纯化水系统的验证

1、第一节、概述 水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备。中国药典（2000年版）中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水。 制药用水的原水通常为自来水 公司供应的自来水或深井水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准 GB5749-85生活饮用水卫生标准。原水不能直接用作制剂的制备或试验用水。纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。由于各种生产方法存在不同的污染的可能性，因此对各生产装置要特另U注意是否有微生物污染，对其各个部位及流岀的水应经常监 测，尤其是这些部位停用几小时后再

2、使用时。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生长、贮藏及分装。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。我国规范（1998年修订）规定的工艺用水为药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。此外工艺用水还有：1 .初淋水（大容量注射剂 GMP规定，菌落数0.5CFU/ml ） ; 2.终淋水（大容量注射 剂GMP规定，菌落数0.1CFU/ml ） ; 3 .灭菌锅冷却用

3、水（大容量注射剂GMP规定，菌落数0.01CFU/ml ） ; 4 .其他用途的软化水、冷却用氨水等。水处理系统的规模取决于原水水质、生产用水量及工艺对水质的要求，其中原水水质和工艺对水质的要求决定制水流程的繁简，而用水量只决定设备 的大小。一般来说原水为自来水时，预处理的设备较少，而当工艺对水质的要求较高时，用于去离子水、 除菌及除微粒的设备较全。水处理系统动态变化较大，原水几天前的抽样结果往往在几天后是无效的；而 另一方面，这些原水却又被用来大批量地生产极其昂贵的药品，因此从某种程度而言，水处理装置又是不 可靠的，必须事先进行验证，然后进行日常严密地监测和控制。水系统验证的目的就在于考验该

4、水处理系统在未来可能发生的种种情况下，有可能稳定地供应数量和质量地合格用水，验证就意味着要提供这方面 文字性的证据。要完成这一任务，就需要在一个较长的时间内，对系统在不同运行条件下的状况进行抽样 试验。 本章主要阐述药品生产企业普遍使用的纯化水（ Purified Water ）、注射用水（Water for Injection ）,包括清洁蒸汽（Pure Steam ）的验证。至于某些特定生产工艺采用的软化水（如锅炉用 的软化水）、大容量注射剂使用的冷却用水、初淋水、终淋水、氨水等详见以后几个篇章中关于生产工艺 验证中的论述。灭菌注射用水则可作为注射剂看待，详见注射剂验证的有关内容。第二节G

5、MP对工艺用水的要求药品生产企业的工艺用水主要是指制剂生产中洗瓶、配料等工序以及原料药生产的精制、洗涤等工序所用的水。水的名称应避免和水的制造过程有关，如去离子水、除盐水、蒸馏水这样的名称，即水的制造过程与其名称脱钩，而是从化学和微生物的角度根据质量指标对水进行分类（如中国药典规定纯化水 可以用三种不同方法制得，将来可能还会有更好得方法）。注射用水一般用纯化水通过蒸馏法（还有反渗透法和超滤法）制得，化学纯度高达 99.999%，无热原。因纯蒸汽的制备过程与用蒸馏水制备注射用水的 过程相同，可使用同一台多效蒸馏水机或单独的纯蒸汽发生器，故将纯蒸汽放在注射用水一起讨论。药品生产工艺用水的用途见表

6、2 - 20 o水质类别用途水质要求饮用水1、制备纯化水的水源2、口服剂瓶子初洗3、设备、容器的初洗4、中药材、中药饮片的 清洗、浸润和提取应符合生活饮用水卫生标准（GB5749- 85）纯化水1、制备注射用水（纯蒸汽）的水源2、非无菌药品直接接触药品的 设备、器具和包装材料最后一次洗 涤用水3、注射剂、无菌药品瓶子的初洗应符合中国药典标准4、非无菌药品的配料5、非无菌药品原料精制注射用水1、无菌产品直接接触药 品的包装材料最后一次精洗用水2、注射剂、无菌冲洗剂 配料3、 无菌原料药精 制4、 无菌原料药直接 接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水应符合中国药典标准纯蒸汽1、无菌药品物料、容器、

7、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热无菌 处理2、培养基的湿热灭菌纯蒸汽冷凝水应符合中国药典注射 用水标准纯化水水质标准2 - 21项目中国药典（2000年版）欧洲药（2000年增补版）* GB3 美国药典（第24版）=2 *GB3来源本品为蒸馏法、离子交换法、 反渗透法或其他适宜方法制 得由符合法定标准得饮用 水经蒸馏、离子交换或其 他适宜方法制得由符合美国环境保护协会或 欧共体或日本法定要求得饮 用水经适宜方法制得性状无色澄明液体，无臭、无味无色澄明液体无臭、无 味酸碱度PH符合规定氨0.3 gg/ml氨化物、硫酸盐与钙 盐、亚硝酸盐、二氧化 碳、不挥发物符合规定硝酸盐0.06 g

8、g/ml0.2 gg/ml重金属0.5 gg/ml0.1 gg/ml铝盐用于生产渗析液时需控 制此项目易氧化物符合规定符合规定总有机碳0.5mg/L0.5mg/L电导率4.3 gS/cm(20C)符合规定细菌内毒素0.25E.U./ml无菌检查符合规定（用于制备无菌制剂 时控制）微生物超标纠正标准=* GB3 100 个/ml100 个/ml欧洲药典中总有机碳（TOC ）和易氧化物项目，可任选一项监控。 美国药典中规定：a.企业自用 的纯化水监测TOC和颠倒率，商业用的纯化水应符合无菌纯水的试验要求。 表中所列为企业自用纯化水的监测项目。b.纯化水不得用于制备肠外制剂。微生物超标纠正标准是指微

9、生物污染达到某一数值，表明纯化水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。注射用水水质标准表2 - 22项目中国药典（2000年版）欧洲药典（2000年增补版）美国药典（第24版）来 源本品为纯化水经蒸馏 所得的水为符合法定标准的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得由符合美国环境保护协会或欧共 体或日本法定要求得饮用水经蒸 馏或反渗透纯化而得性 状无色澄明，无臭、无味无色澄明，无臭、无味pH5.0-7.0氨0.2 g g/ml氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不发挥物符合规定硝酸盐0.06 gg/ml0.2 gg/ml重金属0.5 g g/ml0.1 gg/m

10、l铝盐用于生产渗透液时需控制 此项目易氧化物符合规定符合规定总有机碳0.5mg/ml0.5mg/ml电导率1.1 gS/cm(20C)符合规定细菌内毒素0.25E.U./ml0.25E.U./ml0.25E.U./ml微生物超标纠正标准 =* GB3 10 个/ml10 个/ml欧洲药典中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控。美国药典中规定：企业自用的注射用水（原料）监测TOC和电导率，商业用的注射用水应符合无菌注射用水的试验要求。表中所列为 企业自用注射用水的监测项目。微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值，表明注射用水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施，使系统回到正常的运行

11、状态。“热原”通常是由细菌产生的，是那些能致热的微生物的代谢产物，以“细菌内霉素”指标来表示。大多数细菌和许多霉菌都能产生热，致热能力最强的 是革兰阴性杆菌的产物。 微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反应的最主要因素。细菌内毒素耐热性强，其尺寸大小约在1- 50gm之间，故可通过一般滤器进入滤液中，但能被活性炭、硅藻土滤器等吸附。热原本身不挥发，但能在蒸馏时被汽化的水滴带入蒸馏水中。总有机碳TOC=TC（总碳）IC （无机碳）。由于有机物均含有碳，故燃烧时有机物会释放出CO 2,测定CO2含量就可间接反映水中有机碳的含量，从而表征有机物的多少，观察净化设备和分配系统是否有效。测试方法是将有机分

12、子完全氧化成等同的二 氧化碳，测量最终的 CO 2浓度，所以必须分清无机碳（IC ）及样品中分解出来的有机碳。TOC测定也可以使用TOC分析仪，他可同时测得温度、电阻率。中国药典（2000年版）没有对纯化水的细菌内毒素加以控制；纯化水和注射用水都未收载总有机碳的测定。应当指岀，总有机碳的指标在一定意义上说明 的是对水污染的监控。各种有机污染物，微生物及细菌内毒素经过催化氧化后变成二氧化碳，进而改变水 的电导，电导的数据又转换成总有机碳的量。如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。这也是一些验证资料中将总有机碳作为验证项目的重要 原因。

13、第三节GMP对纯化水、注射用水系统的规定规范（1998年修订）规定：纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设 计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤 维的疏水性除菌滤器。注射用水的贮存可采用80 C以上保温、65 C以上保温循环或 4 C以下存放。纯化水、注射用水的预处理 设备所用的管道一般采用 ABS工程塑料，也采用PVC、PPR或其他合适材料的。但纯化水及注射用水的分配系统应采用与化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等相应的管道材料，如PVDF、ABS、PPR等，最好采用不锈钢

14、，尤以 316L型号为最佳。不锈钢是总称，严格而言分为不锈钢及耐酸钢 两种。不锈钢是耐大气、蒸汽和水等弱介质腐蚀的钢，但并不耐酸、碱、盐等化学侵蚀性介质腐蚀的钢，并就有不锈性。表2 - 23是无缝不锈钢管牌号的对照表中国GB1220-92标准美国AISI日本JIS标准中国GB1220-92标准美国AISI日本JIS标准0Cr17Nil2Mo2316 316LSUS31600Cr19Ni11 1Cr18Ni9Ti304L 321SUS304L00Cr17Ni14Mo2 0Cr18Ni9304SUS316LSUS3041Cr18Ni9302SUS321SUS302表2- 24不同型号不锈钢合金元素

15、的组成组不同型号的化学组成组成元素不同型号的化学组成/ %成元/ %素316L304304L316L304304L碳硅锰0.030.080.03硫镍钼0.0300.0300.030磷1.001.001.0016.0-18.517.0-19.017.0-19.02.002.002.0010.0-15.08.0-11.08.0-11.00.0400.0450.0452.5-3.0（一） 纯化水、注射用水的特点 为了有效控制微生物污染且同时控制细菌内毒素的水平，纯化水、注射 用水系统的设计和制造岀现了两大特点：一是在系统中越来越多地采用消毒/灭菌设施；二是管路分配系统从传统的送水管路演变为循环管路。

16、此外还要考虑到管内流速对微生物繁殖的影响。当雷诺数Re达到10,000形成稳定的 流时，才能有效地造成不利于微生物生长地环境条件。相反，如果没有注意到水系统 设计及制造中地细节，造成流速过低、管壁粗糙或管路存在盲管，或者选用了结构不适应的阀门等，微生 物完全有可能依赖由此造成的客观条件，构筑自己的温床-生物膜，对纯化水、注射用水系统的运行及日 常管理带来风险及麻烦。（二）纯化水、注射用水系统的基本要求纯化水、注射用水系统是由水处理设备、存储设备、分配泵及管网等组成的。制水系统存在着由原水及制水系统外部原因所致的外部污染的可 能，而原水的污染则是制水系统最主要的外部污染源。美国药典、欧洲药典及中

17、国药典均明确要求制药用 水的原水至少要达到饮用水的质量标准。若达不到饮用水标准的，先要采取预净化措施。由于大肠杆菌是 水质遭受明显污染的标志，因此国际上对饮用水中大肠杆菌均有明确的要求。其他污染菌则不作细分，在 标准中以“细菌总数”表示，我国规定的细菌总数限度为100个/ml ，这说明符合饮用水标准的原水中也存在着微生物污染，而危及制水系统的污染菌主要是革兰阴性菌。其他如贮罐的排气口无保护措施或使 用了劣质气体过滤器，水从污染了的岀口倒流等也可导致外部污染。此外在制水系统制备及运行过程中还存在着内部污染。内部污染与制水污染系统的设计、选材、运行、维护、贮存、使用等因素密切相关。各 种水处理设备

18、可能成为微生物的内部污染源，如原水中的微生物被吸附于活性炭、去离子树脂、顾虑膜和 其他设备的表面上，形成生物膜，存活于生物膜中的微生物受到生物膜的保护，一般消毒剂对它不起作用。另一个污染源存在于分配系统里。微生物能在管道表面、阀门和其他区域生成菌落并在那里大量繁殖，形 成生物膜，从而成为持久性的污染源。因此国外一些企业对制水系统的设计有比较严格的标准。1 对预处理设备的要求纯化水的预处理设备可根据原水水质情况配备，要求先达到饮用水标准。多介质过滤器及软水器要求能自动反冲、再生、排放。活性碳过滤器为有机物集中地，为防止细菌、细菌内毒素的污染，除要求能自动反冲外，还可用蒸汽消毒。由于紫外线激发的2

19、55nm波长的光强与时间成反比， 要求有记录时间的仪表和光强度仪表，其浸水部分采用316L不锈钢，石英灯罩应可拆卸。通过混合床去离子器后的纯化水必须循环，使水质稳定。但混合床只能去除水中的阴、阳离子，对去除热原使无用的。2 对纯化水制取设备的要求纯化水一般可以通过以下任一种方法来获得：去离子器、反渗透装置、蒸馏水机。三种设备有不同的要求。去离子器可采用混合床，应能连续再生，并具有无流量和低流量时连续流动的措施。反渗透装置在进口处须安装 3.0 gm的水过滤器。蒸馏水机宜采用多效蒸馏水机，其316L不锈钢材料内壁电抛光（240粒）并钝化处理。3 .对注射用水（清洁蒸汽）制取 设备的要求注 射用水

20、可通过蒸馏法、反渗透法、超过滤器法等获得，各国对注射用水的生长方法作了十分明确的规定， 如：美国药典（24 版）规定“注射用水必须由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用 水经蒸馏或反渗透纯化而得”。 欧洲药典（1997年版）规定“注射用水为符合法定标准得饮用水或纯 化水经适当方法蒸馏而得。中国药典（2000年版）规定“本品（注射用水）为纯化水经蒸馏所得的水“。可见注射用水用纯化水经蒸馏而得是世界公认的首选方法，而清洁蒸汽可用同一台蒸馏水机或单独的清洁蒸汽发生器获得。蒸馏法对原水中不发挥性的有机物、无机物，包括悬浮物、胶体、细菌、病毒、热原等杂质有很好的去除作用。蒸馏水机的结构、性能

21、、金属材料、操作方法以及原水水质等因素，均会影 响注射用水的质量。多效蒸馏水机的“多效”主要是节能，可将热能多次合理使用。蒸馏水机去除热原的 关键部件是汽-水分离器。对蒸馏水水机的要求是：采用316L医药级不锈钢制的多效蒸馏水机或清洁蒸汽发生器； 电抛光（240粒）并作钝化处理；装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时自动转向排水。4 对贮水容器（贮罐）的基本要求对贮水容器的总体要求是防止生物膜的形成，减少腐蚀，便于用化学品对贮罐消毒；贮罐要密封，内表面要光滑，有助于热力消毒和化学 消毒并能阻止生物膜的形成。贮罐对水位的变化要作补偿，通常有两种方法：一是采用呼吸器；另一个方法

22、是采用充氮气的自控系统，在用水高峰时，经无菌过滤的氮气送气量自动加大，保证贮罐能维持正压， 在用水量小时送气量自动减少，但仍对贮罐外维持一个微小的正压，这样作的好处是能防止水中氧含量的 升高，防止二氧化碳进入贮罐并能防止微生物污染。对贮罐的要求： 采用316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；贮水罐上安装 0.2 gm疏水性的通气过滤器 （呼吸器），并可以加热消毒或有夹套；能经受至少121 C高温蒸汽的消毒；排水阀采用不锈钢隔膜阀；若充以氮气，须装 0.2 gm的疏水性过滤器过滤。5 对管路及分配系统的基本要求管路分配系统的建造应考虑到水在管路中能连续循环，并能定期清洁和消毒。不断循环的系统

23、易于保持正常的运行状态。水泵的岀水应设计成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配系统的管路安装应有足够的坡度并设有排放点，以便系统在必要时能够完全排 空。水循环的分配排放系统应避免低流速。隔膜阀具有便于去除阀体内溶解杂质和微生物不易繁殖的特点。对管路分配系统的要求是：采用316L不锈钢管材内壁电抛光作钝化处理；管道采用热溶式氩弧焊焊接，或者采用卫生夹头分段连接；阀门采用不锈钢聚四乙烯隔膜阀，卫生夹头连接；管道有一定的倾斜度，便于排除存水；管道采取循环布置，回水流入贮罐，可采用并联或串联的连接方法，以串联连接方法较好。使用点阀门处的“盲管”段长度，对于加热系统不得大于 6倍管径，冷却系统不得大于4

24、倍管径。管路用清洁蒸汽消毒，消毒温度121 Co 6 .对纯化水和注射用水输送泵的基本要求采用316L不锈钢（浸泡部分），电抛光钝化处理；卫生夹头作连接件；润滑剂采用纯化水或注射用水本身；可完全排除积水。7 对热交换器的基本要求 热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为 清洁蒸汽冷却凝用。其基本要求如下：采用316L不锈钢制； 按卫生要求设计；电抛光和钝化处理；可完全排除积水。（三）纯化水和注射用水系统的运行方式纯化水和注射用水系统的运行徐考虑到管道分配系统的定期清洁和消毒，通常有两种运行方式。一种是将水像产品一样作成批号，即批量式运行方式。“批量式”运行方式主要是岀于安全性的考虑，因为这种方

25、法能在化验期内将一定量的水份隔开 来，直到化验有了结论为止。另一种是连续制水的“直流式”运行方式，可以一边生产一边使用。（四）纯化水、注射用水系统的日常管理制水系统的日常管理包括运行、维修，它对验证及正常使用关系极大，所以应建立监控、预修计划，以确保水系统的运行始终岀于受控状态。这些内容包括： 制水系统的操作、维修规程；关键的水质参数和运行参数的监测计划，包括关键仪表的校准；定期消毒/灭菌计划；水处理设备的预防性维修计划；关键水处理设备（包括主要的零部件）、管路分配系统及运行条件便更的管理方法。第五节纯化水系统的验证一、纯化水系统的安装确认（一）纯化水系统安装确认所需文 件 由质量部门或技术部

26、门认可的流程图、系统描述及设计参数；水处理设备及管路安装调试记录；仪器仪表的检定记录；设备操作手册及标准操作、维修规程SOP o （二）纯化水系统安装确认的主要内容纯化水系统的安装确认主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。1 纯化水制备装置的安装确认 纯化水制备装置的安装确认是指机器设备安装后，对照设计图纸及供应的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。纯化水处理装置主要有 机械过滤器、活性炭过滤器、电渗析、混合床、水泵、蒸馏水机等，检查的项目有电气、连接管道、蒸汽、 压缩空气、仪表、供水、过滤器等的安装、连接情况。2 管道分配系统的安装确认（1 ）管道及阀门的材料管道采用不锈钢（304、316L、321等型号）。不锈钢材料的特点是：钝