抗血管生成靶向药物治疗腹水研究进展

1、最新资料推荐抗血管生成靶向药物治疗腹水研究进展【 ANTICANCER RESEAR】C抗H血管生成靶向药物治疗腹水研究进展 2019-12-26 医加加编译 NCI 恶性腹水的定义是：液体和肿瘤细胞积存在腹腔中。恶性腹水的病理和生理学特征： 恶性腹水中有粘附肿瘤细胞和非粘附肿瘤细胞。粘附肿瘤细胞有间叶细胞的特征， 非粘附细胞有上皮细胞的特征， 表达上皮细胞粘附分子和细胞角蛋白。小鼠腹腔内注射入粘附细胞和非粘附细胞，结果发现注射非粘附 细胞的小鼠在 12-14 周内发展成恶性腹水，而注射粘附细胞的小鼠 20 周内也没有出现肿瘤细胞。有研究发现非粘附上皮细胞可以增加肿瘤干细胞 mRNA的 表达。

2、 因此，针对腹水里上皮细胞的靶向药物有可能使患者获益。 这也就解释了卡妥索单抗为什么可以治疗卵巢癌，因为它可以选 择性的杀死上皮肿瘤细胞。恶性腹水的探索：上皮卵巢癌是世界第八大妇科恶性肿瘤，在发达国家上皮卵巢 癌是妇科肿瘤引起死亡的主要原因。主要特征是肿瘤扩散到腹腔，引起恶性腹水，并且在早期患者没 有明显的症状。世界范围内每年大约有 20 万新发病例，因为诊断时患者已处于1/ 5 晚期，每年有 12 万人死亡。大约 70%的初诊患者在 III 期或 IV 期。 大部分病人会出现腹部、胃肠道、尿道或骨盆的疼痛，这些症状 很少能引起临床医生的注意，这也就导致发现时已是晚期。关于卵巢癌的亚型，大约有

3、 90-95% 的卵巢癌是腺癌，卵巢腺 癌是一种快速侵袭性的恶性肿瘤。目前，手术是一种标准治疗方法，辅助以卡铂、紫杉醇治疗。 与原发腹膜癌或输卵管癌治疗方法一样。但是大部分病人最后都会发展成耐药。 因此就需要探索新的治疗方法，手术联合辅助化疗大约能延长患 者 30%的 OS。恶性腹水不仅在卵巢癌中常见，其他种类的实体瘤也易发生。 治疗卵巢癌恶性腹水的方法还没有达成专家共识。根据 NCI 的意见，恶性腹水的定义是： 液体和肿瘤细胞积存在腹腔中。另外还有高水平的乳酸脱氢酶，表明肿瘤细胞具有高度的增殖能 力并引起疾病快速进展。复发的卵巢癌患者中大约 10%的是由恶性腹水引起的。 传统的恶性腹水治疗方

4、法包括： 限盐、利尿、放射性同位素、穿刺和分流，然而这些方法会引起 明显的毒副反应。像肿瘤药一样， 恶性肿瘤细胞也会扩散到腹腔， 恶性肿瘤在腹最新资料推荐水里以单个细胞或自由活动的多细胞聚集体存在，称为球状体。 这些球状体粘附在细胞外间质内，在盆腔器官内又成为第二次病 变锚点。患者的死亡主要是由于肿瘤细胞快速转移到浆膜层，伴随着腹膜 或胸膜的渗出。渗出物积累导致淋巴管阻塞， 肿瘤细胞转移过程中间皮细胞活化， 通过 VEGF 和 IL6 、IL8 的作用来增加血管的通透性。此外肿瘤细胞在腹膜表面的积累引起机械性堵塞，抑制腹膜内液 体的吸收， VEGF进 一步促进腹腔液体的增多。通常采取重复穿刺来

5、治疗腹水， 由于没有对症治疗， 仅能提供 短暂的缓解。蛋白质和血容量的减少也会增加循环系统的问题。 最后由于频繁的穿刺，有增加肠穿孔的风险。 所以新的治疗恶性腹水的方法有待探索。近来，靶向治疗正发展成一种有前景的治疗恶性腹水的选择。 由于血管生成对腹水的形成的研究越来越多，抗血管生长药物进 入临床试验。贝伐单抗和阿柏西普已进入临床研究，治疗恶性腹水的三倍功能 抗体卡妥索单抗也取得了阳性的结果。抗血管生成靶向药物治疗腹水研究进展在健康人体内， 促血管生成作用与抗血管生成作用相互平衡 （排除伤口愈合和胚胎生长） ，3/ 5 保持一种静止的血管微环境。 但是在肿瘤的微环境里促血管生成占主要地位，导致

6、新生血管的 形成。当肿瘤在 1-2mm 大小时，肿瘤生长急需血管的形成。 血管形成主要靠 VEGF 家族来调节包括生长因子和受体。 腹水的形成也依赖 VEGF 生长因子。 肿瘤血管成无序的状态，血管弯曲且容易渗漏。当 VEGF依赖的信号被阻止，恶性腹水的形成也就被阻止。 有研究表明与肝硬化引起的腹水相比恶性肿瘤腹腔渗漏的腹水 VEGF蛋 白含量增加。在动物实验中也发现抑制 VEGF 信号可以明显减少腹水的形成， 减少肿瘤的生长。基于这些研究，贝伐单抗被用于治疗卵巢癌患者恶性腹水。 另外一种新药：阿柏西普，通过与 VEGFR1 受体的第二结合域和 VEGFR2 受体的 第三结合域相结合。阿柏西普与人源的 IgG 相融合，嵌合蛋白对 VEGF 具有高度亲和 性。在动物模型中阿柏西普对恶性腹水有效。在临床试验中阿柏西普明显延长穿刺的中位时间，间期延长 4-5但是会引起明显的副反应比如高血压、体重减少和胃肠道穿孔。最新资料