炎症因子在冠心病中表达进展

1、炎症因子在冠状动脉粥样硬化疾病中的表达进展王军军天津市河西医院 天津市河西区琼州道40号 （300202）电话整个动脉粥样硬化病变过程中，内皮的结构损伤与功能紊乱、氧化应激及炎症反应是3个最重要的细胞与分子生物学机制【1-3】。冠心病的病变特征是血管内皮功能失调后，血液中脂质在动脉内膜沉积，引起内膜灶纤维性增厚及其深部成分的坏死、崩解，形成粥样物，Ross提出动脉粥样硬化（AS）是一种炎症性疾病。大量证据表明炎症在AS的发生、发展和演变过程中起着重要作用。源于动物和人类的研究资料表明，炎症在AS病变中扮演着重要角色，在动脉粥样硬化性疾病的不同临床表现过程中，炎症与其发

2、生和发展的所有阶段有关。现已明确证实炎症在急性冠脉综合症（ACS）、高血压、无痛性心肌缺血、冠状动脉慢血流综合症4、房颤【5】等密切相关。现将部分炎症因子综述如下：1白介素（IL）IL-1是参与AS过程中的一个重要因子，在AS斑块中的泡沫细胞中IL-1含量丰富，其包括两种配体（IL-1和IL-1），它们具有高度序列同源性和相似性的生物学特性，IL-1是IL-1家族中的主要促炎因子之一。IL-1一方面可激活单核/巨噬细胞、淋巴细胞产生多种细胞因子和生长因子的表达，另一方面可刺激血管平滑肌细胞(VSMC)增值，阻断IL-1的效应，可减缓AS的进程。IL-4能促使VSMC的DNA合成及增殖，又能促进

3、脂蛋白代谢，从而加快AS的过程。IL-6作为多功能炎症因子，参与感染的急性期反应。系统性感染或炎症可导致IL-6的升高IL-6的主要功能是促进肝脏合成急性时相蛋白，激活巨噬细胞和T淋巴细胞，促进血管内皮细胞和VSMC的增生。它通过3种机制在冠心病的发展中发挥作用：调节脂代谢、影响内皮功能和促凝作用。IL-6增加基础葡萄糖的摄取，改变胰岛素敏感性，导致胰岛素抵抗，抑制脂蛋白脂酶和刺激脂肪的水解，导致血清甘油三酯水平升高，并且血清IL-6水平与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈负相关。目前研究表明IL-6还能诱导内皮细胞的趋化因子和粘附分子的表达、释放，促进嗜中性粒细胞释放氧自由基，从而加重心肌细

4、胞的损伤，削弱内皮细胞产生内源性一氧化氮（NO）的能力。IL-6还能增加肝脏纤维蛋白原释放，对血小板也有促凝作用。另外，IL-6还能诱导肝脏合成CRP增加，从而使病人患CHD的风险增大，这些共同作用将导致局部的血粘度增加，促凝活性增强，促进AS的形成。IL-8主要来源于单核巨噬细胞、中性粒细胞和其它细胞亚型如内皮细胞等，循环中的IL-8可阻止中性粒细胞游走、黏附，而迁移到缺血心肌组织，释放溶酶体酶、毒性氧化反应物质导致心肌组织损伤。IL-10参与AS的发生、发展，并发挥重要的保护作用，IL-10可抑制多种炎症因子如IL-1、IL-2、TNF-、IL-4、IL-6I、LI-8、LIL-12等的合

5、成，从而发挥在AS中的保护作用，AS在斑块中IL-12也强烈表达，高度修饰的ox-LDL可诱导IL-12的表达，可见IL-12在AS发生过程中相互调节，影响AS的过程。人白细胞介素17（hIL-17）的主要生物学功能是可以刺激多种其它细胞因子的产生，可增强嗜中心粒细胞和心肌细胞的作用，加重心肌细胞的损伤。IL-18由单核巨噬细胞和上皮细胞产生，可刺激激活的T细胞产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-2等，发现在不稳定斑块中其mRNA表达明显增加，从而推论斑块不稳定与多种参与AS形成的细胞因子有关，是预测冠心病患者心源性死亡的强有力的独立预测因子【6】。2、肿瘤坏死因子（TNF

6、）TNF分为TNF-和TNF-两类，分别由单核巨噬细胞和淋巴细胞合成，TNF-为同源三聚体结构，TNF-为异源三聚体结构，两者共享相同的胞膜受体，并且有着类似的生物学活性，通常出现在炎症反应早期，在细胞功能调节、免疫和炎症反应等过程中起着重要作用。TNF除可诱导血管内皮和单核细胞产生IL-1，IL-6，并上调血管内皮细胞和纤维母细胞表达NHC-I类抗原外，进而诱导血管平滑肌细胞表达E-selectin，增强活化T淋巴细胞的反应性等；同时它还参与调节脂类代谢TNF-在肥胖患者脂肪组织的过度表达与胰岛素受体的激活的降低密切相关；TNF-使纤溶酶原激活剂抑制物（PSI）生成增多，导致纤溶酶活性降低，

7、血栓易于形成；TNF还影响内皮功能和血管重建，诱导自身及IL-1、IL-6的表达，与AS及CHD的发生、发展密切相关。有学者应用免疫组化和原位杂交技术发现典型斑块中TNF-/为阳性，正常组织中为阴性。3、粘附分子粘附分子是介导细胞与细胞。细胞与基质之间相互作用的糖蛋白，在炎症反应、血栓形成、冠心病等病理过程中起着重要作用。细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞间粘附分子-1（VCAM-1）均属于IGSF。ICAM-1分布于内皮细胞和白细胞，ICAM-1表达于活化的内皮细胞表面，具有可溶性分子形式sICAM-1，I/VCAM-1分别通过与T淋巴细胞、单核细胞表面的2、1整合素结合而介导白细

8、胞与内皮细胞的粘附。感染微生物、ox-LDL、同型半胱氨酸、血流剪切力等因素损伤血管内皮，启动动脉粥样硬化。多种粘附分子共同介导内皮细胞与白细胞间的粘附、渗出。这一过程分为3个阶段：首先受损内皮分泌TNF-、IL-1等炎症因子，上调selectin、ICAM-1等粘附分子的表达。起初是selectin介导T淋巴细胞、单核细胞在内皮细胞表面滚动，但不足以令其牢固粘附，只能令白细胞速度减慢，已获得足够的时间被活化、趋化；第二阶段，活化的白细胞和内皮细胞在TNF-、IL-1、INF-等炎症因子作用下，迅速大量表达I/VCAM-1和integrin，诱导细胞间的识别和特异性结合；第三阶段，与内皮细胞牢

9、固结合的白细胞穿过内膜，从而完成了渗出的全过程。单核细胞进入内膜下，转变为巨噬细胞，不断摄入脂质，并大量分泌炎性细胞因子TNF、IL-1、IL-6和生长因子GM-CSF、TGF-等，前者进一步刺激内皮表达粘附分子而募集更多白细胞浸润，后者促使其自身增殖，增强局部炎症反应。【7】4、C-反应蛋白（CRP）CRP是环状五球体蛋白，分子量约120KD，由5个（每个含206个氨基酸）相同单体以共价键构成，是炎症因子（IL-6、IL-1、TNF）刺激肝脏和上皮细胞合成。人CRP的基因序列在1985年已被查明，属于五球体蛋白oli-gomeric钙结合蛋白。CRP在1930年由Tillet和Francis

10、发现，他们观察到一些急性病人的血清能和肺炎链球菌C-多糖一起沉淀反应，以后证实血清中造成沉淀反应的是一种蛋白质，称之为CRP。CRP是非特异性免疫机制的一部分，它可以结合肺炎链球菌荚膜C-多糖，在钙离子存在下可结合膜上的磷酸胆碱，可结合染色质，可激活补体的经典途径，增强白细胞吞噬作用，刺激单核细胞/吞噬细胞活化时起调理素作用。CRP在CHD患者中升高及对CHD发生发展影响的机制尚不十分清楚，可能为：（1）细胞因子如IL-6诱导肝细胞产生大量CRP。（2）CRP可与脂蛋白结合，激活补体系统，造成冠状动脉内膜的破坏。（3）CRP与粒细胞、单核细胞上的受体结合，通过直接（浸润、聚集）或间接（产生细胞

11、因子）作用，造成冠状动脉损伤。目前认为，超敏CRP是冠心病炎症反应的“金标志物”【8】，他可以帮助医生和患者提前6年或更早地预知可能发生心血管疾病的意外【9】。5、血清淀粉样蛋白A（SAA）SAA主要与高密度脂蛋白结合，当炎症刺激时，它从极低密度脂蛋白复合物中释放出来而被激活，SAA血浆浓度与斑块稳定性有关，随着SAA血浆浓度的升高，发生ACS的危险性增加，因此SAA可作为判断斑块稳定性和预后的指标。【10】6、单核细胞趋化因子-1（MCP-1）MCP-1属CC亚族趋化因子。MCP-1可由炎症递质刺激的单核或巨嗜细胞、成纤维细胞、B细胞、内皮细胞等分泌。MCP-1对单核和巨噬细胞有趋化和激活作

12、用，可诱导其产生IL-1，IL-6，并促进粘附分子的表达；还可趋化和激活嗜碱性粒细胞，使其释放组胺。MCP-1与AS的发生和发展关系密切，动脉平滑肌细胞和内皮细胞产生高水平MCP-1，吸引单核细胞粘附并浸润动脉壁，促进动脉粥样斑块形成。117、乳铁蛋白乳铁蛋白是一种铁结合糖蛋白，具有调节巨噬细胞的活性和刺激淋巴细胞合成的能力，而中性粒细胞是含乳铁蛋白最多的细胞，当机体受感染时可以将乳铁蛋白释放出来12，在AS中发挥作用。 8、核转录因子B (NF-B)NF-B是一种能够调节多种炎症和免疫基因表达的重要转录因子，它的激活调控各种炎症反应基因转录，产生各种促炎因子。【13-14】ACS患者NF-B

13、的活化水平明显增加，NF-B介导的斑块炎症因子表达可能是ACS的主要分子机制。一些促炎因子刺激AS斑块后均能激活NF-B。已经在人动脉粥样硬化血管的单核巨噬细胞，平滑肌细胞和内皮细胞发现了活化的NF-B，但健康血管中并不存在。不稳定心绞痛患者冠状动脉斑块中NF-B的活性进一步加强。活化的NF-B调控粘附分子。化学驱动因子，TNF-，IL-1，IL-6，-干扰素，生长因子，基质金属蛋白酶和组织因子等，从而在不稳定斑块的形成中起关键的作用。9、血浆同型半胱氨酸（HCY）高血浆HCY可通过多种途径促进血管内皮损伤和AS形成，从而使动脉中层的氧供和营养受损，促进动脉中层缺血性损伤和退变，高血浆HCY可

14、以激活基质金属蛋白酶（MMP），使主动脉平滑肌细胞丝氨酸弹性蛋白酶的合成增加，损伤中层的弹力组织。同时HCY可直接作用于原纤维蛋白-1 的细胞内及细胞间的二硫化物结合位点，阻碍微原纤维的形成，使弹性蛋白更易于被HCY激活的MMP降解，导致动脉中层变性、受损，动脉壁的稳定性和完整性被破坏。10、髓过氧化物酶（MPO）髓过氧化物酶是中性粒细胞、单核细胞和一些巨噬细胞中含量最多的蛋白质，通过多种机制促进粥样斑块形成和不稳定性增加，其基础水平还能独立预测ACS患者2年后心肌梗死时间的发生【15】。11、妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）PAPP-A是一种胰岛素样生长因子（IGFs）相关的金属螯合蛋白酶

15、，在血清中以结合嗜酸主要碱性蛋白前体的异源四聚体形式存在。组织中不同类型的细胞通过自分泌或旁分泌的PAPP-A都能依赖胰岛素样生长因子（IGF-），特异性裂解胰岛素样生长因子结合蛋白4（IGFBP-4），后者是目前所知的抑制作用，从而有利于IGF-I的游离释放，与其受体结合发挥生物学作用。IGF-I是胰岛素家族中的一种由70种氨基酸组成的蛋白多肽，它可以通过促进单核巨噬细胞摄取低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），合成分泌促炎因子和趋化因子，增加TNF-mRNA表达与合成，使纤维帽变薄，易于破裂，发生ACS。【16】12、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）A-FABP和脂联素作为主要由脂肪细

16、胞分泌的细胞因子，与AS的作用越来越引起人们的重视。已有研究表明A-FABP具有促进炎症反应，促进泡沫细胞形成，增加胰岛素抵抗等作用，阻断A-FABP有望成为抑制和治疗动脉粥样硬化等代谢疾病的手段。而动物和人类实验都证实脂连素具有增加脂肪酸氧化、改善胰岛素抵抗、调控血管内皮细胞的炎症反应和抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化等作用，低脂连素血症与初始的AS相关，是AS严重程度的重要标志。【17】13、中性粒细胞表面粘附分子CD40/CD40配体（CD40L）CD40/CD40L系统是一对互补的跨膜糖蛋白，表达于免疫细胞、平滑肌细胞、血小板等多种细胞上，参与免疫、炎症、高凝等多种病理生理状态的调控。其高度

17、表达会激发免疫及炎症的瀑布反应，导致AS斑块局部炎症细胞浸润，促发斑块破裂，临床表现为心脑血管疾病。在免疫反应调节中，CD40/CD40 L参与抗原呈递和自身免疫反应，其结合活化后进入细胞，激活包括NF-B在内的下游信号通路，上调促炎和促血栓基因的表达引起一系列广泛的生物学效应。大量研究表明CD40/CD40 L在AS的发生发展以及斑块破裂等诸多环节中发挥重要作用。【18-19】已有报道，AS是一个慢性炎症过程，是以炎症反应为基础的疾病，已有部分专家建议将动脉粥样硬化更名为为动脉粥样硬化炎，因此，以炎症为靶点的AS防治必将成为当代AS一级预防和二级预防策略中极具潜力的手段。目前已有阿司匹林、他

18、汀类药物【20】、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、多不饱和脂肪酸、维生素C等具有潜在抗炎、抗氧化、抗增殖、调节内皮功能等作用。随着科学技术的进步，可能有新的检测技术检测到炎症因子，寻找足够敏感和特异的炎症性指标，既可阐明致病机理，又可服务于临床，为动脉粥样硬化性疾病的预防和治疗提供理论基础和实践经验。参考文献：1.Papafaklis MI,koskinas KC,Chatzizisis YS,et al.In-vivo assessment of the natural history of coronary atherosclrroyic:vascula

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