自身免疫性肝病

1、自身免疫性肝病 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病 定 义 以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器 官的一类自身免疫性疾病 自身免疫性肝炎（AIH） 原发性胆汁性肝硬化（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC） 自身免疫性胆管炎（AIC） 重叠综合征:AIH和和PBC或或PSC合并存在。合并存在。 局外综合征:与与AIH、PBC和和PSC有类似有类似 表现，是后者的亚型或移行型表现，是后者的亚型或移行型 自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 是一种病因不明的肝脏慢性炎症 发病机制：尚未明确，遗传因素可能是 主要因素（有明显的家族成员集中发病 现象），病毒感染，药物和环境可能是 遗传易感基础上的促发因素。 体液免

2、疫及细胞免疫均参与AIH的自身免 疫。损伤机制：1.T细胞介导细胞毒性作 用2.ADCC 自身免疫性肝病 某些基因会影响AIH的疾病进程 C4A基因缺失与年轻患者AIH的发展有关 HLADR3阳性的患者病情发展更快，发病 年龄更小，对治疗反应也更差 HLADR4阳性患者更容易出现肝外免疫疾 病表现 自身免疫性肝病 病理 主要是界面性肝炎，汇管区大量浆细胞 浸润，并向周围肝实质侵入形成界面炎 症。肝小叶内可见肝细胞形成玫瑰花结 和（或）点状，碎片状坏死。病情进展 时可出现桥接坏死甚至多小叶坏死，但 汇管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂 肪变性及肉芽肿。 自身免疫性肝病 临床表现 l女性多见（70%

3、），发病高峰10-30岁及40岁 l慢性迁延性病程 l类似急性病毒性肝炎症状（乏力、纳差、腹胀） l体征：早期肝大，可有脾大，黄疸，晚期可发展 至肝硬化：腹水，脾大，肝掌，蜘蛛痣等 l肝外表现：发热，关节炎，女性可有闭经；有时 伴SLE、SS,肾小球肾炎或甲状腺疾病 自身免疫性肝病 实验室检查 l肝功能：ALT、AST早期可升高，一般不会达 上千，胆红素及ALP多轻到中度升高 l高球蛋白血症，IgG升高明显 l自身抗体： lI型：ANA和/或抗SMA阳性 lII型：抗LKM-1和/或LC1阳性 lIII型：抗SLA和/或抗LP阳性 自身免疫性肝病 诊断标准 l排除病毒性肝炎，酒精，药物和化学物

4、质，遗传代 谢疾病所致肝脏损伤 l血清自身抗体阳性：ANA，抗SMA或抗LKM-1阳性， 滴度1：80以上 l血清Y-球蛋白或IgG水平升高1.5倍以上 l血转氨酶升高 l病理上见界面性肝炎及汇管区大量浆细胞浸润，无 胆系病变、肉芽肿、铜沉积症等其他表现 l女性，伴有其他免疫性疾病，激素治疗有效有助诊 断 自身免疫性肝病 临床分型 lI型：ANA和/或抗SMA阳性 lII型：抗LKM-1和/或LC1阳性 lIII型：抗SLA和/或抗LP阳性 lIV型：自身抗体阴性 自身免疫性肝病 评分系统 性别:女 +2 ALP/ALT3.0 -2 2.0 +3 1.5-2.0 +2 1.0-1.5+1 AN

5、A,AMA,LKM1滴度 1：80 +3 1：80+2 1：40 +1 其他自身抗体pANCA，SLA，LC1阳性 +2 AMA阳性 -4 肝炎标志物 阴性+3 阳性-3 肝毒性药物使用史 有-4 无 +1 遗传因素HLA DR3或DR4阳性 +1 酒精摄入量 60g/d -2 其他自身免疫疾病 有 +2 组织学特征 界面性肝炎+3 浆细胞浸润+1 玫瑰花结+1 无以上情况-5，胆管改变-3 治疗反应 非典型体征-3 完全缓解+2 缓解后复发+3 自身免疫性肝病 治疗前 确诊15分 可疑10-15分 治疗后 确诊17分 可疑12-17分 自身免疫性肝病 治疗 免疫抑制剂治疗指征 转氨酶升高正常

6、上限10倍；转 氨酶中度升高（正常上限5倍）伴血清 球蛋白升高（正常上限2倍）；病理见 桥状坏死或多小叶坏死 自身免疫性肝病 治疗 l激素和免疫抑制剂 l单用强的松：第一周60mg/d，第二周40mg/d，第三， 四周30mg/d，以后20mg/d维持 l强的松联合硫唑嘌呤 l强的松30-40mg/d，硫唑嘌呤50-100mg/d，病情改善后可逐渐 减量至强的松10mg/d和硫唑嘌呤50mg/d l一般需要用药2-3年 l病情缓解：临床症状消失，转氨酶及球蛋白基本恢复正 常，组织学无明显活动性炎症 l肝移植治疗 自身免疫性肝病 预后 l10年生存率80%以上 l肝脏炎症程度影响预后，初发炎症程

7、度重者 长期预后较差 l治疗无法获得缓解或治疗后复发预后较差， 多数患者最终发展为肝硬化 自身免疫性肝病 原发性胆汁性肝硬化 是一种病因未明的慢性进行性胆汁淤积 性肝脏疾病。 病理以肝内细小胆管的慢性非化脓性破 坏或肉芽肿性胆管炎，汇管区炎症，慢 性胆汁淤积，肝纤维化为特征 是一种自身免疫疾病，细胞免疫及体液 免疫均参与其发病 自身免疫性肝病 机制尚不清楚 浸润淋巴细胞以CD4细胞为主 AMA可能参与靶器官的损伤 大肠杆菌及某些分支杆菌也可能与PBC发 病有关 易感宿主某些感染可促发PBC 自身免疫性肝病 原发性胆汁性肝硬化 临床表现 l多见于中年女性，40-60岁多发 l起病隐匿，缓慢 l早

8、期可表现瘙痒，多伴有乏力，黄疸表现 l中晚期肝硬化、门脉高压表现 l常伴其他自身免疫性疾病：SS（80%）、桥本氏甲 状腺炎（25%）、SLE、溶贫、ITP 自身免疫性肝病 原发性胆汁性肝硬化 实验室检查 l肝功能：胆红素中度增高，以直接胆红素为主， ALP、GGT、5-核苷酸酶升高2-6倍，胆固醇多升高 l血清免疫球蛋白水平增高，以IgM增高为主 lAMA（98%），esp.AMA-M2 lB超及CT排除梗阻性疾病 自身免疫性肝病 原发性胆汁性肝硬化 诊断 中年女性，慢性病程，有皮肤瘙痒，黄疸， 肝大，伴胆汁淤积性黄疸的生化改变而无梗阻 证据需考虑本病 美国肝病研究会标准： 1.胆汁淤积的生

9、化指标如碱性磷酸酶等升高大 于6个月 2.影像学提示胆管正常 3.AMA或亚型 阳性 4.AMA及亚型阴性，肝穿刺符合PBC 自身免疫性肝病 原发性胆汁性肝硬化 鉴别诊断： lAIH：ALT、AST升高、IgG升高，病理肝细 胞损害为主。可重叠。 lPSC：临床、病理有时均很难鉴别，PSC男 性多见，AMA阴性，常伴IBD，胆道造影胆 管串珠样改变。 自身免疫性肝病 原发性胆汁性肝硬化 治疗： lUDCA(13-15mg/Kg.d） l激素及免疫抑制剂：UDCA无效可尝试应用， 疗效未肯定 l肝移植 自身免疫性肝病 原发性硬化性胆管炎 l男性多见（65%），任何年龄段均可发病 l可有黄疸、瘙痒

10、、腹痛、乏力，也可无任何 症状 l常伴胆系感染 自身免疫性肝病 原发性硬化性胆管炎 实验室检查： l肝功能：胆汁淤积表现 l30%高丙球蛋白血症，以IgM升高为主 l免疫学指标： lANA、抗SMA、AMA阳性者少见 l45%-70%ANCA阳性且与胆汁淤积程度平行 l影像学：胆管造影见多灶性狭窄和肝内外胆 管串珠样改变。 自身免疫性肝病 原发性硬化性胆管炎 病理： l纤维性胆管炎，大小胆管均可受累 l典型改变：纤维闭塞性胆管炎（上皮细胞变 性、消失） 自身免疫性肝病 原发性硬化性胆管炎 诊断： l有IBD病史，同时出现不明原因的ALP升 高 l波动性黄疸伴发热和肝区不适 l特征性影像学改变

11、l除外其他因素引起的继发性硬化性胆管炎、 药物和病毒性肝炎引起的肝内胆汁淤积症 1.肝穿价值有限 自身免疫性肝病 原发性硬化性胆管炎 治疗 l激素及免疫抑制剂效果差 l熊去氧胆酸有一定价值 l肝移植 自身免疫性肝病 自身免疫性胆管炎（自身免疫性胆管炎（AICAIC） 总的特点总的特点 慢性迁延疾病慢性迁延疾病. 女性多见。女性多见。 自身抗体：自身抗体：ANA（+）,AMA（）,SMA （+）。）。 实验室检查和组织学：呈淤胆的表现。实验室检查和组织学：呈淤胆的表现。 AIC 曾被称为曾被称为AMA阴性的阴性的PBC。 目前认为目前认为AIC为自身免疫性肝病的局外综合征。为自身免疫性肝病的局外

12、综合征。 自身免疫性肝病 重叠综合征 AIH合并PBC或PSC AIH合并PBC者对激素治疗反应好 AIH合并PSC者对激素反应不好 自身免疫性肝病 三种免疫性肝病的比较三种免疫性肝病的比较 肝酶学和免疫学检查肝酶学和免疫学检查 ALT ALT和和ASTAST的的 升高较升高较ALPALP和和 GGTGGT明显明显 高高球蛋白球蛋白 血症，以血症，以IgG IgG 明显明显 ALPALP和和GGTGGT的的 升高较升高较ALTALT和和 ASTAST明显明显 高高球蛋白球蛋白 血症，以血症，以IgMIgM 明显明显 AIH PBC 肝酶学类似肝酶学类似 PBC 高高球蛋白球蛋白 血症，以血症，

13、以IgMIgM 明显明显 PSC 自身免疫性肝病 三种免疫性肝病的比较三种免疫性肝病的比较 自身抗体自身抗体 I I型：型：ANAANA 和和/ /或或SMASMA （+ +） IIII型：型： LKM1LKM1（+ +） （抗肝肾微粒抗肝肾微粒 体抗体）体抗体） IIIIII型：型： SLASLA（+ +） （可溶性肝抗原）（可溶性肝抗原） AMAAMA：9090 （+ +），），M2M2为为 PBCPBC特异抗体。特异抗体。 AIH PBC AMA（） ANCA（+） 且与胆汁淤积且与胆汁淤积 的程度有一定的程度有一定 正相关。正相关。 PSC 自身免疫性肝病 三种免疫性肝病的比较三种免疫

14、性肝病的比较 病理学及影像学病理学及影像学 汇管区和小叶汇管区和小叶 间隔周围肝细间隔周围肝细 胞碎片样坏死胞碎片样坏死 伴炎症细胞浸伴炎症细胞浸 润润 肝小叶炎症肝小叶炎症 界板破坏界板破坏 可出现纤维化可出现纤维化 和再生结节和再生结节 胆管损伤不如胆管损伤不如 肝肝 细胞损伤细胞损伤 非化脓破坏性肝非化脓破坏性肝 内小胆管炎，病内小胆管炎，病 变以汇管区为主。变以汇管区为主。 人为分为人为分为4 4期：胆期：胆 管周围细胞浸润管周围细胞浸润 胆管增生胆管增生纤纤 维化维化肝硬化。肝硬化。 有铜沉积于汇管有铜沉积于汇管 区。病理意义在区。病理意义在 于判断患者病程于判断患者病程 进展情况，

15、选择进展情况，选择 适当治疗药物及适当治疗药物及 评价疗效。评价疗效。 AIH PBC 肝活检病理较难与肝活检病理较难与 PBCPBC鉴别，均为汇管鉴别，均为汇管 区胆管炎症伴门脉区胆管炎症伴门脉 周围炎，晚期可形周围炎，晚期可形 成肝硬化。但由于成肝硬化。但由于 本病病理基础为胆本病病理基础为胆 管的纤维性变导致管的纤维性变导致 管壁增厚、管腔狭管壁增厚、管腔狭 窄，多累及整个胆窄，多累及整个胆 道系统，故道系统，故ERCPERCP在在 诊断中有重要意义诊断中有重要意义 ：肝内外胆管节段：肝内外胆管节段 性或均一狭窄，出性或均一狭窄，出 现现“枯树枝枯树枝”或或“ 串珠串珠”样改变样改变。 PSC 自身免疫性肝病 三种免疫性肝病的比较三种免疫性肝病的比较 治疗治疗 糖皮质激素：糖皮质激素： 主要药物，只能主要药物，只能 延缓其进程。延缓其进程。 免疫抑制剂的免疫抑制剂的 使用尚有争论，使用尚有争论， 早期与激素联合早期与激素联合 使用对控制病情使用对控制病情 活动有益，中晚活动有益