药理学教学课件：药物效应动力学

1、1 2 研究药物对机体的作用，包括药物的研究药物对机体的作用，包括药物的 药理效应、作用机制药理效应、作用机制, ,临床应用和不良临床应用和不良 反应等。反应等。 3 : 药物作用于特定的靶点（受体）药物作用于特定的靶点（受体） 对机体细胞的初始作用对机体细胞的初始作用 ：药物的初始作用引起的机体反应药物的初始作用引起的机体反应 基本方式：基本方式： 兴奋兴奋 (Excitation)：功能增强：功能增强 抑制抑制 (Inhibition)：功能降低：功能降低 4 特异性特异性(specificity)：药物与细胞上特异性靶点结合药物与细胞上特异性靶点结合 选择性选择性(selectivity

2、): 药物对组织器官的选择性药物对组织器官的选择性 药物作用特异性和选择性不一定平行药物作用特异性和选择性不一定平行 药物选择性低是产生药物副作用的基础。药物选择性低是产生药物副作用的基础。 选择性高，作用范围窄，不良反应少；选择性高，作用范围窄，不良反应少； 选择性低，作用广泛，不良反应较多。选择性低，作用广泛，不良反应较多。 如：阿托品如：阿托品 5 n- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics ）：抑制细菌胞壁的合成 n喹诺酮类喹诺酮类(quinolones)：抑制细菌DNA回 旋酶 6 二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 对氨基苯

3、对氨基苯 甲酸甲酸PABA 二氢蝶酸二氢蝶酸 四氢叶酸四氢叶酸 DNA RNA 磺胺类磺胺类 对氨基水杨酸（对氨基水杨酸（PAS) 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 乙胺嘧啶乙胺嘧啶 从食物中摄取（人）从食物中摄取（人） 二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸 + 抗菌 预防疟疾 抗结核 抗肿瘤 7 1. 1. 直接作用和间接作用直接作用和间接作用 2. 2. 局部作用和吸收作用局部作用和吸收作用 3. 3. 快速效应和慢速效应快速效应和慢速效应 8 直接效应和间接效应直接效应和间接效应 直接效应直接效应是指药物对它所接触的器官、细是指药物对它所接触的器官、细 胞产生的效应；胞产生的效应； 间接效应间接效应是指通

4、过机体反射机制或生理性是指通过机体反射机制或生理性 调节间接产生的效应。调节间接产生的效应。 9 去甲肾上腺素对血压和心率的影响去甲肾上腺素对血压和心率的影响 NA NA 激动心脏激动心脏，血管平滑肌，血管平滑肌 受体受体 血压升高血压升高 （直接效应直接效应） 心率减慢心率减慢 （间接效应间接效应） （负反馈机制）（负反馈机制） 10 过敏性休克：肾上腺素过敏性休克：肾上腺素 vs. 糖皮质激素糖皮质激素 11 (Therapeutic Effects and Adverse Reactions) 治疗 效果 副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应 对因治疗 对症治疗 补

5、充(替代)治疗 治疗作用 不良反应 对机体不 利、不符 用药目的 12 （Therapeutic effect） 1.1.对因治疗对因治疗（etiological treatment） 补充治疗补充治疗(supplementary therapy)或或 替代治疗替代治疗(replacement therapy) 2. 对症治疗对症治疗（symptomatic treatment） 13 （Adverse drug reaction, ADR） 不符合用药目的，并引起患者其他病痛或危害不符合用药目的，并引起患者其他病痛或危害 的反应。的反应。 1. 1. 机制相关不良反应（机制相关不良反应（me

6、chanism-based ADR, mechanism-based ADR, MBADRMBADR）: : 副反应、毒性反应、后遗效应、停副反应、毒性反应、后遗效应、停 药反应；药反应； 2. 2. 非机制相关不良反应（非机制相关不良反应（non-mechanism-based non-mechanism-based ADR, NMBADR ADR, NMBADR ）：变态反应、特异质反应）：变态反应、特异质反应。 14 n治疗剂量即出现的，与治疗无关的作用治疗剂量即出现的，与治疗无关的作用 n因药物选择性差产生；因药物选择性差产生； n为药物固有作用，难避免，可预料，可用为药物固有作用，难

7、避免，可预料，可用 对抗药物消除；对抗药物消除； n副作用随用药目的不同而改变。副作用随用药目的不同而改变。 阿 托 品 (Atropine) M受体阻断药 唾液分泌唾液分泌 抑制瞳孔括约肌抑制瞳孔括约肌 解除迷走神经解除迷走神经 对心脏的抑制对心脏的抑制 内脏平滑肌松弛内脏平滑肌松弛 口干 扩瞳 心率 解痉 16 (Toxic reaction, Toxicity) n 用量过大或过久对机体功能、形态用量过大或过久对机体功能、形态 产生损害。产生损害。 药理作用增强和延伸药理作用增强和延伸 n 产生原因：用量过大，时间过长，产生原因：用量过大，时间过长， 可预知，应避免。可预知，应避免。 1

8、7 n急性毒性急性毒性 (Acute toxicity)，LD50 以损害神经，循环和呼吸系统为主以损害神经，循环和呼吸系统为主 n慢性毒性慢性毒性 (Chronic toxicity) 常损害肝、肾、骨髓、内分泌常损害肝、肾、骨髓、内分泌 n致畸胎致畸胎 (Teratogenesis) n致癌致癌 (Carcinogenesis) n致突变致突变 (Mutagenesis) (Toxic reaction, Toxicity) 特殊毒性（特殊毒性（“三致三致”） 18 （After effect） n停药后残留药物引起的生物效应停药后残留药物引起的生物效应 n血药浓度低于阈浓度时发生血药浓度

9、低于阈浓度时发生 如：苯巴比妥催眠如：苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持肾上腺皮质功能低下，持 续数月续数月 19 n突然停药后原有疾病加重突然停药后原有疾病加重, ,也称反跳也称反跳 (Rebound reaction) n 注意用药规则，逐渐减量注意用药规则，逐渐减量 如：长期服用可乐定停药如：长期服用可乐定停药, , 次日血压急剧次日血压急剧 升高升高 20 n很小量药物即引起的免疫反应（过敏）很小量药物即引起的免疫反应（过敏） n仅见于少数过敏体质病人，与剂量和药仅见于少数过敏体质病人，与剂量和药 物原有效应无关；物原有效

10、应无关； n药理性拮抗药无效药理性拮抗药无效 如：青霉素过敏如：青霉素过敏 21 n特异质病人对某种药物反应异常增高特异质病人对某种药物反应异常增高 n与免疫反应无关，药理遗传异常所致与免疫反应无关，药理遗传异常所致 ,有有 些可预知些可预知 如：遗传性如：遗传性 G-6-PD（葡萄糖（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺磷酸脱氢酶）缺 乏者服用磺胺后可致溶血乏者服用磺胺后可致溶血 图中图中 ：代表连续给药维持期间：代表连续给药维持期间 副作用 毒性反应毒性反应 停药停药 反应反应 特异质反应特异质反应 停药停药 最小有效浓度最小有效浓度 最小中毒浓度最小中毒浓度 drug concentration ti

11、me 后遗效应后遗效应 副作用副作用 23 药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用 24 药物的量效关系药物的量效关系 Dose-effect Relationship 25 定义定义：药物的药理效应与其药物的药理效应与其 剂量或血药浓度呈一定关系。剂量或血药浓度呈一定关系。 量效关系是药理学的一个核心量效关系是药理学的一个核心 概念。概念。 100 50 0 剂量剂量 （浓度）（浓度） 直方双曲线直方双曲线 效效 应应 % 100 50 0 lgC EC50 EC50 对称的对称的S形形 曲线曲线效效 应应 % 如血压，心率等（研究对象为单一个体）如

12、血压，心率等（研究对象为单一个体） Percent individuals responding 100 50 0 Log(D) EC50LD50 累积频数累积频数 20 40 62 82 95 98 9 2 7 11 20 22 20 13 2 3 100 28 100名受名受 试者产生试者产生 同一效应同一效应 所需药物所需药物 浓度频数浓度频数 图图 30 n斜率斜率（slope） n阈剂量阈剂量(threshold dose)-最小有效量最小有效量 n半数有效量（半数有效量（50% effective dose,ED50) ) n个体差异个体差异（individual variabil

13、ity ） n效能效能(efficacy)-最大效应最大效应 n效价强度效价强度(potency) 100 50 0 lgC EC50 80 20 效能效能 efficacy 最小有效量(minimal effective dose) : 剂量达阈值方产生效应 效效 应应 %斜率斜率 在一定范围内效应 与剂量成正比 大：药效剧烈 小：药效温和 u增加剂量,可达最大效应 u达最大效应后,再增加剂 量不能增强效应 引起50%阳性反应或50%最大效应的量 100 50 0 lgC 效能效能 efficacy 效效 应应 % l产生最大效应的能力 l反映药物的内在活性 l引起等效反应的相对浓度或剂量

14、l药物产生同一效应的剂量比较 l 反映药物与受体的亲和力 效价强度效价强度(potency) 33 uric Na+excretion (mmol/ L / day) 0.1 dose(mg) 0.333010300100 o 1000 150 100 200 cyclopenthiazide chlorthiazide Furosemide hydrochlorothiazide 0.1 0.3 130 10300100 o 50 uric Na+excretion (mmol/ L / day) 0.1 dose(mg) 0.333010300100 o 1000 150 100 200

15、cyclopenthiazide chlorthiazide Furosemide hydrochlorothiazide 0.1 0.3 130 10300100 o 50 不同利尿药效能与效价强度比较不同利尿药效能与效价强度比较 34 n效能效能 n效价强度效价强度 综合考虑，效能有较大实际意义综合考虑，效能有较大实际意义 (50% effective dose，)在量反应是 指能引起50%最大反应强度的药物剂量；在质反应是 指引起50%实验对象出现有效（或阳性）反应的药物 剂量。 (50% lethal dose，)：效应以死亡 为指标； (50% convulsive dose , )

16、：效应 以惊厥为指标。 36 (therapeutic index, TI) LD50 /ED50的比值 (margin of safety) 常用ED95LD5之间在量效曲线图上的 距离或LD5/ED95的值表示药物的安全性 药物安全性药物安全性: 治疗指数治疗指数 (Therapeutic Index) 100 50 0 ED50LD50 效应曲线效应曲线 毒性曲线毒性曲线 100 50 0 ED50LD50 A 药药 B 药药 ED95LD5 ED95LD5 A药与药与B药治疗指数药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？相等，问哪药更安全？ 安全范围安全范围 安全范围安全范围 39 n 治

17、疗窗治疗窗(Therapeutic Window) 产生治疗效应的药物浓度范围。 适应多数人，少数可有毒性或无效。 n治疗指数和安全范围均是衡量药物安全治疗指数和安全范围均是衡量药物安全 性粗略的、相对的理论参数性粗略的、相对的理论参数. 数值越大越安全数值越大越安全 40 41 1. 1. 什么是量效关系（什么是量效关系（dose-effect relationshipdose-effect relationship) )？ 2. 2. 如何反映量效关系？如何反映量效关系？ 3. 3. 什么是量效曲线（什么是量效曲线（dose-effect curvedose-effect curve) )

18、？ 4. 4. 从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。 5. 5. 量反应（量反应（graded responsegraded response）和质反应）和质反应 （quantal responsequantal response）的量效曲线有何不同）的量效曲线有何不同? ? 6 . 6 .如何评价药物作用强弱，效能和效价的不同？如何评价药物作用强弱，效能和效价的不同？ 7 . 7 . 评价药物安全性的指标有哪些？评价药物安全性的指标有哪些？ 42 药物作用机制药物作用机制 Mechanisms of Drug Action 1. 改变理化条件 2. 影响细

19、胞物质代谢 3. 影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 4. 改变酶的活性 （20%药物） 5. 影响细胞膜离子通道 （6%药物） 6. 影响核酸代谢 （3%药物） 7. 影响免疫功能 8. 基因 9. 作用于受体 （大于50%的药物） 44 Interaction of Drug and Receptor 45 Definition of Receptor Any large molecule in a cell to which a drug binds to produce its effect 任何能与药物结合产生药理作用的细胞任何能与药物结合产生药理作用的细胞 上的大分子上的大分子

20、受体（受体（receptorreceptor）是特异性介导细胞信号转导的功能是特异性介导细胞信号转导的功能 蛋白质蛋白质, 一个或数个亚单位一个或数个亚单位(subunit)组成，与配体特组成，与配体特 异性结合部位称为结合位点或受点异性结合部位称为结合位点或受点(receptor site)。 配体配体 (ligand):(ligand): 能和受体结合并呈现特异性的生物能和受体结合并呈现特异性的生物 活性分子。活性分子。 Receptor Ligand GTP G-protein 47 内源性配体内源性配体 药物药物 Receptor 信息放大系统信息放大系统 生理、药理学反应生理、药理学

21、反应 功能蛋白，细胞膜或细胞内功能蛋白，细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质可识别微量化学物质 介导细胞信号转导介导细胞信号转导 n高敏感性高敏感性（Sensitivity）和）和 高亲和力高亲和力 (Affinity ) ： 1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应 n高特异性高特异性（Specificity） n饱和性饱和性 (Saturability)和竞争性（和竞争性（competitive) : 与受体 数量有限有关，可竞争性置换 n可逆性可逆性 (Reversible) ：结合后可解离 n多样性多样性(multiple variation): 同一受体可有多种亚型 n可调节性（

22、可调节性（regulation): 受体数量，分布，反应性可上调 或下调 mili,m(10-3); micro, (10-6); nano,n (10-9); pico,p(10-12); femto,f (10-15); atto,a (10-18) 49 1. 1878， Langley 阿托品实验：提出细胞内阿托品实验：提出细胞内 存在能与药物结合的物质存在能与药物结合的物质 2. 1908, Ehrlich 受体（受体（receptor) 概念概念 3. 受体与药物相互作用假说：受体与药物相互作用假说： 占领学说占领学说 速率学说速率学说 二态模型和三态模型学说二态模型和三态模型学说

23、 50 1. 受体只有与配体结合才能被激活而产生效 应,效应的强度和被占领的受体数量成正比,全 部受体被占领时出现最大效应 受体的占领学说受体的占领学说() 2. 1954年Ariens 在占领学说中引入内在活性内在活性 (intrinsic activity) 的概念：药物与受体结合时药物与受体结合时 产生效应的能力称为产生效应的能力称为内在活性内在活性 。 内在活性内在活性的大小用系数值来表示。 完全激动药：完全激动药：=1 完全拮抗药完全拮抗药: : =0 部分激动药部分激动药: : 01 药物与受体结合需要有药物与受体结合需要有亲和力亲和力，而激动受体产而激动受体产 生效应则需要有生效

24、应则需要有内在活性内在活性。 3. 1956年Stephenson根据实验提出： 药物不需要占领全部受体，只需占领小 部分受体即可产生最大效应。未占领的受体 称为储备受体储备受体 (spare receptor)，当各种原 因导致部分受体丧失时，由于储备受体的存 在因此不会立即影响最大效应。激动药占领 的受体必须达到一定阈值后才开始出现效应。 对占领学说的修饰对占领学说的修饰 转换得：转换得： T A A R AR D Tmax A A R AR E E D 根据占领学说，受体只有与药物结合才能被激活并根据占领学说，受体只有与药物结合才能被激活并 产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正产

25、生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正 比，全部受体被占领时出现最大效应比，全部受体被占领时出现最大效应(Emax)。 当当A=0 时，时，E=0 当当AKD时，时，AR/RT=100%, E=Emax 2 1 T A A R AR D 可求得：可求得： 当当 E=1/2Emax, KD = A 因此，因此，解离常数解离常数KD是引起是引起50%最大效应时所需最大效应时所需 的药物浓度，的药物浓度， 此时此时AR=50%RT，即，即50%受体被占领。受体被占领。 当当 时时 引起50%最大效应时所需的药物浓度 50%受体被激动药占领时激动药的摩尔浓度 单位: 浓度单位 mol/L KD与亲

26、和力成反比与亲和力成反比; KD越大,亲和力越小 pD2 =-logKD pD2与亲和力成正比与亲和力成正比 亲和力亲和力 (Affinity)：药物与受体结合的能力 57 激活受体的能力 效能 1 0 100 50 0 -LogC Effect ( % of maximal responses) XY Z pD2ypD2xpD2z 问：问：X,Y,Z三药哪一个对受体的亲和力最大？三药哪一个对受体的亲和力最大？ XYZ 问：问：A,B,C三药哪一个内在活性最大？三药哪一个内在活性最大？ 100 50 0 -LogC Effect(% of maximal responses) A B C pD

27、2 ABC 60 u激动药激动药（Agonist） = 1 u部分激动药部分激动药 (Partial agonist) 0 1 u拮抗药拮抗药 （Antagonist） = 0 竞争性拮抗药竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 61 占领学说占领学说 亲和力亲和力内在活性内在活性 完全激动药完全激动药 + + 部分激动药部分激动药 + 反向激动药反向激动药 + + 竞争性拮抗药竞争性拮抗药 +- 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 +- 作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类 62 与激动药竞争同一受体，与受体可逆性结合与激动药竞争同一受体，与受体可逆性结合 在竞争性拮抗药存在时，在竞争性拮

28、抗药存在时， 激动药与受体的亲和力降低，内在活 性不改变 增加拮抗药剂量后，激动药量效曲线 平行右移 63 64 n剂量比 (Dose ratio) 增加后的激动药剂量（D） 原激动药剂量（D） npApA2 2 拮抗指数，反映竞争性拮抗药与 受体的亲和力 剂量比为2时（ D/D = 2 ）, 竞争性拮抗 药浓度的负对数 n意义: 反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大， 所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强 66 n与受体结合相对不可逆 n在拮抗药作用下，激动药的亲和力 和内在活性均降低，增加剂量也不 能恢复到无拮抗药时的Emax 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 (competitive antagon

29、ists) E LogC 激动药激动药 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 +激动药激动药 非非竞争性拮抗药竞争性拮抗药 +激动药激动药 pA2 减活指数减活指数 拮抗药与受体成强键结合，如共价键，拮抗药与受体成强键结合，如共价键， 解离速率解离速率=0，相当于灭活了部分受体，相当于灭活了部分受体 pA pA2 2 使激动药的最大效应降低一半时，非竞使激动药的最大效应降低一半时，非竞 争拮抗药摩尔浓度的负对数争拮抗药摩尔浓度的负对数 69 70 与受体有较强亲和力，与受体有较强亲和力， 但内在活性不强（但内在活性不强（1） 71 部分激动药存在时，使完全激动药的量效曲线发生：部分激动药存在时，使完全

30、激动药的量效曲线发生：1.1.低剂低剂 量作用协同，用量减小；量作用协同，用量减小；2.2.高剂量时，量效曲线右移；相互高剂量时，量效曲线右移；相互 拮抗；拮抗；3. E3. Emax max不变 不变 激动药浓度（logC） 完全激动药 完全激动药+低剂量 部分激动药 完全激动药+高剂量 部分激动药 激动药与部分激动药的相互作用激动药与部分激动药的相互作用 预先加入激动药对部分激动药量效关系曲线的影响。 无激动药存在时，部分激动药量效关系曲线；无激动药存在时，部分激动药量效关系曲线； 加入低浓度激动药时，部分激动药量效关系曲线；加入低浓度激动药时，部分激动药量效关系曲线； 加入高浓度激动药时

31、，部分激动药量效关系曲线加入高浓度激动药时，部分激动药量效关系曲线 加入更高浓度激动药时，部分激动药量效关系曲线。加入更高浓度激动药时，部分激动药量效关系曲线。 部分激动药浓度（logC） 73 1. 1.说明药物与受体结合后产生药理作用的说明药物与受体结合后产生药理作用的 机理，并能用受体理论解释激动药和拮抗机理，并能用受体理论解释激动药和拮抗 药的作用方式；药的作用方式； 2.药物和受体相互作用动力学，解离常数、药物和受体相互作用动力学，解离常数、 亲和力和内在活性，激动药、部分激动药、亲和力和内在活性，激动药、部分激动药、 竞争性阻断药和非竞争性阻断药，拮抗参竞争性阻断药和非竞争性阻断药，拮抗参 数数pA2。 74 (Receptor classes) 1. 离子通道型受体离子通道型受体 Ligand gated ion channels (ionotropic) 2. G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体 G-protein-coupled receptors 3.细胞内受体细胞内受体 Intracellular receptors 4.酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体 Tyrosine kinase receptors 75 nN-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘、兴奋性氨基酸（甘 氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）受体