慢性肺曲菌病的诊断与治疗

1、 Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona 慢性肺曲霉菌病-疾病分类 Chronic Pulmonary Aspergillosis - subsets 单发曲霉球 Simple/single Aspergilloma 曲霉肉芽肿病 Aspergillus nodule(s) 慢性空腔曲霉菌病/复杂曲霉球病 Chronic Cavitary Pulmonary Aspergillosis/Complex Aspergilloma (CCPA) 慢性纤维化肺曲霉菌病 Chronic Fibrosing Pulmonary

2、 Aspergillosis (CFPA) 亚急性侵袭性/半侵袭性/慢性坏死性肺曲霉菌病 Subacute invasive(SIA)/Semi-Invasive/Chronic Necrotizing Pulmonary Aspergillosis (CNPA) 注：真菌球（曲霉球）可出现在以上除曲霉菌肉芽肿之外的任意一种情况中 fungal balls (aspergilloma) may be seen in any of these conditions, except Aspergillus nodule Present by David Denning ECCMID 10th Ma

3、y 2015 in Barcelona 慢性曲霉菌病临床表现分类 Clinical phenotypes of chronic Aspergillus spp diseases 单发曲霉球 Single/simple aspergilloma 慢性坏死性/亚急性肺曲霉菌 病 Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis (CNPA) or subacute Invasive aspergillosis (SAI) 慢性空腔性肺曲霉菌病 Chronic cavitary pulmonary aspergillosis (CCPA) 慢性纤维化肺曲霉菌病

4、Chronic fibrosing pulmonary aspergillosis (CFPA) 曲霉菌肉芽肿 Aspergillus nodule(s) 慢性空腔性肺曲霉病（CCPA）1 慢性纤维性肺曲霉病（CFPA）1 慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）1 在一些程度的免疫抑制下（如：AIDS，激素治疗，糖尿病，酒精中毒）可以表现为相 对较快的症状进展（几周到几个月） 随着时间更快的疾病演变 患者缓慢的疾病演变，伴有单个或多个肺部空腔，通常是厚壁空腔。空腔内伴或不伴真菌 球（曲霉球），患者同时伴发胸膜纤维化 出现在无明显免疫抑制患者中 在一些慢性空腔性肺曲霉病案例中，如患者未治疗会继发出现单侧

5、广泛的肺纤维化。 纤维化会随时间推移进展累及真个肺部。 曲霉球（Aspergilloma） 曲霉球是肺部空腔内真菌菌丝，纤维蛋白，粘膜和细胞碎片缠绕形成的原型组合物 在2cm的肺部空腔内罹患曲霉球的风险是15-20% 如果有一个独立的空腔，患者可以诊断为点一曲霉球。曲霉球可以稳定的存在几个月， 伴或不伴有轻微症状 复杂曲霉球实际上就是慢性空腔性肺曲霉病，需要按后者进行患者管理。曲霉球最严 重的合并症是可能危及生命的咳血 曲霉结节（Aspergillus Nodule） 曲霉结节通常通过CT扫描能够发现。在临床上由于其与恶性肿瘤相似，常作为伪肿 瘤的表现。曲霉结节的诊断通常通过活检获得。如果病灶

6、是惰性的，尚不明确它的治 疗指证。更为恰当的是给予低剂量的CT随访 单纯曲霉球Simple Aspergilloma 复杂曲霉球Simple Aspergilloma 已经存在的肺缺陷，伴有空洞 曲霉暴露（反复或 持续） 曲霉空腔内定植 广义的免疫抑制状态（如， 糖尿病，AIDS，酒精中毒， 糖皮质激素治疗） 狭义的（基因）肺防御缺 陷（如，甘露糖亲和蛋白 多态性缺陷） 免疫功能失调（如， Th2-诱导反应） 物局部或广义缺 陷 结节或实变，伴或不伴空腔：侵袭性曲霉病 （亚急性）或慢性坏死性肺曲霉病 周围包含炎症和曲霉球的多发空 腔：慢性空腔性肺曲霉病或复杂 性曲霉球 感染的治愈，或惰性 表现

7、，稳定的单发曲 霉球：单纯曲霉球 正常/轻微的纤维化反应严重的纤维化反应 持续的空腔表现并伴有 局部炎症 广泛的胸膜/肺纤维化： 慢性纤维化肺曲霉病 自然年肺结核患者生存 人数/人 估计年肺结核继发CPA人 数/人 67387 83011 588 26935 5663 13117 15575 7439 19155 1134981 13839 0 10000 20000 30000 40000 50000 60000 70000 80000 90000 中国 印度 美国 印度尼西亚 巴西 巴基斯坦 孟加拉 俄罗斯 尼日利亚 日本 墨西哥 菲律宾 Chris Kosmidis, MD, PhD C

8、onsultant in Infectious Diseases, National Aspergillosis Centre University Hospital of South Manchester = 120万CPA患者 成年哮喘患者 低发病率 中点发病率 高发病率 41.7 43.2 52.2 3.3 29.7 8.1 5.3 15.7 4.7 6.4 2.4 9.8 0 10 20 30 40 50 60 中国 印度 美国 印度尼西亚 巴西 巴基斯坦 俄罗斯 日本 墨西哥 菲律宾 越南 德国 + + 020406080 尼日利亚 美国 俄罗斯 印度 孟加拉 巴基斯坦 埃及 德国

9、印度尼西亚 菲律宾 日本 中国 越南 墨西哥 巴西 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 尼日利亚 美国 俄罗斯 印度 孟加拉 巴基斯坦 埃及 德国 印度尼西亚 菲律宾 日本 中国 越南 墨西哥 巴西 如图所示的是由于慢性肺 曲霉病导致的胸膜增厚。 左图：胸片显示慢性的气 道梗阻，没有其他显著的 病变 右图：5年后患者的胸片显 示在右上叶临近胸膜的增 厚并伴有模糊的实变（箭 头所示） 1989年 1994年 1994年 1998年 先前的胸片影像，双侧上肺由 于小叶中央的肺气肿是透亮的， 之前的结核没有残余病灶或继 发的空腔 先前的胸片影像，右上肺外带 实变伴

10、有双侧的胸膜增厚 左图：大的纤维化区域边界清晰，是由肺叶后段和肺尖胸膜增厚和难以 辨别的右上肺渗出导致的。在空腔下部的团块病灶同样被发现（箭头所 指） 右图：一个增强（软组织）CT显示上肺段双侧肺空洞环绕着圆形 的胸膜增厚同时表现腔内曲霉球 左图：4年后右上肺曲霉球不可见右侧胸膜增厚也自发转变为正常大小， 左侧空腔内的曲霉球增大没有明显的胸膜改变 右图：一个增强（软组 织）CT显示右上肺空腔胸膜正常，左侧曲霉球空腔伴随胸膜增厚 曲霉球（Aspergilloma）1 曲霉球是肺部空腔内真菌菌丝，纤 维蛋白，粘膜和细胞碎片缠绕形成 的原型组合物 在2cm的肺部空腔内罹患曲霉球 的风险是15-20%

11、 复杂曲霉球Simple Aspergilloma（慢性空腔性曲霉病）3 A图显示：左上肺叶空腔内包含真菌碎片，通过斜裂之前相关的位置判 断患者有轻微的肺容量减少 B图显示：另一个患者冠状位CT重建显示左肺多发空腔伴实变的慢性肺 曲霉病。同时右上肺也有一个曲霉球，右下肺的改变貌似是上肺叶迁延 病灶 慢性空腔性肺曲霉病（CCPA）1 慢性纤维性肺曲霉病（CFPA）1 慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）1 影像学表现为结节，实变伴或不伴 独立的薄壁空腔 随着时间更快的疾病演变 患者缓慢的疾病演变，伴有单个或 多个肺部空腔，通常是厚壁空腔。 空腔内伴或不伴真菌球（曲霉球）， 患者同时伴发胸膜纤维化 出现

12、在无明显免疫抑制患者中 在一些慢性空腔性肺曲霉病案例中， 如患者未治疗会继发出现单侧广泛 的肺纤维化。纤维化会随时间推移 进展累及真个肺部。 曲霉结节（Aspergillus Nodule） 曲霉结节通常通过CT扫描能够发现。 在临床上由于其与恶性肿瘤相似， 常作为伪肿瘤的表现。曲霉结节的 诊断通常通过活检获得。如果病灶 是惰性的，尚不明确它的治疗指证。 更为恰当的是给予低剂量的CT随访 A）纤支镜检查返现 右上肺有一个 50mm直径的空腔 B）组织病理检查发现 空腔有中心放射状3层 组织组成：坏死组织， 肉芽肿和纤维化组织层 C）大量的菌丝出现 在曲霉球和坏死组 织内，有一些侵入 血管 胸片

13、显示右上肺胸 膜增厚 CT显示一个被实变围绕的后壁 空洞内半含一个20*18mm大 小的真菌球 9 4 2 0246810 特发性肺纤维化/非常见间质性肺病 （IPF/UIP） 类风湿关节炎相关间质性肺疾病（RA- IP） 胸膜肺实质纤维化肺气肿（PPFE） 激素/免疫抑制治疗 肝硬化 糖尿病 肺癌肺叶切除 胃癌部分切除 051015 空腔病灶 胸膜增厚 真菌球 实变 患者人次/人 8, 53% 27% 13% 7% 肺大泡和肺气肿病 灶 蜂窝组织 上肺叶纤维化病灶 手术后遗留空腔 患者人次/人 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 上肺叶下肺叶上下肺叶 慢性肺曲霉菌病-诊断标准 Ch

14、ronic Pulmonary Aspergillosis Diagnostic criteria 需要满足以下条件： 1.1 CT影像学表现为肺部真菌球 或 胸腔内空腔，或支气管扩张 Characteristic CT appearance of a fungus ball in a pulmonary or pleural cavity, or dilated bronchus, + 1.2 任何与曲霉菌感染相关的直接或间接的微生物证据 Any direct or indirect microbiological evidence of Aspergillus infection (see

15、 below). , 或： 2.1 影像学特征持续表现为慢性肺曲霉菌病（包括空腔，胸膜增厚，严重的纤维化或肉芽肿） Radiological features consistent with chronic pulmonary aspergillosis (including cavity(ies), pleural thickening, extensive fibrosis or nodule) + 2.2 患者的临床表现和影像学证据至少存在3个月以上时间注意半侵袭性/慢性坏死性肺曲霉病的疾病疗程相对CPA较短， 可逐渐演化成慢性肺曲霉病 Clinical or radiological

16、evidence of at least 3 months disease (sometimes inferred) Note shorter durations of disease may be seen in SIA/CNPA, which becomes CPA because of its chronicity, + 2.3 获得与曲霉菌感染相关的组织病理或微生物证据或免疫学证据（如：肺活检中组织病理发现曲霉样菌丝或经皮肺穿刺培 养阳性；肺泡灌洗液抗原强阳性；IgG抗体阳性/曲霉沉淀素阳性）呼吸道分泌物培养或PCR方法检测曲霉样性 Histological or microbiolo

17、gical or immunologic evidence of Aspergillus infection (e.g.histological evidence of Aspergillus-like hyphae in lung biopsy or Aspergillus culture from a percutaneous cavity aspiration; strongly positive BAL antigen; positive IgG antibody/precipitins). Respiratory tract culture or PCR positive for A

18、spergillus is supportive. 排除： 对于特定地区或游历该地区患者需要排除组织胞浆菌，球孢子菌和副球孢子菌感染；以及排除肺放线菌病。排除活动性细菌 感染，包括分枝杆菌感染伴或不伴恶性肿瘤。分枝杆菌感染可能与真菌感染相似 Exclusion of histoplasmosis, coccidioidomycosis and paracoccidiodomycosis in endemic areas or those with pertinent travel history; actinomycosis. Active bacterial infection, inclu

19、ding mycobacterial infection and/or malignancy may occur concurrently. Mycobacterial infections or malignancy may mimic CPA. Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona 2014 ESCMID曲霉菌病治疗指南-慢性肺曲霉病 2014 ESCMID Aspergillus Guideline-Chronic Pulmonary Aspergillosis 参与组织 ：ESCMID,ERS Presen

20、t by David W.Denning United Kingdom ECCMID 10th May 2015 in Barcelona David Denning (ESCMID) George Dimopoulos (ERS) Christophe Lange (ERS) Jacques Cadranel (ERS) Francoise Ader (ESCMID) Arunaloke Chakrabarti (ESCMID) Andrew Ullmann (ESCMID) Stijn Blot (ERS) Catherine Beigelman-Aubry (ESCMID) Presen

21、t by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona 患者人群 Population 目的 Intention 干预手段 Intervention SoRQoE 文献 Reference 备注 Comment 慢性肺曲霉病进 展期患者 CPA patients with progressive disease 控制感染性疾病 进展 Control of infection 伊曲康唑起始 200mg BID， 通过血药浓度检 测调整剂量 Itraconazole Start 200mg BID, adjust with TDM AII 无治疗药

22、物对照 研究数据 慢性肺曲霉菌病-三唑类药物治疗 Oral triazole therapy for CPA Population 伏立康唑起始 150-250mg BID，通过血药 浓度检测调整剂 量 Voriconazole Start 150- 250mg BID, adjust with TDM AI I 泊沙康唑起始 400mg BID Posaconazole Start 400mg BID BI I 伏立康唑更适合 用于半侵袭性曲 霉菌病（SIA）/ 慢性坏死性肺曲 霉菌病（CNPA） 以及伴有真菌球 的患者以减少耐 药的风险 Agarwal, 2013; De Buele, 1

23、998, Dupont, 1990; Campbell, 1991; Tsubura, 1997; Denning, 2003; Nam, 2009; Al-shair, 2013 Saito, 2009; Cadranel, 2012, Jain, 2006; Sambatakou, 2006; Camuset, 2007; Philippe, 2009; Al-shair, 2013 Felton, 2010; 应用伏立康唑，伊曲康唑时或权衡利弊使用泊沙康唑时需要血药浓度检测 目标浓度来自于侵袭性曲霉菌病，PK/PD和预防研究数据 Present by David Denning ECCM

24、ID 10th May 2015 in Barcelona 患者人群 Population 目的 Intention 干预手段 Intervention SoRQoE 文献 Reference 备注 Comment 慢性肺曲霉病进 展期患者（初始 治疗失败，三唑 类药物不耐受， 或三唑类药物耐 药） CPA patients with progressive disease, who fail, are intolerant of triazoles or have triazole resistance 控制感染性疾病 进展 Control of infection 米卡芬净 150mg/d

25、 Itraconazole Start 200mg BID, adjust with TDM BII 慢性肺曲霉菌病-针剂替代治疗 Alternative intravenous therapy for CPA 两性霉素B 0.7-1.0 mg/kg/d Amphotericin B deoxycholate 0.7-1.0mg/kg/d CIII 卡泊芬净50-70 mg/d Caspofungin 50-70mg/d CII a Kohno, 2011; Kohno, EJCMID 2013; Saito, 2009; Kohno, 2011; Kohno , 2004; Izumikaw

26、a, 2007; Yasuda, 2009; Nam, 2009 Denning, 2003 Kier, 2014; Kohno ECCMID 2013 两性霉素B脂质体 3mg/kg/d Liposomal AmB 3mg/kg/d BIIa Newton, 2014 Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona 患者人群 Population 目的 Intention 干预手段 Intervention SoRQoE 文献 Reference 备注 Comment 伴有曲霉球的慢 性肺曲霉病患者， 不愿意或不能给 予口

27、服治疗，唑 类药物多耐药以 及不能手术治疗 患者 CPA with aspergilloma, unwilling or unable to take oral therapy, multiazole resistance and inoperable 控制感染性疾病 进展 Control of infection 两性霉素B腔内 注射 Instillation of amphotericin B Deoxycholate into cavity CII 慢性肺曲霉菌病-局部空腔治疗 Local cavity therapy for CPA Giron, 1998; Kravitz, 2013

28、 实验性治疗 Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona 患者人群 Population 目的 Intention 干预手段 Intervention SoRQoE 文献 Reference 备注 Comment 慢性肺曲霉病抗 真菌治疗 CPA patients on Antifungal therapy 控制感染性疾病 进展，组织肺纤 维化，预防出血， 改善甚或质量 Control of infection, arrest of pulmonary Fibrosis, prevention of Haemoptysi

29、s, improved quality of life. 6个月抗真菌治 疗 6 mo antifungal therapy BII 治疗慢性肺曲霉 菌病的最佳疗程 尚未知晓；在部 分患者中长期哦 抑制治疗可能是 恰当的 慢性肺曲霉菌病-抗真菌治疗疗程 Duration of antifungal therapy for CPA Agarwal, 2013: Yoshida, 2012; Nam, 2010: Felton, 2010; Camuset, 2007: Jain, 2006: Cadranel, 2012 亚急性肺曲霉菌 病/慢性坏死性 肺曲霉菌病 Subacute IA/CNP

30、A 治愈 Cure 长疗程抗真菌治 疗，疗程取决于 患者状态和药物 耐受性 Long term antifungal Therapy, depending on status and drug tolerance CI I 6个月 6 mo BI I Felton, 2010; Camuset, 2007; Jain, 2006; Cadranel, 2012 Camuset, 2007 Cadranel, 2012 Optimal duration of therapy in CPA is unknown, Indefinite suppressive therapy may be Appr

31、opriate in selected patients Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona 患者人群 Population 目的 Intention 干预手段 Intervention SoRQoE 文献 Reference 备注 Comment 单个/简单曲霉 球病 Simple/single aspergilloma 治愈病预防威胁 生命的出血 Cure and prevention of lifethreatening haemoptysis 肺叶摘除或其他 局部切除 Lobectomy or any o

32、ther segmental resection AI I 患者需要严格的 手风险评估：手 术评估=风险/获 益 慢性肺曲霉菌病-手术指证 Indications for surgery in CPA Daly, 1986; Regnard, 2000; Kim, 2005; Pratap, 2007; Brik, 2008; Muniappan, 2014; Farid, 2013; Chen, 2012; Nacera, 2012; Lejay, 2011; IDSA 2008 图像引导下胸腔 镜手术（VATS） Video-assisted thoracic surgery (VATS)

33、 BI I Chen, 2014; Muniappan, 2014. 抗真菌治疗下慢 性空腔性肺曲霉 菌病复发（包括 多重三唑类耐 药），伴有/不 伴威胁生命的出 血CCPA refractory to medical management (including multi-azole resistance) with antifungal treatment and/or life-threatening haemoptysis. 改善疾病的控制， 可能治愈 Improved control of disease, possibly cure 谨慎的评估下， 肺叶拆除或肺切 除 Carefu

34、l risk assessment, followed by lobectomy or pneumonectomy 胸腔造瘘下的胸 廓成形术，以及 皮瓣移植术 Thoracoplasty with Simultaneous cavernostomy and muscle transposition flap AII C/DIII Kim, 2005; Farid, 2013 (others) Grima, 2008 Igai , 2012 患者需要在具有 曲霉病手术经验 的中心进行 可以考虑转化为 胸廓切开术 前期的栓塞可视 为延期手术的指 证 需要具有经验的 手术团队 Present by

35、David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona 患者人群 Population 目的 Intention 干预手段 Intervention SoRQoE 文献 Reference 备注 Comment 未给予抗真菌治 疗的曲霉结节 Aspergillus nodule not treated with antifungal therapy 如果存在多病灶 需及早确定疾病 进展以及肺癌 To identify progression Early and/or Carcinoma of lung if Multiple lesions 如单个结节切

36、除 无需随访 曲霉结节和术后随访 Follow up of Aspergillus nodule and after resection surgery 肺叶/全肺切除 术后 Postlobectomy/ pneumonect omy 早期发现疾病复 发 To detect recurrence early 无预测复发的评 估 如曲霉抗体IgG 持续升高需要充 分的再评估 3-6个月的低剂量影 像随访；炎性标记物 和曲霉抗原及沉淀素 随访 3-6 mos clinical follow up with (low dose) imaging, Inflammatory markers and A

37、spergillus IgG/precipitins 3-6个月的炎性标记 物和曲霉抗原及沉淀 素随访，其后3年内 随访周期为每半年 3-6 mos then 6 monthly for 3 years with inflammatory markers and Aspergillus IgG/precipitins A A III III Farid, 2013; Muldoon, 2014 Farid, 2013. 0102030405060708090100 临床改善 影像学改善 临床影像改善 霉菌清除 抗体阴性 对照疾病 终点评价 第5周/第6周 第2周/第3周 基线 122位患者 3

38、个月 114位患者 6个月 114位患者 9个月 107位患者 12个月 107位患者 5位患者（随访间隔过长）3位患者失访 2位患者死亡 6位患者（随访间隔过长或失访） 4位患者死亡9位患者（随访间隔过长或失访） 6位患者（随访间隔过长或失访）3位患者死亡 Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona 谢谢！谢谢！ Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona 慢性肺曲霉菌病-疾病分类 Chronic Pulmonary Aspergillosis

39、- subsets 单发曲霉球 Simple/single Aspergilloma 曲霉肉芽肿病 Aspergillus nodule(s) 慢性空腔曲霉菌病/复杂曲霉球病 Chronic Cavitary Pulmonary Aspergillosis/Complex Aspergilloma (CCPA) 慢性纤维化肺曲霉菌病 Chronic Fibrosing Pulmonary Aspergillosis (CFPA) 亚急性侵袭性/半侵袭性/慢性坏死性肺曲霉菌病 Subacute invasive(SIA)/Semi-Invasive/Chronic Necrotizing Pul

40、monary Aspergillosis (CNPA) 注：真菌球（曲霉球）可出现在以上除曲霉菌肉芽肿之外的任意一种情况中 fungal balls (aspergilloma) may be seen in any of these conditions, except Aspergillus nodule 2014 ESCMID曲霉菌病治疗指南-慢性肺曲霉病 2014 ESCMID Aspergillus Guideline-Chronic Pulmonary Aspergillosis 参与组织 ：ESCMID,ERS Present by David W.Denning United Kingdom ECCMID 10th May 2015 in Barcelona David Denning (ESCMID) George Dimopoulos (ERS) Christophe Lange (ERS) Jacques Cadranel (ERS) Francoise Ader (ESCMID) Arunaloke Chakrabarti (ESCMID) Andrew Ullmann (ESCMID) Stijn Blot (ERS) Catherine Beigelman-Aubry (ESCMID) Present by David Denning EC