卡培他滨在结直肠癌治疗中的临床应用

1、卡培他滨在结直肠癌 治疗中的临床应用 内容内容 全国恶性肿瘤发病与死亡 不同地区恶性肿瘤死亡率 发病前十位恶性肿瘤构成 美国十种常见肿瘤的新发和死亡病人（2014） Rebecca Siegel，et al.CA: A Cancer Journal for Clinicians,2014,64(1):929 ESMO指南：65岁以上老年mCRC患者约占70%* 0.23 0.05 0.43 0 0.35 0.58 1.7 3.2 6.46 10.36 17.85 35.31 53.25 72.67 101.89 155.77 194.5 204.08 211.15 05010015020025

2、0 0- 1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ 流行病学发病率，10万分之 中国肿瘤登记年报 2011年. 军事医学科学出版 社 PP94-95. 男女发病高峰大致均出现在70岁以后 黄峥强 等，结直肠癌发病趋势的年龄-时期-队列模型分析，中华流行病学杂志2011年1 月第32卷第1期 mCRC 65%发病年龄65岁,40% 75岁 Practical Geriatric Oncology 2010 *Primary colon

3、cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up. Ann Oncol (2010);21(suppl 5):v70-v77 癌症（恶性肿瘤）称为慢性疾病 2006年世界卫生组织公布 所谓慢性病就是病理变化缓慢、病程长、短期内不能治愈或终身不能治愈的疾病。 由于肿瘤是人体内环境严重紊乱的结果，所以肿瘤的治疗应该使身体恢复内环境 的稳定，达到一个平衡和谐的状态，盲目采用不适当的手段猛攻，只会消耗自身的 体能，过度治疗会给患者带来严重后果。 肿瘤不仅是药物治疗，更要重视

4、对肿瘤的认识及防治知识的普及，把肿瘤作为慢 性病，使人们尽快从治疗的误区中走出来，肿瘤治疗才会迎来新的曙光。 内容内容 The Patient 病人适合/不适合 疾病 关键疾病 态度 年龄、PS The Tumor 可切除的 潜在的切除 明确没有 快速增长 The Drugs 细胞毒药物 生物制剂 Biology 生物学 肿瘤生物学 生物学特点 目标 对肿瘤患者做出一个合适的治疗策略 需要考虑多种因素 结直肠癌综合治疗策略 辅助治疗 II期患者 III期患者 Kaplan-Meier plots of overall survival (OS) in treatment arm versus

5、control arm for (A) all patients, (B) stage II patients, and (C) stage III patients. Sargent D et al. JCO 2009;27:872-877 辅助治疗的生存优势: 20,898 例病患的证据 =5.4% p=0.026 =10.3% p0.0001 OConnor E S et al. JCO 2011;29:3381-3388 69% 57% 44% Cox regressionbased test for equality of survival curves: (A) stage II

6、with no poor prognostic features (70.0% v 69.5%) : Wald 2 = 0.01, P = .94; (B) stage II with any poor prognostic features (56.7% v 56.1%) : Wald 2 = 0.20, P = .65; (C) stage III (48.9% v 35.2%): Wald 2 = 232.80, P .001. MOSAIC研究：FOLFOX4较5-FU静注/LV显著改善III期患者的OS (中位随访 6.8年) NSABP C-07研究：对于II/III期患者，中位随

7、访8年后，FLOX组与5-FU推 注/LV组的OS差异没有达到统计学显著性水平 NO16968研究：比较了XELOX与5-FU推注/LV治疗III期结肠癌患者，中位随 访7年后，XELOX组DFS获益转化为OS的显著获益 三项研究成熟的生存数据 三项不同研究的比较：IIIIII期患者 MOSAIC比较了FOLFOX4与5-FU静注 C-07比较了FLOX与5-FU推注(两组均为5-FU推注方案) 因此，对以上两项研究，差异仅存在于奥沙利铂 Schmoll HJ, et al. 2012 ASCO GI Abstract 388. 以奥沙利铂为基础的治疗 vs. 5-FU/LV DFSOS 研究

8、N随访 (年)HRP值HRP值 MOSAIC134760.780.0050.800.023 NSABP C-07171480.780.0010.850.052 NO16968188670.800.00380.830.0367 三项不同研究的比较：年龄 Schmoll HJ, et al. 2012 ASCO GI Abstract 388. NSABP C-07MOSAICNO16968 FLOX*FOLFOX*XELOX* 年龄 (岁)707070707070 DFS HR (95% CI) 0.76 (0.66-0.88) 1.03 (0.77-1.36) NA 0.91 (0.62-1.

9、34) 0.80 (0.67-0.94) 0.86 (0.64-1.16) OS HR (95% CI) 0.80 (0.68-0.95) 1.18 (0.86-1.62) NA 1.10 (0.73-1.65) 0.82 (0.67-1.01) 0.91 (0.66-1.26) *vs. 5-FU/LV 1. McCleary N.A.J, Meyerhardt J, Green E, et al. Impact of older age on the efficacy of newer adjuvant therapies in 12,500 patients (pts) with sta

10、ge / colon cancer: Findings from the ACCENT Database. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4010). 2. Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil and Folinic Acid As Adjuvant Therapy for Stage Colon Cancer J. Official Journal of the American So

11、ciety of Clinical Oncology, 2011, 11(29): 1465 - 71. 老年患者辅助化疗分析老年患者辅助化疗分析 * * Values Values 1 favor oxaliplatin-based therapy vs. 5-FU/LV; # Data for oxaliplatin-based 1 favor oxaliplatin-based therapy vs. 5-FU/LV; # Data for oxaliplatin-based regimensregimens 风险比 (95% CIs) DFSOS ACCENT 分析 1 (FOLFOX

12、/FLOX vs 5- Fu/Lv) 70岁(n=3877)0.77 (0.680.86)0.81 (0.710.93) 70 years (n=703)1.04 (0.801.35)1.19 (0.901.57) 年龄和治疗交互分析， p值 NO. 16968研究 2 (XELOX vs 5-Fu/Lv) 90% II II期结肠癌术后辅助化疗期结肠癌术后辅助化疗 (A) Disease-free survival (DFS) in untreated patients by DNA mismatch repair (MMR) status. Sargent D J et al. JCO 2

13、010;28:3219-3226 (A) Disease-free survival (DFS) in patients with stage II disease and defective DNA mismatch repair (dMMR) by treatment status. Sargent D J et al. JCO 2010;28:3219-3226 结直肠癌辅助化疗临床决策结直肠癌辅助化疗临床决策 中国卫生部颁发 结直肠癌诊疗规范（2010年版） NCCN指南推荐 期及以上患者推荐卡培他滨结合放疗（期及以上患者推荐卡培他滨结合放疗（优先优先推荐）推荐） 或卡培他滨联合奥沙利

14、铂等药物或卡培他滨联合奥沙利铂等药物 结直肠癌综合治疗策略 晚期结直肠癌 可耐受强化疗 不可耐受强化疗 mCRCmCRC患者的分层 第三类第三类 转移瘤不可切除，转移瘤不可切除， 无症状，疾病进无症状，疾病进 展缓慢展缓慢 强烈治疗强烈治疗非强烈治疗非强烈治疗 (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010 第一类第一类 转移瘤有可能切转移瘤有可能切 除除 第二类第二类 转移瘤不可切除，转移瘤不可切除， 肿瘤负荷大肿瘤负荷大 或肿瘤相关症状或肿瘤相关症状

15、 明显明显 大肠癌主要治疗药物 化疗药物 5-FU、XELODA、S1 奥沙利铂 伊立替康 靶向药物 安维丁（AVASTIN） 爱必妥（cetuximab） 帕尼单抗 5-FU应用: 静滴 vs 推注 6个随机分组研究的Meta分析 (N=1219) 14% 22% 0% 10% 20% 30% 40% 5-FU Bolus (N=612) 5-FU Infusion (N=607) 11.3 mo 12.1 mo 0 6 12 18 5-FU Bolus (N=612) 5-FU Infusion (N=607) NO16966研究：转移性结直肠癌一线治疗 XELOX方案总体疗效与 FOLF

16、OX相当 Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancerJ. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012. 奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗对mCRCmCRC疗效相似 Oxaliplatin-ba

17、sed regimens Irinotecan-based regimens RR, %5148456349393154 Median PFS, months 8.27.98.79.26.77.06.98.5 Median OS, months 16.219.719.521.417.414.814.8 20.1 de Gramont et al. 2000; Grothey et al. 2002; Goldberg et al. 2004; de Gramont et al. 2004; Douillard et al. 2000; Saltz et al. 2000; Goldberg e

18、t al. 2004; Khne et al. 2003. Phase III trials in 1st-line mCRC Goodwin RA and Asmis TR. Clinics in colon and rectal surgery 2009; 22(4):251-256. 贝伐珠单抗 (安维汀） 作用机制：结合于VEGF配体的单克隆抗体 适应症：联合FOLFOX或FOLFIRI，用于转移性疾病的治疗 毒性：高血压、动脉血栓事件、伤口愈合不良、胃肠穿孔 西妥昔单抗 （爱必妥） 作用机制：EGFR单克隆抗体(嵌合)，阻断配体结合位点 适应症：与开普拓联合使用或单药治疗转移性疾病

19、毒性：痤疮样样皮疹、过敏反应、低镁血症、疲乏 帕尼单抗 作用机制：完全人源化的EGFR单克隆抗体，阻断配体结合位点 适应症：单药用于转移性疾病 的治疗 毒性：痤疮样皮疹、低镁血症、疲乏 目前已经应用于临床的mCRC靶向药物 安维汀一线治疗的IIIIII期试验： 奥沙利铂或伊利替康为基础的联合化疗 均能改善 患者生存 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010;

20、6. Hurwitz, et al. NEJM 2004 7. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 PACCE (n=410)3 CAIRO-2 (n=368)2 PACCE (n=115)3 AVIRI (n=209)7 NO16966 (n=1,400)1 20.3 24.5 20.5 22.2 21.3 vs 19.9 MACRO (n=239)4 23.4 中位 OS/PFS (月) 以伊利替康为基础的方案以奥沙利铂为基础的方案 XELOXXELOX以奥沙

21、利铂 为基础的化疗 FOLFIRIXELOX/ FOLFOX4 HORIZON III (n=713)5 21.3 IFL AVF2107g (n=813)6 20.3 vs 15.6 BICC-C (n=57)8,9 28.0 FOLFIRIFOLFOX6 10.7 11.4 11.7 11.0 9.4 vs 8.0 10.4 10.3 10.6 vs 6.2 11.2 + + OS PFS 30 25 20 15 10 5 0 安维汀 + + 显著优于化疗单用 未显著优于化疗单用 以伊利替康 为基础的化疗 27.0 24.4 23.6 25.9 23.0 German registry (

22、n=312)1 BRiTE (n=1,093)2 BRiTE (n=94)2 First-BEAT (n=552)3 First-BEAT (n=346)3 25.8 24.3 22.9 23.7 German registry (n=1,075)1 ARIES (n=739)4 BRiTE (n=279)2 First-BEAT (n=503)3 30 25 20 15 10 5 0 26.3 ARIES (n=191)4 贝伐珠单抗 +FOLFOXFOLFOXXELOXXELOX奥沙利铂 方案 FOLFIRIFOLFIRI伊立替康 方案 FOLFOXFOLFIRI 10.5 9.8 11.

23、0 11.3 10.8 10.4 9.9 10.8 11.6 9.5 OS PFS 中位OS/PFS (月) 伊立替康方案奥沙利铂方案 1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011 贝伐珠单抗一线治疗的 无论联合奥沙利铂或伊立替康方案均能“活得更长” 蛋白尿高血压 部分3/4级AEs (%) 伤口愈合并发症消化道穿孔出血ATEs NO169661 12.0 6.0 0 贝伐珠

24、单抗+ XELOX/FOLFOX4 (n=694) 安慰剂 + XELOX/FOLFOX4 (n=675) 0.0 1.0 1.0 4.0 1.0 2.0 1.0 1.01.0 1.0 1.0 2.0 NR 部分3/4级AEs (%) 蛋白尿高血压伤口愈合并发症消化道穿孔出血ATEs NR 12.0 6.0 0 贝伐珠单抗+ IFL (n=393) 安慰剂 + IFL (n=397) AVF2107g2 0.8 0.8 2.3 11.0 2.5 3.1 0.0 1.5 临床实践的研究也证实了贝伐珠单抗的安全性3,4 贝伐珠单抗一线治疗的安全性 安维汀相关不良反应 明确、可预期并可管理 1. S

25、altz, et al. JCO 2008; 2. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Kozloff, et al. Oncology 2010 PRIMEPRIME研究扩展性RASRAS分析： 一线FOLFOX4FOLFOX4帕尼单抗对OSOS的影响 事件 n/N (%)中位时间，月 (95%CI) 帕尼单抗+FOLFOX4256/325 (79)23.8 (20.0-23.7) FOLFOX4279/331 (84)19.4 (17.4-22.6) 事件 n/N (%)中位时间，月 (95

26、%CI) 帕尼单抗+FOLFOX4128/259 (49)26.0 (21.7-30.4) FOLFOX4148/253 (58)20.2 (17.7-29.1) KRAS外显子2野生型RAS野生型 0103020405060 0% 20% 40% 60% 80% 100% 70 时间 (月) 生存率 0612182430 0% 20% 40% 60% 80% 100% 36 时间 (月) 生存率 HR=0.83 (95%CI: 0.70-0.96) P=0.027 HR=0.78 (95%CI: 0.62-0.96) P=0.043 Douillard JY, et al. NEJM 201

27、3. OS 4.4 OS 5.8 事件 n/N (%)中位时间，月 (95%CI) 帕尼单抗+FOLFOX4199/325(61)9.6 (9.2-11.1) FOLFOX4215/331(65)8.0 (7.5-9.3) 事件 n/N (%)中位时间，月 (95%CI) 帕尼单抗+FOLFOX4156/259(60)10.1 (9.3-12.0) FOLFOX4170/253 (67)7.9 (7.2-9.3) 0396121518 0% 20% 40% 60% 80% 100% 21240396121518 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2124 KRAS外显子2野生型R

28、AS野生型 时间 (月)时间 (月) HR=0.80 (95%CI: 0.66-0.97) P=0.02 HR=0.72 (95%CI: 0.58-0.90) P=0.004 PFS PFS Douillard JY, et al. NEJM 2013. PFS1.6 PFS2.2 PRIMEPRIME研究扩展性RASRAS分析： 一线FOLFOX4FOLFOX4帕尼单抗对PFSPFS的影响 PRIMEPRIME研究：KRASKRAS外显子2 2野生型并且 其他RASRAS突变型患者的PFSPFS和OSOS可能不获益 事件 n/N (%)中位时间，月 (95%CI) 帕尼单抗+FOLFOX43

29、6/51 (75)7.3 (5.3-9.2) FOLFOX435/57 (61)8.0 (6.4-11.3) 事件 n/N (%)中位时间，月 (95%CI) 帕尼单抗+FOLFOX435/51 (69)17.1 (10.8-19.4) FOLFOX433/57 (58)18.3 (13.0-23.2) 03961215 0% 20% 40% 60% 80% 100% 1821039612 15 18 0% 20% 40% 60% 80% 100% 213324 27 30 时间 (月)时间 (月) KRAS外显子2野生型并且其他RAS突变型 PFS OS HR=1.29 (95%CI: 0.

30、79-2.10) P=0.305 HR=1.28 (95%CI: 0.79-2.07) P=0.326 Oliner K, et al. JCO 2013. ASCO 2013 Abstract. 3511; Douillard JY et al. NEJM 2013. RASRAS野生型人群和KRASKRAS外显子2 2野生（RASRAS可评估）比较 PFSPFS及ORRORR进一步获益（OPUSOPUS） KRAS外显子2野生 （RAS可评估人群） RAS野生型 FOLFOX4 (n=65) FOLFOX4+西妥昔 单抗(n=53) FOLFOX4 (n=46) FOLFOX4+西妥昔 单

31、抗(n=36) mPFS(月)6.98.35.812.0 HR(95%CI)0.65（0.38-1.09）0.43(0.21-0.88) p值0.1000.018 mOS(月)17.819.517.820.7 HR(95%CI)1.01(0.66-1.57)0.83(0.49-1.41) p值0.9500.497 ORR(%)32.356.530.461.6 OR(95%CI)2.74(1.29-5.82)3.46(1.38-8.71) p值0.0090.008 Tejpar S et al. 2014 ASCO GI Abstract LBA 444 A. Deeke Sasseet al.

32、2011 WCGIC,poster0287 Meta分析：爱必妥联合伊立替康或奥沙利铂（OS） 爱必妥联合以奥沙利铂为基础化疗方案 vs 联合以伊立替康为基础化疗方案 的总生存荟萃分析 研究或亚组 危险比SE 权重 IV, 随机, 95%CIIV, 随机, 95%CI Log 危险比危险比 Ocvirk 2010 Moonsmann 2011 0.05 0.45 30.8% 1.050.44,2.54 2010 -0.21 0.3 69.2% 0.810.45,1.46 2011 100% 0.880.54, 1.43合计（95%CI） 异质性：Tau2=0.00 Chi2=0.25, df=

33、1(P=0.63),I2=0% 总效应的检测：Z=0.52(P=0.60) 奥沙利铂更优伊立替康更优 0.01 0.1 1 10 100 时间 A. Deeke Sasseet al.2011 WCGIC,poster0287 MetaMeta分析：爱必妥联合伊立替康或奥沙利铂（PFSPFS） 爱必妥联合以奥沙利铂为基础化疗方案 vs 联合以伊立替康为基础化疗方案 的无进展生存荟萃分析 研究或亚组 危险比SE 权重 IV, 随机, 95%CIIV, 随机, 95%CI Log 危险比危险比 Venook 2006 Ocvirk 2010 Moonsmann 2011 0.17 0.22 38.

34、9% 1.190.77,1.82 2006 0.03 0.32 18.4% 1.030.55,1.93 2010 -0.04 0.21 42.7% 0.960.64,1.45 2011 100% 1.060.81, 1.38合计（95%CI） 异质性：Tau2=0.00 Chi2=0.48, df=2(P=0.79),I2=0% 总效应的检测：Z=0.04(P=0.69) 奥沙利铂更优伊立替康更优 0.01 0.1 1 10 100 时间 A. Deeke Sasseet al.2011 WCGIC,poster0287 MetaMeta分析：结论 西妥昔单抗不论是联合以伊立替康还是联合以奥沙

35、利铂为基 础化疗方案，治疗mCRC均能获得相似的生存获益和有效率 爱必妥联合以伊立替康或联合以奥沙利铂为基础的化疗方案 均为KRAS野生型mCRC患者的一线治疗选择 Meta分析：EGFR单抗联合伊立替康或者奥沙利铂 PFS OS Meta分析：EGFR单抗联合伊立替康或者奥沙利铂（不良反应） Thrombopenia Allergic reaction Neuropathy MetaMeta分析：结论 EGFR单抗不论是联合以伊立替康还是联合以奥沙利铂为基础 化疗方案，治疗mCRC均能获得相似的生存获益 EGFR单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案神经病变、血小 板减少和过敏更常见 欧洲药品管

36、理局（EMA） CORRECTCORRECT：瑞戈非尼（Regorafenib)Regorafenib)对于这些既往接受 标准治疗后进展的四、五线mCRCmCRC患者OSOS与PFSPFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0 0.2 02468101214 PFS概率 024681012 时间 (月) 安慰剂 (n=255) 瑞戈非尼 (n=505) HR: 0.49 (95% CI: 0.420.58) p 正常组织 CyD CE 胸苷磷酸化酶（TP) 卡培他滨 5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟尿苷; CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶 卡培他滨肿瘤内激活

37、， 选择性生成5-FU 原发肿瘤/正常组织 原发肿瘤/血 浆 0 5 10 15 20 25 5-FU的平均比值 卡培他滨5-FU 21.4 倍 3.2 倍 Kobach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-25 卡培他滨单药辅助化疗优于5-Fu/Lv方案 Seidman AD, Aapro M. Introduction J. The Oncologist, 2002, 7(suppl 6): 1 - 3. Twelves C, Scheithauer W, McKendrick J, et al. Capecitabine versus 5-FU/L

38、V in stage colon cancer: Updated 5-year efficacy data from X-ACT trial and preliminary analysis of relationship between hand-foot syndrome (HFS) and efficacy J. American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium, 2008, 19(Suppl. 6): A274 X-ACT研究结果：希罗 达组的DFS显示出优势 趋势 卡培他滨组显著减少3 /

39、 4 级血液学毒性 未接受过化 放疗治疗的 III期结肠癌患者 n=1886 入组时间2003-2004年 快速静推 5-FU/LV Mayo CLINIC或者Roswell PARK 癌症研究所 XELOX 希罗达 1000mg/m2每日两次 d115 奥沙利铂 130mg/m2 d1 每3周为一周期q3w 主要终点: 具有无病生存期（DFS）优势 n=944 n=942 随 机 化 NO16968: XELOX 辅助方案的新选择 Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared W

40、ith Fluorouracil and Folinic Acid As Adjuvant Therapy for Stage Colon Cancer J. Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2011, 11(29): 1465 - 71. 3年DFS4年DFS5年DFS7年DFS XELOX70.9%68.4%66.1%63% 5- FU/LV 66.5%62.3%59.8%56% HR=0.80 (95% CI: 0.690.93) XELOX较5-FU/LV在辅助化疗中，DFS和OS有显著优势

41、ITT ITT 人群人群 估计的生估计的生 存概率存概率 (n=944)(n=944) (n=942)(n=942) 3 3年时的绝对差值年时的绝对差值: : 4.4% (p=0.0045)4.4% (p=0.0045) 16968研究显示：XELOX的 DFS优势随观察时间延长而增加 Haller et al. JCO 2011;29:146571 5年OS7年OS XELOX77.6%73% 5-FU/LV74.2%67% HR 0.83 (95% CI 0.700.99) 16968研究显示：XELOX方 案显著提高患者7年总生存率 4 4年时的绝对年时的绝对 差值差值: 6.1%: 6

42、.1% 7 7年时的绝对差值年时的绝对差值: : 7% (p=0.0038)7% (p=0.0038) 5 5年时的绝对差年时的绝对差 值值: 6.3% : 6.3% (p=0.0045)(p=0.0045) 月月 月月 5 5年年OSOS的绝对差的绝对差 值值: 3.4% : 3.4% (p=0.1486)(p=0.1486) 7 7年年OSOS的绝对差的绝对差 值值: 6% : 6% (p=0.0367)(p=0.0367) 3年DFS5年DFS7年DFS XELOX70.9%66.1%63% FOLFOX72.2%66.4%- 1. Haller et al. JCO 2011;29:1

43、46571 2. Andr T et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009,27,310916. 5年 OS6年 OS7年OS XELOX77.6%76%73% FOLFOX-72.9%- DFS 与OS曲线显示：XELOX方案与FOLFOX疗效相当 月月月月 1. Yothers et al.

44、JCO 2011;28:3768741. Yothers et al. JCO 2011;28:376874 2. Tournigand et al. JCO 2010;28:15s (abstr 3522)2. Tournigand et al. JCO 2010;28:15s (abstr 3522) NSABP C-071MOSAIC2NO16968 FLOX*FOLFOX*XELOX* 年龄, 岁 707070707070 DFS HR (95% CI) 0.76 (0.660.88) 1.03 (0.771.36) na 0.91 (0.621.34) 0.80 (0.670.94)

45、 0.86 (0.641.16) OS HR (95% CI) 0.80 (0.680.95) 1.18 (0.861.62) na 1.10 (0.731.65) 0.82 (0.671.01) 0.91 (0.661.26) * *与与5-FU/LV5-FU/LV对比对比 na: na: 未提及未提及 老年亚组分析显示：XELOX方案使老年患者一致获益 2014结肠癌NCCN指南指出 FOLFOX/FLOX在 70岁患者中无获益证据 MOSAIC (2009年发表) FOLFOX 5-FU/LV (deGramo nt) NSABP C- 07 (2007年发表) FLOX 5-FU/LV

46、 (Roswell- Park) 试验对照组新标准 X-ACT (2005年发表) 卡培他滨 5-FU/LV (Mayo) 5年DFS提高 5.9% 4年DFS提高 5.2% 5年DFS提高 4.1% XELOX XELOX！ XELOX方案超越FOLFOX，患者更多获益 7年DFS提高 7% 1696816968 (2011(2011年发表年发表) ) 5-FU/LV (deGramo(deGramo nt)nt) XELOX方案的血液学毒性显著低于FOLFOX方案 Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J, et al. Phase Trial of Ca

47、pecitabine Plus Oxaliplatin As Adjuvant Therapy for Stage Colon Cancer: A Planned Safety Analysis in 1,864 Patients J. Journal of Clinical Oncology, 2007, 25(1): 102 - 9. NO.16968研究与MOSAIC研究的3/4级不良反应交叉对照分析 初始为两组开放性研究 (n=1 000) 贝伐单抗的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案 被修订为 2x2安慰剂对照设计 (n=1 400) 招募患者 2003年6月 2004年5月

48、XELOX + 安慰剂 n=350 FOLFOX4 + 安慰剂 n=351 XELOX + 贝伐单抗 n=350 FOLFOX4 + 贝伐单抗 n=349 XELOX n=317 FOLFOX4 n=317 招募患者 2004年2月 2005年2月 Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized Phase Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil/Folinic Acid Plus Oxaliplatin As First-Line Therapy

49、 for Metastatic Colorectal Cancer J. Journal of Clinical Oncology, 2008, 12(26): 2006 - 12. 治疗时间至少持续治疗时间至少持续48周或直至疾病进展周或直至疾病进展 主要研究终点：主要研究终点：PFS 次要研究终点：次要研究终点： OS，ORR NO16966NO16966研究：研究：XELOXXELOX作为转移性结直肠癌一线治疗作为转移性结直肠癌一线治疗 NO16966NO16966研究：研究： XELOXXELOX方案方案总体疗效与总体疗效与 FOLFOX FOLFOX相当，不相当，不 良反应更少。良反

50、应更少。 1.Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012. 2.Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al.

51、 XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO 16966 updated result. British Journal of Cancer (2011) 105, 58-64 OSXELOX组FOLFOX 组 所有人群： 安慰剂/贝 伐 19.819.5 +贝伐组21.621.0 安慰剂组19.018.9 单纯化疗组18.817.7 HR=0.95 XELOX方案3/4级粒细胞减少及 粒减性发热的发生率均低于5- FU/LV 回顾性研究显示：回顾性研究显示：XELOXXELOX方案神

52、经毒性发生率低于方案神经毒性发生率低于 FOLFOXFOLFOX A. A. Argyriou, R. Velasco, C. Briani. Et. Al. Peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (FOLFOX) or capecitabine (XELOX): a prospective evaluation of 150 colorectal cancer Patients. Annals of Oncology 00: 17, 2012, Received 28 March

53、2012; revised 15 May 2012; accepted 22 May 2012 P=0.002P=0.002 P=0.525 FOLFOX4 (n=77) XELOX (n=73) P value n%n% 性别 女性3444.22635.7 0.320 男性4355.84764.3 年龄63.39.163.78.80.798 疾病 状态 辅助5166.34764.3 0.865 转移2633.72635.7 Oxa单次中位 剂量 147(80-190)220(138-260) 0.00 1 Oxa累计中位 剂量 1646(900- 2280) 1643(848- 2280)

54、0.815 ML16987ML16987研究：研究：XELOXXELOX作为转移性结直肠癌一线治疗作为转移性结直肠癌一线治疗 生活质量更好生活质量更好 ML16987ML16987研究是一项研究是一项期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入 306306名晚期结直肠癌患者，随机分成名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOXXELOX组和组和FOLFOXFOLFOX组组 XELOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷 FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷 治疗持续24周（XELOX8周期，FOLF

55、OX12周期）或直至疾病进展 Conroy et al, Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer; British Journal of Cancer (2010) 102, 59 67 p0.001p6月完成，则允许既往辅助化疗 不适合接受伊立替康或奥沙利铂联合化疗 主要排除标准 既往接受针对mCRC的化疗或既往辅助抗VEGF治疗 临床显著性心血管疾病 目前或近期使用阿司匹林(325mg/d)或其他NSAID

56、使用完整剂量抗凝药物或血栓药物 Cunningham, et al. Abstract 337 (presented Saturday January 26, 14.0015.30) AVEX AVEX 研究：老年患者使用安维汀+ +希罗达的PFSPFS获益转化 OSOS获益，且耐受性良好 安维汀+ 希罗达 (n=140) 希罗达 (n=140) HR (95% CI, P值) 中位PFS (月)9.15.10.53 (0.410.69, p0.001) 缓解率 (%)19.310.0NR (P=0.042) 中位OS (月)20.716.80.79 (0.571.09, P=0.182) 3

57、级不良事件 (%)59.044.1 Cunningham, et al. Abstract 337 (presented Saturday January 26, 14.0015.30) 4m 3.9m 问题：OS无统计学差异，但近4个月的生存获益 是否具有临床意义？ AVEX III期研究：结论 AVEX是第一项评估靶向药物治疗70岁mCRC患者的前瞻性III期 研究，而该组人群通常治疗不足 贝伐珠单抗联合卡培他滨显著改善PFS与ORR PFS 9.1 vs. 5.1个月 (HR=0.53; P0.001) ORR 19.3% vs. 10.0% (P=0.042) 贝伐珠单抗组OS数值上更

58、长，但无统计学显著性差异 安全性特点与既往贝伐珠单抗治疗mCRC的报告一致 AVEX提示贝伐珠单抗联合卡培他滨是70岁mCRC有效且耐受性 良好的方案 Cunningham, et al. Abstract 337 (presented Saturday January 26, 14.0015.30) XELOX序贯卡培他滨单药治疗，患者持续获益且生活质量不 受影响 XeQualiXeQuali研究：经研究：经XELOXXELOX方案治疗获方案治疗获SDSD及以上疗效的晚期结直肠癌患者，序贯卡培及以上疗效的晚期结直肠癌患者，序贯卡培 他滨单药治疗，患者他滨单药治疗，患者PFSPFS和和OSOS

59、进一步延长。且生活质量不受治疗时间延长而降低进一步延长。且生活质量不受治疗时间延长而降低。 Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQuali study. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2010, 5(67): 1111 - 7. Li YH,

60、Luo HY, Wang FH, et al. Phase study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2010, 4(136): 503 - 10. 主要终点: PFS 次要终点: RR，OS，耐受性和 DDC 中