生殖与发育类课件：小儿内分泌及遗传代谢性疾病概述(八年制)

1、小儿内分泌及代谢性疾病概述 1. 内分泌学总论 2. 小儿常见内分泌疾病 3. 代谢病总论（重点-遗传代谢病） 4. 小儿常见代谢性疾病 目录 内分泌学总论 神经-免疫-内分泌调节网络 内分泌系统 内分泌激素 小儿内分泌疾病发病机制 内分泌试验原则 1、神经-免疫-内分泌调节网络 4 N EI 内分泌系统 激 素 免疫系统 免疫因子 神经系统 神 经 递 质 内环境 激素 神 经 递 质 免 疫 因 子 1、神经-免疫-内分泌调节网络 5 2、内分泌系统 6 3、内分泌激素 7 类固醇激素 Cor E2 T 25-OHD 1,25-(OH)2D 21 肽类激素 GHRH GH IGF-1 TR

2、H TSH GnRH LH FSH HCG MIS 泌乳素 胰岛素 ACTH CRH MSH PTH PTHrP ADH 1 胺类激素 肾上腺素 去甲肾上腺素 多巴胺 T4 T3 激素分类（按化学结构分类） 3、内分泌激素 8 u 激素合成-肽类激素 3、内分泌激素 9 u 激素合成-类固醇类激素 3、内分泌激素 10 u 激素合成-胺类激素 3、内分泌激素 11 u 激素调节 内分泌 旁分泌 自分泌 脉冲式分泌 昼夜节律 长周期性 正反馈 负反馈 3、内分泌激素 12 4、小儿内分泌疾病发病机制 13 缺陷分类发病机制典型疾病 激素缺乏发育缺陷甲状腺发育不良 酶缺乏先天性肾上腺皮质增生症 自

3、身免疫性疾病自身免疫性甲状腺炎 感染脑膜炎球菌后肾上腺功能减退症 创伤头部外伤后垂体功能减退症 辐射辐射诱导的垂体功能减退症 手术切除手术后甲状腺功能减退症 激素抵抗基因突变Laron综合征 激素过度分泌外源性局部雄激素暴露 自身免疫刺激Graves disease 肿瘤库欣病 调节失常中枢性性早熟 激素受体的激活突变基因突变Mcune-Albright综合征 生长激素神经分泌功能障碍、神经传递缺陷生长激素神经分泌功能障碍、神经传递缺陷 垂体解剖缺陷、生长激素基因突变、垂体解剖缺陷、生长激素基因突变、 脑损伤、特发性脑损伤、特发性 GH 抗体、抗体、GHBP 增多、增多、GHR 缺陷、缺陷、

4、存在抗存在抗GHR 抗体、抗体、GH 受体后缺陷受体后缺陷 IGF-1受体数量减少受体数量减少 IGF-1 受体缺陷受体缺陷 IGF-1 抗体抗体 IGF-1 受体后缺陷受体后缺陷 大脑皮质功能障碍大脑皮质功能障碍 下丘脑性下丘脑性GHD IGF-1 产生部位缺陷产生部位缺陷 IGFBP3变化变化 IGFBP3 抗体出现抗体出现 炎症性、产伤、外伤、浸润性、激素诱导炎症性、产伤、外伤、浸润性、激素诱导 (糖皮质激素或性激素糖皮质激素或性激素)、 肿瘤肿瘤 (淋巴瘤、白血病或转移肿瘤淋巴瘤、白血病或转移肿瘤) 垂体性垂体性 GHD GH 不敏感不敏感 (GH 分泌后疾病分泌后疾病) IGF-1

5、合成缺陷合成缺陷 IGF-1 不敏感不敏感 (IGF-1 分泌后缺陷分泌后缺陷) GH 分分 泌障碍泌障碍 GH-IGF-IGFBP 轴病病因分类轴病病因分类 GHD ISS，SGA, Laron 综合征，综合征， Turner 综合征综合征 ISS 5、内分泌试验 15 16 放射免疫分析法 酶免疫分析法 化学发光免疫分析法 免疫放射分析法 激素定量测定 12-24小时内，每20分钟采样1次 一般只用于科研或特殊需要时 24小时激素分泌量的研究 反应激素功能的“量级” 方法复杂、费用昂贵 只用于研究工作 激素功能测定 刺激试验功能低下 抑制试验功能亢进 内分泌腺体功能测定 5、内分泌试验 u

6、 激素的测定 5、内分泌试验 17 血浆或血清或全血 储存温度 储存时间 冻融次数 处理前的时间 EDTA或肝素抗凝血浆 样本收集时间 02 非病人相关因素 年龄 性别 青春期状态 昼夜变化 脉冲式分泌 阵发式分泌 营养状况 姿势 运动 疼痛/应激 药物 月经周期 季节性变化 体型 01 病人相关因素 影响激素测定因素 18 5、内分泌试验 u 示例：生长激素激发试验 Day 1 Day 2 准备工作： 受试者从晚受试者从晚12点起禁食、禁水。点起禁食、禁水。 幼童在试验前一日睡前应加餐幼童在试验前一日睡前应加餐 一次一次 记录受试者的身高、体重，以记录受试者的身高、体重，以 便准确计算药物剂

7、量便准确计算药物剂量 为避免静脉穿刺对试验的影响，为避免静脉穿刺对试验的影响， 需提前留置静脉针头需提前留置静脉针头 小儿常见内分泌疾病 生长激素缺乏症 先天性甲状腺功能减退症 先天性肾上腺皮质增生症 1、生长激素缺乏症（Growth hormone deficiency, GHD） 【定义】下丘脑或腺垂体功能障碍使生长激素分泌不足而 造成身材矮小的一种内分泌疾病。 【病因】原发性：神经分泌功能障碍、生长激素缺乏、多 种垂体激素缺乏、下丘脑-垂体发育异常（如空蝶鞍）、生 长激素不敏感和抵抗综合征； 继发性：肿瘤、感染、外伤、放射、浸润、心因性。 【临床表现】身高低于正常同龄儿-2SD或 P3r

8、d； 生长速度 减慢；骨龄小于实际年龄2岁以上；身材匀称、面容幼稚、 皮脂丰满；智力正常。 【辅助检查】一般检查；垂体激素检查；生长激素激发试 验（）GH峰值10g/L为GH缺乏）。垂体MR。 【治疗】GH替代治疗（基因重组人生长激素），0.1- 0.2U/kg.d,每晚睡前皮下注射1次；IGF-1治疗；其他激素 治疗；蛋白同化类药物制剂；芳香酶抑制剂等 20 2、先天性甲状腺功能减退症（Congennital hypothyroidism, CH） 【定义】由于先天性或遗传因素引起甲状腺发育障碍、激素合成 障碍、分泌减少，导致患儿生长障碍及智力落后。 【病因】 散发性：先天性甲状腺不发育、发

9、育不全或异位（90%）；甲状 腺激素合成障碍；TRH/TSH缺乏（下丘脑-垂体功能障 碍）；母亲因素；激素抵抗； 地方性：孕妇饮食缺碘。 【临床表现】 新生儿期：非特异过期产、巨大儿、腹胀、便秘、脐疝、嗜睡、 哭声弱、体温低等低代谢情况； 典型症状：6月龄后 粘液水肿面容、身材矮小、智力低下、运动发育落后、生理功能 低下。 【辅助检查】T3、T4、TSH测定；骨龄；甲状腺影像学检查 【治疗】甲状腺激素替代治疗：L-甲状腺素钠，起始剂量10- 15g/d.根据T4、TSH水平调整剂量。 【预防】新生儿疾病筛查（TSH） 【预后】出生3月内，智力正常；6月后开始，智力损害不可逆转 21 3、先天性

10、肾上腺皮质增生症 （Congenital adrenal hyperplasia,CAH） 【定义】肾上腺皮质激素合成过程中所需酶的先天缺陷，使皮质激 素合成障碍，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈作用刺激垂体分泌 促肾上腺皮质激素增加，导致肾上腺皮质增生并分泌过多的皮质激 素前身物质如17-羟孕酮、11-脱氧皮质醇和肾上腺雄酮，未受酶影响 的皮质激素合成过度，而发生一系列临床症状的疾病。 【临床表现】 21-羟化酶缺乏症：90-95%。单纯男性化型、失盐型、非典型 11-羟化酶缺乏症：高钠、低钾、高血压；男性化型； 17a-羟化酶缺乏症：高钠、低钾、高血压、碱中毒；雄激素缺乏表 现； 3-羟

11、类固醇脱氢酶缺乏症：肾上腺危象，男性假两性，女性男性化； 18-羟化酶缺乏症：失盐型，无性分化及发育异常； 先天性类脂质性肾上腺增生：胆固醇堆积，假两性畸形。 【辅助检查】血气分析、电解质、肾上腺皮质激素及其产物测定、 ACTH刺激试验、骨龄、肾上腺B超或CT；染色体检查和基因分析。 【预防】新生儿疾病筛查（17-羟孕酮）、产前诊断 【治疗】纠正肾上腺皮质激素缺乏：氢化可的松10-20mg/m2.d; 9a-氟氢可的松 0.05-0.2mg/d; 抑制男性化：手术矫形。 22 代谢性疾病 代谢性疾病总论 遗传代谢病 概念和分类 发病机制 临床表现 实验室检查 诊断 新生儿遗传代谢病筛查 治疗

12、1、代谢性疾病总论 24 先天因素 后天因素 先天性代谢异常或称遗传代谢病. 内脏的病理变化或功能障碍 某些药物或食物 【定义】 在体内生物化学过程发生障碍时，某些代谢物质如糖、 脂肪、蛋白质、嘌呤、钙铜等堆积或缺乏而引起的疾病。 25 又称先天性代谢异常，是指由异常生化代 谢标志物的一大类疾病，属单基因遗传病 的一部分，绝大多数属常染色体隐性遗传， 少数为常染色体显性遗传、X连锁伴性遗 传、线粒体遗传。 基因突变使合成的酶、受体、载体等蛋白 功能缺陷，导致体内生化物质在合成、代 谢、转运和储存等方面出现各种异常，也 包括有些代谢产物在溶酶体、线粒体、过 氧化物酶体等细胞器内积聚、储积异常，

13、产生一系列临床症状的一大类疾病。 这类疾病有可测定的生化代谢物异常或者 酶活性改变。 定义及分类 氨基酸代谢异常 碳水化合物代谢异常 脂肪酸氧化障碍 尿素循环障碍 有机酸代谢异常 金属元素代谢异常 内分泌代谢异常 骨代谢病、胆汁酸代谢障碍等 2、遗传代谢病 2、遗传代谢病 26 发病机制 终末代谢产物缺乏，导致正常生理功能丧失 受累代谢途径的底物蓄积 旁路代谢产物大量产生，导致代谢紊乱，肝脑肾组织功能抑制， 能量供应不足，直接或间接影响多个器官功能，严重者危及生 命。 遗传代谢异常影响的细胞器疾病，导致细胞功能受损，并可影 响机体多器官。 2、遗传代谢疾病 27 临床症状出现时间与疾病的代谢类

14、型有关， 主要取决于毒性代谢产物的性质、代谢物 积聚的浓度、酶缺乏的严重程度等。 其发病和严重程度还受某些饮食、感染等 环境因素的影响，饥饿、感染、某些药物 可使病情加剧。 临床表现 急性代谢性脑病 高氨血症 代谢性酸中毒 低血糖 黄疸和肝功能损害 皮肤、毛发和眼睛表现 特殊体味或气味 2、遗传代谢疾病 28 实验室检查 生化代谢物监测（干血滤纸片串联质谱技术、尿液气相色谱/ 质谱检测技术） 酶活性监测 分子检测 染色体基因组芯片 影像学 细胞形态学检查 2、遗传代谢病 29 体格检查 实验室检查 病史 头面部、指距、脊柱/胸廓异常、关节、皮肤、 毛发、手纹、外生殖器 现病史、家系调查和家谱分

15、析、母亲妊娠史、 分娩史、母亲孕期用药史及病史。、 生化、没血、分子诊断、染色体核型及基因组芯 片、影像学检查 临床诊断 30 2、遗传代谢疾病 接产机构检测机构 追踪 随访 机构 确诊治疗机构 新生儿疾病筛查告知 同意筛查，并签字 不同意筛查 新生儿出生72小时并充分哺乳后，足跟 采血，并制成血样标本 告知如发生筛查疾病可能导致的不良后果， 并签字 送实验室检测 检测结果 阳性结果阴性结果 追踪随访 确诊试验 确诊 排除 治疗，定期随访 儿童常规系统保健 u新生儿疾病筛查 流程图 2、遗传代谢疾病 31 治疗 饮食治疗 药物治疗 酶替代治疗 干细胞移植和器官移植 基因治疗 急诊治疗 小儿常见

16、代谢性疾病 苯丙酮尿症 肝豆状核变性 1、苯丙酮尿症（Penylketonuria,PKU） 33 【定义】由于先天性氨基酸代谢障碍，属常染色体隐性遗 传。 【病因】肝细胞中苯丙氨酸羧化酶缺乏，苯丙氨酸不能转 化为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液、脑脊液中浓度增高， 同时积聚的苯丙氨酸在其转氨酶催化下，生成过多的苯丙 酮酸，后者经氧化作用生成苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙 酸等旁路代谢产物，并自尿中排出（鼠尿味），高浓度苯 丙氨酸及其旁路代谢产物在脑组织中大量堆积，导致脑细 胞受损。PAH基因位于12q23.2. 【临床表现】 神经系统：智能发育落后、神经行为异常 外貌：毛发、皮肤和虹膜颜色变浅 特殊气味：汗液、尿液有霉味（鼠尿味） 【实验室检查】血苯丙氨酸、酪氨酸定量测定 尿三氯化铁、二硝基苯肼试验 【治疗】低苯丙氨酸饮食至青春期以后。 BH4、5-羟色氨酸和左旋多巴 【预防】新生儿疾病筛查 2、肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration, WD） 34 【定义】又称Wilson病，属常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病。 【病因】由于P型ATP酶-ATP7B蛋白缺乏，导致肝不能正常合成铜 蓝蛋白，铜自胆道排出减少，肝铜