04 巴韦林在临床抗病毒治疗中的重要作用080312

1、 1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998:1485-1492. 2. Lindsay K et al. Hepatology. 2001:395-403. 3.徐道振, 等. 中华传染病杂志. 2004; 22: 221. 4. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82. 5. Manns MP, et al. Lancet. 2001; 358(9286): 958-65. 6. Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250- 7. 治愈

2、率(%) 13 44 66 0 10 20 30 40 50 60 70 普通干扰素 1998年1 普通干扰素 + 利巴韦林 2002年4 派罗欣 +利巴韦林 2005年6 80 派罗欣 2004年3 42 25 PEG-IFN-2b (12KD) 2001年2 PEG-IFN-2b (12KD) +利巴韦林20015 54 单药治疗方案联合治疗方案 997名经派罗欣单药治疗或联合利巴韦林治疗后，达到SVR的患者，历经5年的长期随 访，仅有8例在平均2年后HCV RNA转为阳性，且不排除他们属于再次感染的可能性。 0 20 40 60 随访期间病毒维持 阴性的患者比例(%) 80 100 总体

3、单药治疗 99.2%99.2% 98.8%100% 人数= 997 163 666 75 93 98.9% 联合治疗联合治疗 ALT正常 患者 单药或联合治疗 HIVHCV共感 染患者 Adapted from Ferenci P, et al. Viral Hep Rev 1999; 5: 229 7 0 1st dose 1428 days log HCV RNA Maintenance phase Detection limit Inhibition of viral replication Immune system elimination of infected cells 2448

4、 weeks Induction phase APCAPC CTL NKNK Lymphocyte Th h B cell PIFN IFN 直接抑制病毒复制 RNA聚合酶将聚合酶将RTP（三磷酸盐）错误插入后，导致（三磷酸盐）错误插入后，导致RNA链合成提前中链合成提前中 止从而抑制了病毒复制。止从而抑制了病毒复制。 竞争性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶 利巴韦林磷酸化后产物（利巴韦林磷酸化后产物（RMP）是单磷酸次黄嘌呤脱氢酶）是单磷酸次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)的竞的竞 争性抑制剂，它可以导致病毒争性抑制剂，它可以导致病毒RNA合成所需合成所需GTP的耗竭，从而部分抑制的耗竭，从而部分抑制 H

5、CV病毒复制病毒复制 免疫调节 利巴韦林可以使利巴韦林可以使Th1/Th2平衡转向平衡转向Th1反应优势，有利于病毒的清除反应优势，有利于病毒的清除 诱导丙肝病毒的变异 利巴韦林的致死性诱变作用降低了病毒的免疫逃避和对抗抗病毒压力的利巴韦林的致死性诱变作用降低了病毒的免疫逃避和对抗抗病毒压力的 能力，从而增强了能力，从而增强了IFN的作用的作用 56% 29% 患者比例 (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 n= 224 453 224 453 132 313 SVR复发 派罗欣 180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天 派罗欣 180g/周 51%

6、 19% 所有患者治疗48周 69% 59% EOT EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性 Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007 Shiffman, EASL 2003 疗程中途停药疗程中途停药 24周内周内 依从性依从性80 % 0 20 40 60 80 100 SVR (%) 91 75 33 u 对患者采用适当的起始剂量 u 疗程中尽可能维持足量用药 如果患者对此剂量无法耐受则建议小幅度减量 使用细胞生长因子维持利巴韦林用量 * 与派罗欣联合使用（ COPEGUS处方说明 ） * 与佩乐能联合使用（ Rebetol处方说明 ）

7、随访 随访 随访 佩乐能 1.5 g/kg/周+ 利巴韦林按体重给药 (800-1400mg/天) 佩乐能 1.0 g/kg/周+ 利巴韦林按体重给药 (800-1400mg/天) 派罗欣 180 g/周+ 利巴韦林1000 - 1200 mg 基因基因1型，初治患者型，初治患者 n=2880 设盲治疗组设盲治疗组 非盲治疗组 http:/www.schering- 0 10 20 30 40 85-105 kg 14% 40-65 kg75-85 kg65-75 kg105-125 kg 80012001400 10001200 1000 18% 22% 34% 11% 2、IDEAL研究佩

8、乐能组和派罗欣组的利巴韦林剂量调整方案不同 3、EPO（促红素）的使用时机不同 40 65 kg65 75 kg75 85 kg85 105 kg105 125 kg 800100010001000100012001200120012001400 12.3 20 25 15.4 13.3 11.8 15.415.415.4 13.3 16 14.1 14.1 14.1 11.4 13.3 11.2 11.4 9.6 11.4 0 5 10 15 20 25 30 4周时的利巴韦林血药浓度和SVR相关 研究设计：Peginterferon-2b (1.5 g/kg/week) + 利巴韦林 (8

9、00-1200 mg/day); n22 , G1 48周, G2/3 24周 RBV的浓度（分界值为2 mg/L）和SVR有显著相关性 Maynard M, et al. EASL 2007. Abstract 619. SVR * (%) 4周时周时RBV血药浓度血药浓度 (mg/L) 2.43 4周时周时RBV的血药浓度的血药浓度 (mg/L) 20 65 0 20 40 60 80 100 33 50 6 80 5 SVR * (%) 2 2 27 157 0 20 40 60 80 100 86 P = .05 P = .03 n =n = *Measured through qua

10、ntitative PCR. 200 mg200 mg200 mg 1000 mg 83% 400 mg 1000 mg 71% 400 mg 600 mg 60% 6585 kg 1000 mg 4065 kg 800 mg 85105kg 1200 mg 105125kg 1400 mg 75 kg 1200 mg 600 mg 体重 利巴韦林起始剂量 利巴韦林首次 减量标准 600 mg 75% 800 mg 80% 600 mg 50% 首次减量之后 利巴韦林剂量 起始剂量 的百分比(%) IDEAL研究佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林起始剂量不同 EPO（促红素）的使用时机不同 0 10

11、 20 30 40 85-105 kg 14% 40-65 kg75-85 kg65-75 kg105-125 kg 600 10001000 600 600 800 18% 22% 34% 11% 40 65 kg65 75 kg75 85 kg85 105 kg105 125 kg 60060080060080060010006006001000 9.2 1515 9.2 10.6 9.4 10.6 12.3 9.2 8 8 7.1 11.8 7.1 9.5 9.5 8 5.7 4.8 5.7 0 5 10 15 20 25 30 体重分层体重分层佩乐能组佩乐能组派罗欣派罗欣 组组2组组R

12、BV剂量差异剂量差异 mg/kgmg/kgmg% 50 kg12120- 60 kg10100- 70 kg+34% 80 kg107.52.5+34% 90 kg+67% 100 kg106.04.0+67% 110 kg+65% 120 kg8.45.03.4+68% 67% 36% 69% 65% 52% 0 10 20 30 40 50 60 70 n=4 利巴韦林累计剂量的水平利巴韦林累计剂量的水平 (13-48周周) 变化趋势变化趋势 P = 0.0103 97% 8097% 6080%60% 总体总体 146*451621

13、1 Reddy K et al. EASL 13-48周的利巴韦林累积剂量对基因1型患者SVR的影响 0 10 20 30 40 50 60 21% 10% SVR率 30% 22% 复发率 Jacobson IM ，Hepatology. 2007 Oct;46(4):982-90 0 10 20 30 40 50 60 41% 38% 40% SVR率 SVR（%） 基线基线治疗过程治疗过程 复发 HCV RNA阴性阴性 HCV RNA水平水平 检测限 Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147；Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081 u EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性； u 复发：疗程结束时HCV RNA为阴性，随访结束时转为阳性； u SVR：随访结束时HCV RNA为阴性。 疗程结束疗程结束 随访随访随访结束随访结束 复发率 = (EOT率SVR率) EOT率 0 10 20 30 40 50 60 佩乐能1.5 g/kg +利巴韦林 (800-1400 mg) 佩乐能1.0 g/kg +利巴韦林 (800-1400 mg) 派罗欣 180 g +利巴韦林 (1000-1200 mg) 41% 38% 40% SVR