育不良 NoonanNoonan综合征综合征PSPS，HCMHCM蹼样颈，胸骨内凹，隐睾蹼样颈，胸骨内凹，隐睾 多发性着色斑多发性着色斑LEOPARDLEOPARD综合征综合征PS(PS(肺动脉瓣狭窄肺动脉瓣狭窄) )基底细胞痣，阔脸，肋骨畸形，耳聋基底细胞痣，阔脸，肋骨畸形，耳聋 史史- -伦伦- -奥三氏综合证奥三氏综合证 Smith-Lemi-OpitzSmith-Lemi-Opitz综综 合征合征 PDAPDA，ASDASD，VSDVSD，TOFTOF， ECDECD，co

52、AcoA 小头、智力缺陷、短指、并趾、连眉、睑小头、智力缺陷、短指、并趾、连眉、睑 下垂、斜视、眼球震颤、白内障下垂、斜视、眼球震颤、白内障 腭心面综合征腭心面综合征 ShprintzenShprintzen综合征综合征 TOFTOF，视网膜血管扭，视网膜血管扭 曲曲 不同程度的过度鼻音为主的语音障碍，眼不同程度的过度鼻音为主的语音障碍，眼 细小，内眦过宽，双侧眶下扁平，智力低细小，内眦过宽，双侧眶下扁平，智力低 下下 KartagenerKartagener综合征综合征右位心右位心内脏反位，窦炎，支气管扩张内脏反位，窦炎，支气管扩张 Rubinstein-TaybiRubinstein-Ta

53、ybi综综 合征合征 PDAPDA 拇趾（指）宽，上颌骨发育不全，倾斜的拇趾（指）宽，上颌骨发育不全，倾斜的 脸部裂缝脸部裂缝 Weber-Osler-RenduWeber-Osler-Rendu 综合征综合征 动静脉瘘（肺、肝、动静脉瘘（肺、肝、 粘膜）粘膜） 多发性毛细血管扩张多发性毛细血管扩张 单基因突变与累及心血管系统的综合征单基因突变与累及心血管系统的综合征 疾病或异常名称疾病或异常名称综合征综合征心血管畸形心血管畸形主要非心脏异常主要非心脏异常 腭腭心面综合征心面综合征CrouzonCrouzons s综合征综合征 PDAPDA，coAcoA上睑下垂，眼眶浅，颅缝早闭，上睑下垂，眼

54、眶浅，颅缝早闭， 上颌骨发育不全上颌骨发育不全 马方氏综合症马方氏综合症 MarfanMarfan综合征综合征 主动脉扩张，主动脉和主动脉扩张，主动脉和 二尖瓣关闭不全二尖瓣关闭不全 体型瘦，细长指，过度伸展，体型瘦，细长指，过度伸展， 晶体半脱位晶体半脱位 尖头多趾指并趾指畸形尖头多趾指并趾指畸形I IApertApert综合征综合征PSPS，PPSPPS，VSDVSD，EFEEFE颅缝早闭，脸中部发育不全，颅缝早闭，脸中部发育不全， 并指并指( (趾趾) ) 尖头多趾指并趾指畸形尖头多趾指并趾指畸形IIIICarpenterCarpenter综合征综合征PDSPDS，VSDVSD，PSPS

55、，TGATGA 遗传性血管瘤遗传性血管瘤冠状动脉炎冠状动脉炎 手足耳畸形及肛门闭锁手足耳畸形及肛门闭锁Towness-BrocksTowness-Brocks综综 合征合征 单发单发CHDCHD：VSDVSD，ASDASD 面下颌发育障碍面下颌发育障碍Treacher CollinsTreacher Collins 综合征综合征 10%10%患患CHDCHD：多样：多样 神经元蜡样脂褐质沉着神经元蜡样脂褐质沉着BatternBattern综合征综合征HCMHCM Orafacial Orafacial 指综合征指综合征IIII型型MohrMohr综合征综合征多样多样 短肋短肋- -多趾指综合征

56、多趾指综合征Saldino-NoonanSaldino-Noonan综综 合征合征 TGATGA，EGDEGD，右心发育不，右心发育不 全全 短肋，胸廓狭窄，多趾，骨骼短肋，胸廓狭窄，多趾，骨骼 重度发育异常，显著的短肢畸重度发育异常，显著的短肢畸 形，一系列器官畸形尤其是胃形，一系列器官畸形尤其是胃 肠道和泌尿生殖系统肠道和泌尿生殖系统 血小板减少血小板减少- -无桡骨综合症无桡骨综合症TARTAR综合征综合征ASDASD，TOFTOF桡骨发育缺失或发育不佳，血桡骨发育缺失或发育不佳，血 小板减少小板减少 续前表续前表 缺陷缺陷MIMMIM号号缺陷缺陷MIMMIM号号 ASDASD，第一孔型

57、，第一孔型209400209400二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂157700157700 ASDASD，第二孔型，第二孔型108800108800，108900108900， 17865001786500 动脉导管未闭动脉导管未闭106700106700 主动脉瓣二叶主动脉瓣二叶 式畸形式畸形 109730109730肺静脉畸形肺静脉畸形 右位心右位心244400244400，304750304750肺动脉狭窄肺动脉狭窄265500265500，265600265600， 270460270460 EbsteinEbstein畸形畸形224700224700主动脉瓣下狭窄主动脉瓣下狭窄271950271

58、950，271960271960 海绵状血管瘤海绵状血管瘤116860116860，140850140850主动脉瓣上狭窄主动脉瓣上狭窄185500185500，194050194050 左心发育不全左心发育不全140500140500，241550241550法洛四联症法洛四联症187500187500 右心发育不全右心发育不全277200277200单心室畸形单心室畸形234750234750 独立的先天性心脏病独立的先天性心脏病 （多基因遗传）（多基因遗传） MIM: Mendelian Inheritance in Man 2、先天性发育缺陷的病理生理学先天性发育缺陷的病理生理学 n先

59、天性发育缺陷的发生先天性发育缺陷的发生因素因素 n影响影响致畸发生的致畸发生的因素因素 n发育异常发育异常的机制的机制 先天性发育缺陷的发生因素先天性发育缺陷的发生因素 1972(Wilson) 1989(Nelson) 遗传遗传因素因素:占出生缺陷因素的占出生缺陷因素的 25% 36% 环境环境因素因素:占出生缺陷因素的占出生缺陷因素的 10% 20% 不明不明原因原因:占出生缺陷因素的占出生缺陷因素的 65% 44% 遗传因素与先天性发育缺陷遗传因素与先天性发育缺陷 n染色体畸变：数目异常或结构异常染色体畸变：数目异常或结构异常 单体型胚胎：多不能存活、单体型胚胎：多不能存活、 三体型多见

60、，如三体型多见，如2121、1818、1313三体三体 先天性发育不全先天性发育不全(Klinefelter综合征综合征)：47,XXY 猫叫综合征：猫叫综合征：5号染色体短臂末端断裂号染色体短臂末端断裂 遗传因素与先天性发育缺陷遗传因素与先天性发育缺陷 n基因突变（引起基因突变（引起5%的出生缺陷的出生缺陷,基因及类型见表基因及类型见表17-3） 如如：纯合：纯合-珠蛋白基因突变导致重型珠蛋白基因突变导致重型 地贫地贫-水肿胎水肿胎 重型重型 地贫地贫:胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征 早产死胎或出生前后死亡早产死胎或出生前后死亡 可导致严重产科并发症可导致严重产科并发症 无理想治疗方法无理想治