叶酸代谢简介

1、叶酸代谢王晓会 124120035 12 生 A叶酸简介：叶酸(folic acid , FA)又称蝶酰谷氨酸，由喋啶核、 对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成，是一种水溶性B族维生素。人体自 身不能合成叶酸， 需从食物或消化过程中解体的微生物菌体获得。 目 前人类所摄人的叶酸包括天然食品中的多聚蝶酰谷氨酸， 及药物和强 化食品中所添加的氧化型叶酸(folic acid，FA)。饮食中不同类型的 叶 酸 在 体 内 经 肝 脏 代 谢 转 化 形 成 5- 甲 基 四 氢 叶 酸 (5-methyltetrahydrofolate ，5-MeTHF后进入血液循环系统被细胞 吸收利用。 FA 作为一类重

2、要的微营养物质，对保持染色体正常染色 体构像和DNA正常甲基化起到重要作用。FA具有众多的衍生化合物， 包括蝶酰单谷氨酸、 蝶酰多聚谷氨酸以及携带或不携带甲基的各种形 式，所有这些FA的衍生分子统称folate(FL)植物或食品中的FL都 以多聚蝶酰谷氨酸形式存在，被摄人体内后，大部分被还原为 5-甲 基四氢叶酸， 5-methylTHF 是进入血液的主要 FL。 5-methylTHF 进入 细胞后通过一碳单位的若干传递过程， 最后转变为四氢叶酸 (tetrahydrofolate ， THF)。叶酸的代谢过程：叶酸主要涉及DNA合成和DNA甲基化两个重要 的生物化学过程，一方面涉及尿嘧啶脱

3、氧核苷酸(dUTP)到胸腺嘧啶脱 氧核苷酸(dTTP的合成。另一方面，通过同型半胱氨酸(HC合成 甲硫氨酸(Met)、S-腺苷甲硫氨酸(SMA的生化过程进而影响 DNA 甲基化。当叶酸缺乏时会导致dTTP合成受阻，dUTP积累并掺入DNA 可在继后的DNA修复和修复过程中诱发基因突变、DNA单双链断裂、染色体的断裂及等位基因稳定性下降事件；叶酸缺乏也可导致SMA合成受阻，降低整体DNA甲基化程度，甚至改变细胞中的特异性甲基化 模式，从而改变基因表达方式，DNA甲基化水平的降低还可能导致着 丝粒异染色质凝聚水平下降， 从而在有丝分裂过程中引起某些染色体 分离异常，形成非整倍体。FL 进入叶酸循环

4、后，所参与的一碳单位传递转移包括几个关键 步骤：首先，一碳单位在 2 种不同氧化态 （甲酸氧化态和甲醛氧化态 ） 的 4 个位点进入叶酸循环：携带甲酸氧化态一碳单位的 FL 通过 5-formylTHF（5- 甲酰四氢叶酸 ） 、10-formylTHF（10- 甲酰四氢叶酸 ） 、 5-formiminoTHF（5- 亚胺甲基四氢叶酸 ）3 个部位进入叶酸循环；携带 甲醛氧化态一碳单位的 FL 通过 5， 10-methyleneTHF（ 亚甲基四氢叶 酸，5, 10-MnTHF进入叶酸循环。携带一碳单位的 FL进入叶酸循环 以后，随即参与分子内一碳单位的传递与转换。 5， 1 0- 甲基四

5、氢叶 酸一方面作为甲基供体随后被用于 dTMP合成，参与DNA的合成，另 一方面用于 Met 合成,从而形成在各种反应中所需的甲基供体之一的 SAM, 参 与 蛋 白 质 的 合 成 或 生 物 的 甲 基 化 。 5-formylTHF 及 10-fomylTHF 被转化为 5, 10-methenyl THF ,后者随即被还原为 5, 10-MnTHF。 亚 甲 基 四 氢 叶 酸 还 原 酶 将 5 , 10-MnTHF 还 原 为 5-methylTHF，后者经甲硫氨酸合成酶催化转变为THF以接受下一个碳单位。S- 腺苷高半胱氨酸 （S-adenosyl homocysteine ，A

6、doHcy，SAH） 可逆水解生成腺苷（adenosine，Ado）和高半胱氨酸（homocysteine ，Hcy） ， Hcy 是一种含硫氨基酸，是必需氨基酸之一 Met 的体内代谢 产物。在Met合成酶的作用下，有叶酸、维生素 B12的参与，经过一 系列代谢过程，合成Met，进而参与体内蛋白质代谢。S-腺苷甲硫氨酸（SAM是一种存在于所有活细胞中的重要代谢 中间体。SAM是由腺苷甲硫氨酸合成酶EC2. 5. 1. 6催化腺苷三磷 酸（ATP）和甲硫氨酸（Met）合成的。SAM所含的一个高能硫离子能激 活相邻碳原子的亲核攻击反应，使 SAM在体内主要起着转甲基、转 硫和转氨丙基的作用。在多

7、数细胞甲基化反应中，SAM是唯一的甲基供体。许多细胞含有不同甲基转移酶，这些酶转移SAM的甲基到蛋白质、磷脂、核酸和生物胺等小分子或大分子的氧、氮、硫原子上， 此类甲基化反应的产物都是腺苷高半胱氨酸 （SAH）。MTHFF在叶酸代 谢过程中能够不可逆地催化 5, 1 0-亚甲基四氢叶酸（5, 10-MTHF转 变为5-甲基四氢叶酸（5- MTHF），后者作为叶酸在体内的主要存在形 式为同型半胱氨酸循环提供甲基使其最终转变为S-腺苷甲硫氨酸。同型半胱氨酸HCY又称高半胱氨酸，是甲硫氨酸去甲基后形成的 一种含硫氨基酸，属于甲硫氨酸循环的中间产物。HCY可被重新甲基 化为甲硫氨酸,此反应又称为再甲基

8、化途径 , 再甲基化反应需要甲硫 氨酸合成酶参与，同时需要维生素B12作为辅酶,在此条件下,HCY与 5-甲基四氢叶酸合成甲硫氨酸和四氢叶酸。上述叶酸代谢过程综合为下图 1DNA合成与疾病和肿瘤，其风险提高的主要病因与机制在于 FL对于维持DNA完 整性具有至关重要的作用。当叶酸、维生素 B1 2缺乏时，代谢途径 发生障碍，Hey就会在体内堆积，表现为血浆 Hey浓度升高，称高同 型半胱氨酸血症，而高同型半胱氨酸血症是动脉硬化、心脑血管病(coronary heartdisease ，CHD和高血压等病的主要诱因， Hey代谢异常现象，可能是导致动脉血管壁细胞膜组份发生改变的主要原因；SAM对

9、肝病、抑郁症、痴呆症、关节炎和空泡脊髓炎等疾病有显著的 治疗作用；HCY可成为心、脑及外周血管疾病的一种独立危险因素， 血管疾病遗传性同型半胱氨酸尿患者除有精神发育迟缓、骨骼畸形等 异常外 , 常常存在较广泛和显著的大小动脉及静脉血管病变 , 而血浆 HCY浓度升高是此遗传性疾病的唯一代谢紊乱；5-甲基四氢叶酸为同 型半胱氨酸向甲硫氨酸转变提供甲基， 5-甲基四氢叶酸的减少使得体 内同型半胱氨酸升高及通用甲基供体 SAM不足，最终导致DNA氐甲基 化及一些由甲基化调控的相关原癌基因激活， 使得胃癌、乳腺癌及肝 癌的风险升高等。叶酸缺乏的危害： 叶酸受体表达变异与叶酸代谢叶酸参与体内一 碳单位的

10、传递过程，在DNA合成、修复、甲基化及基因表达中有很重 要的作用。一方面，叶酸是生物合成嘌呤和嘧啶的重要辅助因子 。 胸腺嘧啶合成酶将dUMp专化为dTMP的过程需5, 10-亚甲基四氢叶 酸为其提供甲基。叶酸缺乏将导致 dUMP积累，并错误掺入 DNA大 量掺入的dUMP在随后的DNA复制和修复过程中诱发基因突变、DNA 单双链断裂、染色体断裂等基因组稳定性下降事件及细胞恶性专化。 另一方面，5-MeTHF在 MS催化下将甲基转移到同型半胱氨酸上，使 其转变为甲硫氨酸，随即形成 S-腺苷甲硫氨酸，SAM是胞嘧啶甲基 化过程中重要的甲基供体 。叶酸摄人不足将导致一碳单位代谢失调, 降低甲硫氨酸循环中S-腺苷同型半