CTD申报资料模版

1、* * * * * * * * * c t d格 式 申 报 资 料一、目录剂型及产品组成产品开发处方组成原料药辅料制剂研究处方开发过程制剂相关特性生产工艺的开发包装材料/容器相容性生产生产商批处方生产工艺和工艺控制 关键步骤和中间体的控制 工艺验证和评价原辅料的控制制剂的质量控制质量标准分析方法分析方法的验证批检验报告杂质分析质量标准制定依据 对照品稳定性稳定性总结上市后的稳定性研究方案及承诺稳定性数据二、申报资料正文剂型及产品组成（1）本品为淡黄色或类白色片，规格为 50mg，单位剂量产品的处方组成，各成 分微晶纤维素淀粉用量6026适量百分重量作用填充剂填充剂黏合剂执行标准中国药典 20

2、10 年版中国药典 2010 年版中国药典 2010 年版（2）本 品 无 专用溶剂。（3）本 品 采 用pvc 铝 塑包装 ， 外*二氧化硅50活性成分助流剂中国药典 2010 年版中国药典 2010 年版加 聚 酯 /铝 / 聚 乙烯 复 合 膜袋。产品开发*是德国拜耳开发上市的首个口服苷酶抑制剂，1990 年首先在德国上市。于 1998 年进入我国，商品名为“*”。我公司以“*”为对照药品，研制了 *片，规格为 50mg，按照国家药品注册分类，属于化学药第 6 类已有国家标准品 种。处方组成原料药*化学名称为：化学结构式为：分子式：分子量：*为白色或类白色无定形粉末，在水中极易溶，在甲醇

3、中溶解，在乙醇中极微溶解，在乙腈和丙酮中不溶。本品应密封、避光、在阴凉处保存。辅料“*”处方中所用的辅料为：微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅。本 品处方参照“ * ”，除加入粘合剂羟丙甲基纤维素外，其他辅料均与上市对照药 “*”一致，辅料相容性试验结果显示羟丙甲基纤维素对活性成分无明显影响。 制剂研究处方开发过程为尽量保证研制品与上市药品安全、有效性一致，我们对上市样品进行了全面的考察 及评价，并全面考察原料的性质。（1）辅料相容性试验取* 原料，分别与填充剂微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉；崩解剂低取代羟 丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、；粘合剂 pvpk30、hpc；润滑剂硬脂酸镁、磷酸二氢钙

4、、 按一定比例混合，分别置 60、相对湿度为 75%和 4500500lx 强光条件下，于 10 天后 取样测定，进行辅料相容性试验，选择不影响制剂特性的辅料，结果见表 2。表 2辅料相容性试验结果试验结果表明。（2）上市样品考察及其结果评价上市药品来源：我们对上市样品进行了全面考察，结果见表.2-2表.2-6，图（见附件 7）。 对照品来源：中国药品生物制品检定所（批号：）,含量：%（按照干燥品计算）。表上市样品考察结果考察项片重硬度溶出度标示量有关物质外观目(mg)(kgf)(%)(%)(%)对照药品(%)类白色片表 上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：水） 溶 出 度5 10 15 20

5、 30 45时间(min)123456平均溶出度 (%)rsd(%)表上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：l 盐酸）溶 出 度(%)时间(min)123456平均溶出度 (%)rsd(%)510 15 20 30 45表 上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：磷酸盐缓冲液） 溶 出 度(%)时间(min)123456平均溶出度 (%)rsd(%)510 15 20 30 45结果评价及分析：（3） 制备方式的选择本品每片含 *50mg，采用半干式颗粒压片工艺，先将微晶纤维素与淀粉混合 均匀后，加 1%羟丙甲基纤维素水溶液制粒，然后与主药与二氧化硅混合均匀，再加硬脂酸 镁混合均匀，压片即得。（4）

6、 黏合剂的选择由于原料热敏且极易溶于水，在处方中占的比例很大，不宜采用湿法制粒，故采用原 料外加的方式，即半干式颗粒压片法，先制备辅料颗粒，然后将药物粉末和空白颗粒混合 后压片。选择不同黏合剂，对微晶纤维素、淀粉制粒，分别考察空白颗粒的成型性以及流 动性。结果见表。表黏合剂的选择处方（500 片）淀粉(g)硬脂酸镁二氧化硅 乙醇溶液(50)(ml) 乙醇溶液(30) (ml)水(ml)1%羟丙甲基纤维素水溶液 颗粒性状结果分析：（7） 填充剂用量的选择5 6 7 8固定填充剂用量，以微晶纤维素、淀粉为填充剂，调整微晶纤维素与淀粉用量，以1% 羟丙甲基纤维素水溶液为黏合剂制粒，外加原料药后压片，

7、考察片剂的外观、可压性、硬 度、脆碎度、崩解时限、溶出度。结果见表表。表填充剂用量的选择处方（500 片）微晶纤维素(g) 淀粉(g)1%羟丙甲基纤维素水9 10 11溶液 硬脂酸镁(g) 二氧化硅(g)外观硬度(kgf)脆碎度崩解时限合格644合格536合格428溶出度(%)rsd(%)结果分析（8） 润滑剂用量的选择在处方 10 基础上，调整硬脂酸镁的用量，考察润滑剂的用量，结果见表。表 润滑剂用量的选择处方（500 片） 微晶纤维素(g)淀粉(g) 1%羟丙甲基纤维素水溶液 硬脂酸镁(g) 二氧化硅(g)外观硬度(kgf)可压性 结果分析：（10） 处方优化填充剂比例微调12 13 14

8、在处方 16 的基础上，微调填充剂的比例，考察外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶 出度，结果见表表-11。表 11 处方（1000 片）微晶纤维素(g) 淀粉(g)处方优化18 191%羟丙甲基纤维素水溶液硬脂酸镁(g)二氧化硅(g)外观硬度(kgf)脆碎度结果分析：（1）溶出度比较研究选择处方 18，分别以水、l 盐酸溶液和磷酸盐缓冲液为溶出介质，测定溶出曲线，结 果见表表。表 自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：水）表自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：l 盐酸）表 自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：磷酸盐缓冲液）（2）影响因素比较研究取处方 18 所制得的*片以及上市样品适量，分别置培养

9、皿中，置 4500500lx 的强光、相对湿度为%以及 75%的干燥器、60烘箱的不同环境中，分别于 5、10 天后取样 观察表 自制样品影响因素试验（批号：100405）时间有关物质（）溶出含量条件 （天外观最大未知单度（） 杂质 a总杂）杂（）056010rh75% 5类白色片黄色片黄色片类白色片类白色10片类白色54500500lx片类白色10片表上市样品影响因素试验（批号：117315）时间有关物质（）溶出含量条件 （天外观最大未知单度（） 杂质 a总杂）杂（）05类白色片黄色片60105黄色片类白色片rh75%类白色10片类白色54500500lx片类白色10片结果分析：（1）混合时

10、间考察取处方 18 试验中加入二氧化硅整粒后的颗粒，置混合器中，加*原料，混合 均匀后，再加入硬脂酸镁混合均匀，分别在加入硬脂酸镁后的 5、10 和 15 分钟在混合器 中五个不同部位取样，考察原辅料最佳混合时间，结果见表。表 混合时间的考察取样时间（min） 51015结果分析：（2）硬度调节含量 (rsd%)混合情况评价含量均一性良好含量均一性较好含量均一性较好选择处方 18 中总混后的颗粒，分别调整压力压片，考察片子不同硬度对溶出度的影响， 结果见表。硬度(kgf)脆碎度崩解时限表片子硬度考察 57符合规定44079符合规定510910符合规定612溶出度（%）结果分析：（3）烘干温度及

11、烘干时间考察由于本品的制备工艺初步设计为填充剂与黏合剂先制粒，再与主药和其他辅料混合， 因此取制粒软材，过 16 目筛网，湿颗粒分别于 55，65，75条件下干燥，考察物料 最佳烘干工艺，结果见表 3。表 3烘干温度及烘干时间的考察颗粒水分烘干温度及时间颗粒性状（%）1 hr2 hr55 3hr4 hr5 hr1 hr2 hr653 hr4 hr1 hr2 hr753 hr4 hr结果分析 ： 生产工艺总结 关键工艺参数控制/表 关键工艺参数控制表生产工艺变化汇总表生产工艺变化汇总汇总了质量研究三批，稳定性三批（工艺验证批）的批号、生产时间、生产地点、批规模 和分析结果，结果见表。表批分析汇总

12、生产日生产收率样品质量批号样品用途期地点（%）含量杂质溶出度（%） （%） （%）（1）包材类型、来源及相关证明文件：项 目包装容器包材类型包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号包材相关证明文件见附件 1。（2）包材的选择依据。同 15#（3）选用包材的支持性研究。无无.生产规模产品的批处方组成及各成份执行的标准见表。 表生产规模产品的批处方组成（1） 工艺流程图（2） 工艺描述：（3） 主要的生产设备配无无无无无件表水处理及空调设备表固体制剂生产及包装设备(4) 拟定的大生产规模：50 万片。关键步骤及其工艺参数控制范围工艺验证方案，工艺验证报告、批生产记录样稿以和上市后对前

13、三批商业生产批进行验证的承诺书参见附件 25 成分。生产商批准文号执行标准制剂的质量控制 质量标准检查项目性状方法目 测放行标准限度货架期标准限度（1）薄层色谱法鉴别有关物质溶出度含量均匀度微生物限度（2）hplc 法hplc 法hplc 法hplc 法微生物限度检查法含鉴别量 hplc 法检查方法：检查方法：试验操作：检查方法：hplc 法试验操作：计算公式：有关物质检查方法：hplc 法试验条件：色谱柱：xb-nh （*250mm，5m）,月旭材料科技（上海）有限公司2vwd 检测器，检测波长 210nm柱温：35流动相：进样量：系统适用性试验：试验操作：计算公式：检查方法：hplc 法试

14、验条件：溶出介质：1000ml 水转速：每分钟 75 转取样时间：30 分钟时色谱条件：色谱柱：zorbax eclipse p lus c （*250mm，5m）安捷伦18vwd 检测器，检测波长 210nm流动相：试验操作：检查方法：微生物限度检查法试验操作：检查方法：hplc 法 试验条件：同有关物质项下试验操作：计算公式：方法学验证结果汇总：项 目验证结果系统适用性试验溶液杂质能与主峰完全分离，专系统适用性试验属辅料干扰试验 性强制降解试验检测限重复性试验中间精密度试验溶液稳定性耐用性项 目漏槽试验转速和时间的选择空白辅料干扰试验线性范围回收率试验稳定性试验溶出曲线及均一性主峰理论板数

15、大于 2000辅料未出峰，不干扰本品有关物质测定本方法测定*的重复性良好本方法测定*的中间精密度良好供试品溶液在室温下 12h 内基本稳定验证结果最终选择 75 转/分，经 30min 取样来测定溶出度空白辅料无干扰* 浓度在ml 范围内线性良好回收率为%，说明该方法准确度良好供试品溶液在 6 小时内基本稳定本品且批内批间溶出均一性较好，与上市样品的溶出曲线项 目细菌、霉菌及酵母菌控制菌项 目线性范围进样精密度试验重复性试验中间精密度试验回收率试验 样品信息表基本一致验证结果试验组回收率均大于 70%，细菌、霉菌及酵母菌可用平皿法计数试验组可检出大肠埃希菌，阴性对照组未检出金黄色葡萄球菌验证结

16、果* 在ml 范围内线性良好6 次进样 rsd 为%，说明仪器的精密度良好6 份样品含量 rsd 为%，本方法重复性良好中间精密度良好回收率为%，说明该方法准确度良好制剂批 号批 量试制日期试制地点自制自制自制原研性状取本品，自然光下目测，结果见表。表性状检查结果*批 号 100405 100406 100407*类白色类白色类白色类白色性 状片片片片参照*将本品的性状拟定为：本品为类白色或淡黄色片。鉴别照含量测定项下的色谱条件，分别量取供试品溶液以及对照品溶液各 10l 注入液相 色谱仪，记录色谱图；结果见表及。表样品保留时间对照表样品保留时间检查1、 有关物质对照品 100405 1004

17、06 100407 117315仪器、试药及色谱条件仪器：岛津 lc-20at，spd-20a 液相色谱仪色谱工作站：lc-solution色谱柱：xb-nh2（*250mm，5m）,月旭材料科技（上海）有限公司检测波长：210nm流速：min柱温：35试剂：乙腈：美国 tedia 试剂公司，色谱纯；磷酸氢二钠、磷酸二氢钾：国药集团化学试剂有限公司，分析纯；流动相的选择（1）乙腈：磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾 600mg,磷酸氢二钠 279mg，加水 100ml 溶解并 稀释至 1000ml）（72：28）（2）乙腈：磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾 600mg,磷酸氢二钠 350mg，加水 90

18、0ml 溶解并 稀释至 1000ml）（75：25）检测波长的选择参考 * 原料和 *片新药转正标准有关物质项下的色谱条件，将有关物 质测定检测波长定为 210nm。辅料干扰试验杂质定位取*杂质 a 、b、c 、d 混合对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每 1ml 中约含 1mg 的溶液，精密量取 10?l 注入色谱仪，记录色谱图，结果见。1 .6 系统适用性试验取相对保留时间试验项下供试品溶液，精密量取 10l 注入液相色谱仪，记录色谱图， 理论板数按*峰计算不得低于 2500，*峰与相邻杂质 a 峰的分离度应符合 要求。结果见。由可知，*主峰保留时间为，按*峰相对保留时间为计算，杂质

19、 a 的 相对保留时间为。在系统适用性的色谱图中，*的理论板数为 23487，* 与杂质 a 达到基线分离。破坏性试验（2）酸破坏取本品细粉适量（约相当于*），置25ml 具塞试管中，加 1mol/l 盐酸溶液 5ml， 静置 30 分钟，加 1mol/l 氢氧化钠溶液 5ml，再用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液 作为供试品溶液。（3）碱破坏取本品细粉适量（约相当于*），置 25ml 具塞试管中，加 1mol/l 氢氧化钠溶 液 5ml，静置 30 分钟，加 1mol/l 盐酸溶液 5ml，再用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续 滤液作为供试品溶液。（4）光破坏取细粉适量（约相当于*），置照度

20、为 4500lx 的光照箱中放置 24 小时，照未 破坏供试品溶液项下操作。（5）高温破坏取本品细粉适量（约相当于*），置 25ml 具塞试管中，加水适量，置水浴中加 热 2h，放冷至室温，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。（6）氧化破坏取本品细粉适量（约相当于*），置 25ml 具塞试管中，加水适量，%h o ，使润湿，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。 2 2另取 h o ，置 25ml 具塞试管中，加水稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试 2 2品溶液。精密量取上述供试品溶液各 10l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的 3 倍，结

21、果见。破坏试验结果表明：检测限精密称取*对照品 250mg，置 50ml 量瓶中，加水溶解并稀释到刻度，摇 匀，精密量取续滤液 1ml，置 100ml 量瓶中，加水稀释至刻度摇匀，作为对照品溶液贮备 液。取上述*对照品溶液适量，按 1：10 比例逐步稀释，结果见表，。表 检测限测定结果*成分a b c d e f g h*检测限103（ng）溶液稳定性试验按照供试品溶液制备的方法配制供试品溶液和对照溶液。测定法：分别在0、2、4、6、 8、12小时，精密量取取供试品溶液10l，注入液相色谱仪，记录主峰面积和各杂质含量。 结果见表表。表溶液稳定性试验结果结果显示，供试品水溶液在室温下 12h 内

22、基本稳定，且在稳定性时间内主成分峰面积 的 rsd %。耐受性试验在上述色谱条件下，分别将流动相流速浮动 10%左右、流动相比例浮动 2%左右，考察 系统耐受性，结果见表。表 系统耐受性试验结果保留时间拖尾因分离有关物质测 定 条 件理论板数（min）子度（%）比例2%流速10%结论：以上试验结果表明，当测定条件发生细小的变动时，测定结果能通过设计的系 统适用性试验。说明该方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力较强，可以用于本品的有 关物质测定。测定法通过上述试验，拟定本品有关物质测定方法如下：*样品测定用上述方法分别对三批样品（100405、100406、400407）及上市样品进行有关物质检

23、 查（见）。结果见表。表有关物质检查结果批限度号100405 100406 100407 *（%）杂 质abcd最大未知单杂（%）总杂（%）结 论符合规定符合规定符合规定符合规定2、含量均匀度取本品及上市样品，按上述方法测定含量，结果见表表。表 含量均匀度测定结果批 号 100511 100513 100515上市样品12345678910x平均a+结 论符合规定符合规定符合规定符合规定3. 溶出度流动相的选择沿用原标准溶出度项下色谱条件，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓 冲液（取磷酸二氢钾 600mg，无水磷酸氢二钠 279mg，加水 100ml 溶解并稀释至 1000ml） -乙

24、腈（95：5）为流动相，流速为min；检测波长为 210nm，柱温 40。系统适用性试验取本品溶出液 50l，注入液相色谱仪，连续进样 6 次，记录色谱图，理论板数按 *计算不低于 800，结果见图 -10 。由图可见，本品主峰峰形较好，理论板数为 137578，可以满足溶出度测定需要。漏槽条件取 3 倍处方量的 *原料，精密称定，分别加入 1000ml 水、 l 盐酸溶液、磷 酸盐缓冲液中，照溶出测定法 2010 版二部附录 c 第二法进行试验，经 30 分钟时取样 测定，计算溶出量，结果见表 7。溶 剂项 目 溶出量（ %）表 7 漏槽条件试验结果水 l 盐酸磷酸盐缓冲液上述试验表明：水和

25、磷酸盐缓冲液符合漏槽条件，由于 *在水中极易溶解， 溶出度的介质应首选水，因此选择水作为本品溶出度测定的介质。辅料干扰试验取处方量的空白辅料，照溶出度测定方法试验，精密量取 50l，注入液相色谱仪， 记录色谱图，结果见图-11。由图可见辅料对本品的溶出度测定没有干扰。转速的选择参照原标准线性范围试验取 * 对照品适量，精密称定，加水溶解并制成每 1ml 中含*的溶液， 摇匀，精密量取，至10ml 量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取50l， 注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表 0。表 0 浓度（g/ml）溶出度测定线性试验结果15128 438677471310427132429峰面

26、积850286以 * 的峰面积 (a) 对 * 的浓度 (c) 进行线性回归，线性回归方程为： y=295007x-144197（r=，n=6）。试验结果表明，*在 mlml 浓度范围内，线性关 系良好。回收率试验分别精密称取三份 10 倍处方量的空白辅料，各加入 50% 、80% 、100% 处方量的 * 原料（约相当于每片含 *25mg 、40mg 、50mg ），充分混匀，各称取 1 片量三份，按照溶出度测定法（中国药典 2010 版二部附录 x c 第二法），经 30 分钟后 取样，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取 * 对照品适量，精密称定，加溶 出介质溶解并稀释制成每 1ml 约含

27、*50g 的溶液，摇匀，作为对照品溶液。 取上述溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算测得量及回收率。结果见表 1。表 1溶出度测定回收率试验结果加入量测得量回收率平均回收rsd浓度（mg）（mg）（%）率（%）（%）50%80%100%结论：试验结果表明，该方法准确度良好。溶液稳定性试验取溶出度测定项下供试品溶液，分别于 0h、2h、4h、6h、8h、12h 时，精密量取 50l， 注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表 2。表 2溶出度测定供试液稳定性试验结果时间（ h）峰面积0 2 4 6 8 12 rsd （%） 77455 77338 77095 75988 733606 9 0 4

28、3 696339试验结果表明，本品供试液室温下 6h 内基本稳定。溶出曲线及均一性取本品三批小试样品（批号：100405，100406，100407）、中试样品（100511，100513， 100515）以及上市样品，以水 1000ml 为溶出介质，转速为每分钟 75 转，依法操作，经 5、 10、15、20 、30、45 分钟时，取溶液 6ml滤过，同时补加等量溶出介质；取续滤液作为供 试品溶液。另取 *对照品适量，用溶出介质溶解并制备成每 1ml 约含有 * 的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各50l，注入液相色谱仪， 记录色谱图。以时间 (min) 为横坐标，溶出度

29、 ( )为纵坐标，绘制溶出曲线。计算本品与 上市样品的相似因子f ：2结果见表3表29，图-13（附件7）。.表 3溶出曲线及均一性（100405）溶出度（%） 1 2 3 4 5 6平均rsd（%）(%)5min10 min15 min20 min30 min45 min相似因子 f 2溶出度（%）表 29溶出曲线及均一性（上市样品）1 2 3 4 5 6平均(%)rsd（%）5min10 min15 min20 min30 min45 min试验结果表明：测定法根据上述试验结果，拟定本品溶出度测定方法如下： 样品测定取本品和上市品，测定溶出度，结果见表 0。表 0溶出度测定结果样品批号溶出

30、度（ %）100405 100406 100407 *结论：本品和上市样品的溶出度均符合规定。 含量测定采用hplc法测定。1. 仪器设备与试剂见有关物质项下。2. 流动相的选择见有关物质项下。3. 检测波长确定见有关物质项下。4. 辅料的干扰试验见有关物质项下。5. 溶液制备方法对照品溶液的制备：取*对照品适量，精密称定，加水溶解并制成每1ml中约 含10mg*的溶液，摇匀，即得。供试品溶液的制备 ：取本品 20 片，精密称定，研细，精密称取细粉适量（约相当于 *250mg），置25ml量瓶中，加水适量，超声处理10分钟，放冷，加水稀释至刻度， 摇匀，滤过，取续滤液为供试品溶液。6. 线性关

31、系考察取 *对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每 1ml 约含 20mg 的溶液， 精密量取 1、3、5、7、10ml 分别置 10ml 量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取各 10l， 注入液相色谱仪，记录色谱图。以 * 的主峰面积 (a)对浓度(c) 进行线性回归，结 果见表 5。表 5含量测定线性试验结果浓度（mg/ml）峰面积 1988958 6055915 9676501结 果 表 明 ： * 在 ml ml 的 范 围 内 ， 线 性 关 系 良 好 ， 回 归 方 程 ： y=3725991x-1542422 （r= ，n=5 ）。8. 回收率试验分别精密称取三份 10

32、片处方量的空白辅料，各加入 80%、100%、120%*原料（约 相当于每片含*40mg、50mg、60mg），充分混匀，各称取 5 片量三份制成供试品溶 液；另取*对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每 1ml 约含*10mg 的溶液，作为对照品溶液。取上述溶液，照含量测定项下方法测定，计回收率。结果表7。表 7回收率试验测定结果浓度加入量（mg） 测得量（mg） 回收率（%）平均值（%）rsd(%)80%100%1005120%结论：结果表明，本法准确度良好。9. 重复性试验取本品 20 片（批号 100405），研细，取细粉适量，按供试品溶液制项下的方法制成 6 份供试品溶液。另取

33、* 对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释至刻度，制成每 1ml 中约含 10mg 的溶液，摇匀，作为对照品溶液。依法测定，计算*的含量，结 果见表 8 。序号含量（%）表 8重复性试验结果1 2 3 4 5 6均值（%）rsd（%）试验结果表明，本方法重复性较好。10. 中间精密度实验取本品 20 片（批号 100405），研细，取细粉适量，按供试品溶液制备项下的方法制成 6 份供试品溶液。由不同实验人员用不同仪器，照含量测定项下方法测定同一批样品的含 量。结果见表 39。表 39中间精密度性试验结果（批号：100405）实验人员平均含量含 量（）rsd(%)仪器甲（）岛津 lc-20ab）乙

34、岛津 lc-10ad）实验结果表明，本方法中间精密度良好。11. 三批样品及上市样品含量测定照高效液相色谱法（中国药典 2010 年版二部附录 v d）测定。色谱条件与系统适用性试验见有关物质相下。测定法取本品 20 片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于*250mg），置 25ml 量瓶中，加水约 15ml，超声处理 10 分钟，冷至室温，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精 密量取续滤液 10l，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取*对照品适量，精密称 定，加水溶解并稀释制成每 1ml 中约含 10mg 的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算， 即得。12. 样品测定取本品及上市样品，照上述拟定

35、的方法测定含量，结果见表 0，。表 0含量测定结果（ hplc 法）批号 含量（ %）100405 100406 100407 *结论：三批样品及上市样品的含量均符合规定。 表 1 批检验结果汇总表批 号原料药批号试制地点试制日期检验项目/放行标准100511 100513检验结果100515性 状（1）（tcl 法）鉴别 （ 2 ）（ hplc法）含量均匀度a有关物质（%）已知杂质bcdefgh未知杂质总杂质溶出度（hplc 法）微生物限度含量（%）表 2 杂质情况分析杂质结杂质名称杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准构abcd见下图见下图见下图见下图原料带入原料带入原料带入原料带入定入标准

36、定入标准定入标准定入标准未知总杂质未知未知原料带入原料带入定入标准定入标准* 对照品：中国药品生物制品检定所，含量： % ； 批号：；杂质对照品来源：*，批号 y0000427稳定性（1）试验样品表 稳定性研究样品情况批规号格生产日期生产地点批量注内包装材料（2）研究内容表 常规稳定性考察结果项目放置条件60考察时间5 天考察项目性状分析方法及其验证无性状、溶出影响高温5 天、10度、已验证并列入质量标40因素试验天有关物质、含量准%5 天性状无高湿rh75%55 天、10性状、溶出已验证并列入质量标天度、准光照 4500lx其他结论温度有关物质、含量无402，0、1、加速试验性状无相对湿度7

37、5%5%温度个月0、1、性状、溶出302，已验证并列入中间条件试验2、3、度、有关物相对湿度质量标准6 个月质、含量65%5%温度0、3、6、性状、溶出252，9、12、18、已验证并列入长期试验度、有关物相对湿度24、36 个质量标准质、含量60%10%月其他试验无无无无结论表 使用中产品稳定性研究结果分析方法项 目放置条件考察时间考察项目研究结果及其验证配伍稳定性不适用不适用不适用不适用不适用多剂量包装产品开启后稳定不适用不适用不适用不适用不适用性制剂与用药器具的相容性试不适用不适用不适用不适用不适用验其他试验不适用不适用不适用不适用不适用（3）研究结论表 研究结论 内包材贮藏条件有效期对说明书中相关内容的提示上市后的稳定性承诺和稳定性方案铝塑泡罩密封，在阴凉干燥处保存暂定 24 个月无上市后产品长期留样稳定性考察承诺书、后续稳定性研究方案见附件 10。 稳定性数据（1）影响因素试验批号：10051