IgA肾病的诊诒进展及随访

1、LOGO 2021/2/6 1 IgA肾病诊治进展及随访 （IgA nephropathy,IgAN; Bergers disease） LOGO 2021/2/6 2 1968年Jean Berger 首次报道 临床表现多样:从无症状血尿到急进性肾小球 肾炎 并非良性疾病,超过1/3患者在发病10年后进 入终末期肾衰竭 IgA肾病概述 Donadio J et al. N Engl J Med 2002 刘刚等。刘刚等。临床内科杂志临床内科杂志 2004;12:834-838 LOGO 2021/2/6 3 IgA肾病流行病学 IgA肾病地区分布图,百分数是指IgA肾病 占当地肾小球疾病的百

2、分数 LOGO 2021/2/6 4 IgA肾病定义 IgA肾病定义:是以肾小 球系膜区IgA沉积为特征 的免疫复合物肾炎（免 疫病理学诊断） IgA等免疫循环复合物沉 积在肾小球系膜区及毛 细血管袢是发病的主要 机制。 LOGO 2021/2/6 5 IgAIgA沉积的肾小球疾病沉积的肾小球疾病 LOGO 2021/2/6 6 讨论提纲 随访管理随访管理 发病机制发病机制 临床分型及病理临床分型及病理 进展恶化因素及治疗措施进展恶化因素及治疗措施 LOGO 2021/2/6 7 发病机制 病因及发病机制仍不清楚 IgA产生和清除异常 LOGO 2021/2/6 8 发病机制 IgA肾病病人的

3、血清 IgA 或 IgA-免疫复合物增高 LOGO 2021/2/6 9 发病机制 IgA的三维结构 LOGO 2021/2/6 10 发病机制 1. two subclases IgA1 monomeric IgA2 polymeric 2. 15-20% of serum immunoglobulins 3. 2 heavy and 2 light chains 4. derived from mucosal immune system and systemic immunization IgA的特征 LOGO 2021/2/6 11 发病机制 炎症炎症 自身抗体自身抗体 机体机体 导敏源

4、导敏源 LOGO 2021/2/6 12 发病机制 IgAN与肾脏固有细胞关系与肾脏固有细胞关系? 系膜细胞损伤系膜细胞损伤 LOGO 2021/2/6 13 发病机制 粘膜免疫,感染? 致病性IgA1分子 HMC受体 肾脏炎症,硬化/纤维化 LOGO 2021/2/6 14 讨论提纲 随访管理随访管理 发病机制发病机制 临床分型及病理临床分型及病理 进展恶化及治疗措施进展恶化及治疗措施 LOGO 2021/2/6 15 临床分型 目前在文献中所提及IgA-N 的病理分型都已经 陈旧,如 Lees Haans 等,根本问题是未触及疾病 的实质,只有一定的预后判断意义。 LOGO 2021/2/

5、6 16 临床分型 IgA-N 病理:多形态,没有特征性的表现; IgA-N 临床表现:显示出集结性特点; 以临床表现为基础的临床病理分型,有可能 使我们对IgA-N的认识向前推进一步。 LOGO 2021/2/6 17 临床分型的依据 某些临床表现具有公认的判断预后意义 孤立性镜下血尿;反复发作性肉眼血尿;大量 蛋白尿;持续性高血压 某些病理特点具有预后判断的意义 基底膜损害;单纯系膜病变 某些病理特点具有指导治疗意义 血管炎样病变 （大量新月体形成） 某些临床征候具有治疗指导意义 感染后迅速出现的反复发作性肉眼血尿 LOGO 2021/2/6 18 IgAN的临床分型 单纯性镜下血尿型 (

6、I-H ) 尿检异常型（ U-ab ） 反复发作肉眼血尿型 (R-GH) 新月体型 (Cres. IgA-N) 大量蛋白尿型 (MP) 高血压型（高血压型（ HT HT ） 终末期肾衰型（ ESRD ） LOGO 2021/2/6 19 原发性IgA肾病临床类型 LOGO 2021/2/6 20 原发性IgA肾病临床类型的分布 LOGO 2021/2/6 21 IgA肾病的病理改变 改变多样化,可有各种类型肾小球疾病的病 理改变 - 肾小球固有细胞的改变 - 各种炎性细胞的浸润 - 新月体形成 LOGO 2021/2/6 22 a ab b a: a: 通常表现为系膜增殖性肾炎通常表现为系膜增

7、殖性肾炎 b:IgAb:IgA肾病肾小球系膜区嗜复红蛋白沉积（肾病肾小球系膜区嗜复红蛋白沉积（MassonMasson） C:C:电镜电镜: : 系膜区和内皮下电子致密物沉积系膜区和内皮下电子致密物沉积 A:PASA:PAS染色染色: : 局灶节段系膜增生伴毛细血管白细胞浸润局灶节段系膜增生伴毛细血管白细胞浸润 B:B:免疫荧光免疫荧光: : IgA IgA在系膜区和毛细血管在系膜区和毛细血管 壁沉积壁沉积 LOGO 2021/2/6 24 a ab b a: IgAa: IgA肾病轻微病变型肾病轻微病变型(PASM)(PASM) b:IgAb:IgA肾病轻微病变型系膜区嗜复红沉积肾病轻微病变

8、型系膜区嗜复红沉积(MASSON)(MASSON) LOGO 2021/2/6 25 a ab b a: IgAa: IgA肾病膜增生型肾病膜增生型(PASM)(PASM) b:IgAb:IgA肾病毛细血管内增生型肾病毛细血管内增生型(PASM)(PASM) LOGO 2021/2/6 26 a ab b a: IgAa: IgA肾病局灶节段硬化型肾病局灶节段硬化型(MASSON)(MASSON) b:IgAb:IgA肾病硬化型肾病硬化型(MASSON)(MASSON) LOGO 2021/2/6 27 a ab b a: HEa: HE染色染色: :节段坏死新月体性节段坏死新月体性IgAIg

9、A肾病肾病 b b: :免疫荧光免疫荧光: :系膜区系膜区IgAIgA沉积沉积 LOGO 2021/2/6 28 a: IgAa: IgA肾病电子致密物大块沉积于系膜区肾病电子致密物大块沉积于系膜区 ( (电镜电镜) ) b:b: IgAIgA肾病电子致密物大块丘状沉积于系膜区肾病电子致密物大块丘状沉积于系膜区 ( (电镜电镜) ) a ab b LOGO 2021/2/6 29 LOGO 2021/2/6 30 级别肾小球病变 小管间质病变 I 级大多数正常,少数有轻度系膜增生, 无变化 伴或不伴细胞增生 II级50%肾小球系膜增宽伴细胞增生, 无变化 罕有硬化、粘连和小新月体. III级

10、弥漫系膜增宽伴细胞增生,偶有粘连、 局灶间质水肿, 小新月体. 偶见细胞浸润. IV级 重度弥漫性系膜增生,伴有硬化, 小管萎缩, 50%肾小球 与IV级相似 有新月体. 但更严重 IgA肾病的肾病的Lee分级分级（WHO,1982) LOGO 2021/2/6 31 IgA肾病的牛津分型肾病的牛津分型 基本预后数据基本预后数据: : 系膜细胞增殖积分系膜细胞增殖积分0.50.5或或0.50.5的肾小球的肾小球 （M 0/1M 0/1） 毛细血管内皮增殖毛细血管内皮增殖无或有无或有 （E 0/1E 0/1） 局灶硬化局灶硬化/ /粘连粘连无或有无或有 （S 0/1S 0/1） 肾小管萎缩肾小管

11、萎缩/ /间质纤维化间质纤维化25%,2650%25%,2650%, ,或或50% 50% （T 0/1/2T 0/1/2） 其他资料其他资料: : 肾小球总数肾小球总数 伴毛细血管内皮增殖的肾小球数伴毛细血管内皮增殖的肾小球数 毛细血管外增殖毛细血管外增殖 全球硬化全球硬化 局灶性肾小球硬化局灶性肾小球硬化 Roberts IS, et al. Kidney Int 2009 Cattran DS, et al. Kidney Int 2009 LOGO 2021/2/6 32 讨论提纲 随访管理随访管理 发病机制发病机制 临床分型及病理临床分型及病理 进展恶化及治疗措施进展恶化及治疗措施

12、LOGO 2021/2/6 33 IgA肾病进展恶化及治疗措施肾病进展恶化及治疗措施 IgAN是ESRD的主要病因 -占ESRD的30% -10-20%10年内 -30-35%20年内 平均GFR下降速度为1-3ml/min/yr 大量蛋白尿时平均GFR下降速度为9ml/min/yr 肾功能损害至一定程度(Scr3mg/dl)即使治疗也 将不可逆的进展为ESRD LOGO 2021/2/6 34 不良预后的临床独立危险因素不良预后的临床独立危险因素 病程与预后不平衡, IgA肾病在初诊时 出现以下情况,是 导致肾脏生存不利 的预后影响因素 持续大量蛋白尿 难治性高血压 血肌肝升高 Am J K

13、idney Dis,36:227-237,2000 预后价值预后价值: :肾活检后肾活检后6 6月内尿蛋白月内尿蛋白 平均水平平均水平 尿尿Pro1g/dPro1g/d较较0.5g/d30%) 毛细血管壁毛细血管壁IgA沉淀沉淀 小管间质纤维化小管间质纤维化 炎细胞浸润炎细胞浸润 动脉硬化动脉硬化/小动脉硬化小动脉硬化 严重的肾小球硬化与间质纤维化是病程进展的独立危险因素 Am J Kidney Dis,36:227-237,2000 肾小球肾小管-间质 LOGO 2021/2/6 36 IgANIgAN肾病的治疗肾病的治疗 IgAN临床表现变异很大 危险因素评估非常重要,注意治疗及 不良反应

14、之间的平衡 治疗最终指标:肾脏存活率、肾功能 下降速率 LOGO 2021/2/6 37 IgANIgAN肾病现有的主要治疗方法肾病现有的主要治疗方法 清除抗原 减轻和延缓肾功能损害 减少尿蛋白、降压 调节免疫反应 LOGO 2021/2/6 38 IgANIgAN肾病的传统治疗方法肾病的传统治疗方法 抗凝抗血小板药物免疫抑制剂 鱼油 糖皮质激素 抗蛋白尿治疗(ACEI和/或ARB) IGA肾病肾病 LOGO 2021/2/6 39 IgANIgAN肾病治疗肾病治疗 KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes 改善全球肾脏病预后组织改善全球肾脏

15、病预后组织 LOGO 2021/2/6 40 IGAIGA肾病治疗肾病治疗初始评估初始评估 诊断和随访期间,观察蛋白尿、血压和eGFR,以 评估肾病进展的风险（未分级） 肾脏病理可能可以用来评估预后（未分级） 如病理证实为IgA肾病,需排除继发性疾病（未 分级） LOGO 2021/2/6 41 IGAIGA肾病治疗肾病治疗降蛋白降血压降蛋白降血压 蛋白尿1g/d的IgA肾病患者,推荐长期服用 ACEI/ARB治疗（1B） 蛋白尿0.51g/d的IgA肾病患者（儿童蛋白尿 0.51g/1.73）,建议ACEI/ARB治疗（2D） 目标血压值130/80mmHg（蛋白尿1g/d）,或 1g/d）

16、（未分级） LOGO 2021/2/6 42 蛋白尿是决定蛋白尿是决定IgAIgA肾病预后的肾病预后的 关键因素关键因素 蛋白尿蛋白尿g/dg/d 6 6个月测定的均值个月测定的均值 Reich HN, et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18: 3177 LOGO 2021/2/6 43 IGAIGA肾病治疗肾病治疗激素激素 l建议经过36月优化支持治疗（包括ACEI/ARB和 血压控制）后,GFR50 ml/min的患者,如尿蛋 白仍持续1 g/d可用糖皮质激素治疗6个月 (2C)。 LOGO 2021/2/6 44 Pozzi C R, et al. Lancet

17、 1999, 353:883-887. Manno C, et al. Nephrol Dial Transplant 2009,24:3649. Lv J, et al. Am J Kidney Dis 2009, 53: 26. 激素治疗方案激素治疗方案 IgA肾病肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见 LOGO 2021/2/6 45 日本的RCT研究,应用小剂量激素（泼尼松 龙20 mg/d,并在2年内逐渐减量到5 mg/d）,可减少蛋白尿,但肾功能无明显受 益。 没有在GFR50 ml/min 病人中使用糖皮 质激素的依据。 IgA肾病肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见 LOGO

18、 2021/2/6 46 n不建议不建议IgANIgAN患者使用激素联合患者使用激素联合CTXCTX或或AZA,AZA,除非有新除非有新 月体月体IgANIgAN且肾功能迅速恶化且肾功能迅速恶化 (2D)(2D) 两个RCT研究,比较了CTX、双嘧达莫和华法 林与对照组疗效,发现无益。亦不推荐单独用CTX治 疗。 关于硫唑嘌呤,有两个RCT研究。一个是土耳 其RCT研究,另一个小样本的英国RCT研究。 免疫抑制剂免疫抑制剂 （CTXCTX、AZAAZA、MMFMMF、CsACsA） IgA肾病肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见 LOGO 2021/2/6 47 不建议GFR30mL/min

19、的患者使用免疫抑制治疗,除 非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2C2C) 不建议IgAN患者使用MMF (2C2C) 免疫抑制剂免疫抑制剂 （CTXCTX、AZAAZA、MMFMMF、CsACsA） IgA肾病肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见 LOGO 2021/2/6 48 骁悉治疗IgA肾病 国家国家 骁悉骁悉/安慰安慰 剂剂 S-Crea 蛋白尿蛋白尿 基线值基线值 组织学组织学 ACEI AT-Bl 结果结果 骁悉骁悉 vs 对照对照 比利时比利时 n=21 n=12 76% 1.50.1 1.40.1 1.90.3 1.30.4 等级等级 Churg 骁悉无作用骁悉无作用

20、美国美国 n=17 n=15 85% 2.61.2 2.20.7 2.71.6 2.71.4 70% 等级等级 Hass 骁悉无作用骁悉无作用 中国中国 n=20 n=20 30% 1.50.2 1.70.2 1.80.2 1.90.3 85% 等级等级 Hass 蛋白尿减少蛋白尿减少 中国中国 n=31 n=31 ?4 3.21.7 2.91.4 等级等级 Lee 否否 蛋白尿减少蛋白尿减少+ 肌酐稳定肌酐稳定 LOGO 2021/2/6 49 建议用鱼油治疗IgA肾病（2D） 不建议不建议用抗血小板试剂治疗IgA肾病( (2C2C) ) 不建议进行扁桃体切除术治疗IgA肾病（2C2C） （反复细菌性扁桃体炎除外） IgA肾病肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见 LOGO 2021/2/6 50 非典型IgA肾病的治疗 微小病变伴有肾小球IgA沉积 表现为肾病综合征、病理学改变为微小病变 伴系膜区IgA沉积的,建议按微小病变治疗 （2B） 新月体型IgA肾病 IgA肾病伴快速进展的新月体形成,按ANCA血 管炎的治疗,采用皮质激素和CTX（2D） LOGO 2021/2/6 51 非典型IgA肾病的治疗 伴有肉眼血尿的急性肾损伤（AKI） 伴肉眼血尿的AKI,肾功能损伤后至少5天肾功能无 改善者,应进行肾活组织检查（未分等级） 肉眼血尿发作时进行肾活检显示,仅