医学综述范文

1、医学综述范文-胰岛B细胞转录因子FoxOl的研究进展信息来源：发布日期：1/14/2012 11:20:05 AM郑舒静（综述）,陈诺琦（审校）（福建医科大学附属漳州市医院内分泌科，福建漳州363000）中图分类号：R587. 1文献标识码：A文章编号：1006-2084（ 2011） 01-0047-03医学综述范文 摘要：转录因子FoxO1是叉头家族 O的亚族成员之一，是胰岛素/胰岛素样生长 因子信号通路中的关键分子。FoxO1蛋白主要有磷酸化、乙酰化和泛素化 3种不同形式的共价修饰，这3种修饰方式在调节 FoxO1蛋白分子转录活性和信号转导过程中发挥着重要的作用。FoxO1在胰岛3细胞中

2、表达丰富，与其生长增殖、凋亡、分化、应对氧化应激等密切相关。FoxO1 作为胰岛3细胞中特异的转录因子，研究其在3细胞中的表达及作用，将为糖尿病的预防和诊治带来新的契机。关键词:FoxO1; 3细胞；增殖；分化;氧化应激Advancement in Studie s on Transcription Factor FoxO1 in Pancreatic3 -Cells ZHENGShu-j ing, CHEN Nuo-qi. ( Departme nt of En docri no logy, the Affiliated Zhangz hou Muni cipal Hos pital, Fu

3、jian Medical Univer sity, Zhangzhou 363000, China)Abstract : FoxO1, playing a key r ole in INS / IGF-1 ( insulin/ insulin like gr owth factor 1) signa l ing path- way, is one of the O subgroup members in Forkhead family. Ther e are thr ee var ious forms of post-transla tion modifications, namely pho

4、sphorylation, acetylation and ubiquitination. These modifica tions contr ibute to the process of signal transduction a nd are involved in the regulation of FoxO1 transcriptional activity. FoxO1 is expr essed in pancr eatic3 -cells abundantly,with a close relati on ship with its pr oliferati on, apop

5、tosis, differ en- tia tion, and r esp onse to oxidative str ess. The research on FoxO1 , a specific transcription factor in pancr eatic3 -cells, willbring a new cha nce in the preve nti on, diag no sis, and tr eatme nt of diabetes mellitus.Key word : FoxO1; 3 -cells; Proli feration; Differ entiation

6、; Oxida tiv e str ess转录因子是控制基因表达的一类蛋白质分子，对机体组织器官的发育、分化和代谢等起重要的调控作用。FoxO是Fox家族的O亚族，人类中有4个FoxO同源基因，分别命名为 FoxO1、 FoxO3a、 FoxO4 和FoxO6（ FoxO6 C 端缺乏 Akt磷酸化位点）。这4个转录因 子在细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、DNA损伤修复、氧化应激和糖脂代谢等过程中发挥着重要的作用。其中，FoxO1在胰岛3细胞中表达丰富，与其增殖、分化、氧化应激等生物 学活性密切相关。详细了解该转录因子在胰岛细胞中的作用将为糖尿病的诊断、治疗提供新的理论依据。现主要对胰岛3细胞中

7、FoxO1表达的研究进展予以综述。1 FoxO1的结构和表达Fox基因家族,也称Forkhead家族,命名起源于1989年首次发现果蝇的“ 叉头” 突 变o 2000年国际命名委员会规定Fox作为统一的符号来代表Fork-head Box,亚家族用一个字母表示，亚家族中的每一个蛋白质用一个阿拉伯数字表示。FoxO是该家族中的亚族，是秀丽隐形线虫中发现的长寿基因DAF-16在哺乳动物中最接近的同源基因。与Fox家族的其他成员一样,FoxO具有100个氨基酸的DNA结合区，由3个a螺旋形成1个螺旋-转角-螺旋基序，2 个大环在两侧形成翼状结构（即forkhead区）组成,区域内的大部分氨基酸高度保

8、守。FoxO与Fox其他家族的不同之处在于FoxO蛋白在第2和第3个a螺旋之间有5个氨基酸的插入。与FoxO3主要表达于肾脏,FoxO4主要表达于肌肉组织不同的是FoxO1主要表达于肝脏、脂肪组织,尤其在胰岛 卩细胞中表达丰富1 o2 FoxO1的功能调节FoxO1蛋白主要有磷酸化、乙酰化和泛素化 3种不同形式的共价修饰，这3种修饰方式在调节FoxO1分子转录活性和信号转导过程中发挥着关键的作用。2.1磷酸化修饰 FoxO1是胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路中下游的关键分子,其上游主要受磷脂酰肌醇3 激酶 / 蛋白激酶 B 控制（phosphat idyli no si- tol 3-kin

9、ase /protein kin ase B,PI3K-PKB/Akt） o FoxO有多个苏氨酸和丝氨酸磷酸化位点,胰岛素/胰岛素样生长因子与其酪氨 酸激酶受体结合后激活了PKB,活化的PKB使FoxO1N端1个苏氨酸（Thr24）和中部2个丝氨酸（Ser256、Ser 319）发生磷酸化，由核内转移至胞质中，进而引起下游信号通路阻断。被磷酸化的Thr 24、Ser 256位点与伴侣蛋白14-3-3结合，促进FoxO1向核外转运；14-3-3蛋 白封闭了核定位信号，阻止FoxO1向核内转运,使其被束缚在胞质中。这是FoxO1被磷酸化修 饰核转录活性下调的主要机制。另外一些激酶也可磷酸化Fox

10、O1的其他位点，如周期蛋白依赖性激酶磷酸化 FoxO1的Ser 249位点是DNA损伤引起细胞凋亡的重要调控机制2。2. 2乙酰化修饰 在信号转导通路中,Sir t1与FoxO1乙酰化修饰密切相关。Sirt 1是哺乳 动物7种Sir 2同源簇之一，Sir2是一种烟酰胺腺？呤二核苷酸依赖性组蛋白脱乙酰基酶。在哺乳动物中，尽管倾向于认为 Sirt1对FoxO1去乙酰化作用后上调其转录活性，但仍然存在争议。 Mot ta等3 报道人宫颈腺癌细胞中Sirt1使FoxO1去乙酰化从而抑制其转录活性，而Sirt1抑制剂尼克酰胺可以阻断这种抑制效应。原代大鼠肝细胞通过Sirt 1激动剂白藜芦醇处理后发现，F

11、oxO1乙酰化水平下调，活性增强，从而下调了葡萄糖激酶的表达4 。但在胰岛细胞中并 无确切的证据证实Sirt 1对FoxO1转录活性及其表达的影响。Sirt 1对FoxO1的作用可能与不同的细胞类型有关。最近有研究发现，FoxO1是诱导肿瘤细胞自噬的关键蛋白，其乙酰化是激发该过程的先决条件5;而细胞自噬在维持胰岛卩细胞增殖数量和胰岛素分泌功能中发挥着重要作用6, 7 ,因此，关于FoxO1乙酰化修饰在胰岛卩细胞生物学功能中的作用仍有待进一步的研究和阐明。2. 3泛素化水平 泛素化是大多数蛋白质降解的重要途径,FoxO1也不例外。Hua ng等8 报道了 FoxO1经PKB在其Ser 256位点

12、的磷酸化后，在泛素连接酶 SKp2催化下被 泛素化修饰而降解，SKp2催化FoxO1蛋白水解作用在肿瘤的发生、发展过程中（尤其是子宫内膜癌）起着关键作用。近期发现锌指结构 MDM2通过下调p53活性，发挥了类泛素连接酶作 用，从而调控FoxO1的降解过程9 o3 FoxOl对胰岛 卩细胞的主要作用3. 1 FoxOl在胰岛 卩细胞生长增殖中的作用FoxOl活性受葡萄糖 浓度的调节。高糖浓度下,FoxOl磷酸化水平上升，核内转位减少,活性下调；相反，低糖浓度下FoxOl活性增强10 。在低糖浓度下培养小鼠胰岛细胞系NIT-1的实验中发现,过表达FoxOl不但没有使胰岛卩细胞凋亡率上升，反而促进了

13、细胞的增殖；进一步研究发现，介导这一过程除了传统所知的 PI3K/PKB信号通路，似乎还有促分裂素原活化蛋白激酶通路参与其中11。因此,FoxOl在不同葡萄糖浓度下对胰岛卩细胞增殖的调控可能存在不同的信号通路。胰岛十二指肠同源盒 1 ( pancreat ic duodenal homeobox-1, PDX-1) 参与 FoxO1 调控胰 岛卩细胞增殖的过程。PDX-1是诱发胰岛 卩细胞分化和胰岛素基因表达的关键转录因子 ，可 以促进胰岛 卩细胞增殖并抑制其凋亡。FoxA2是已分化 卩细胞中PDX-1的上调因子。FoxO1 和FoxA2竞争性结合于 PDX-1启动子的同一个 DNA结合位点,

14、从而抑制PDX-1的转录活 性12 。除了对卩细胞群生理性生长的调节作用外，FoxO1也参与胰岛素抵抗状态下的卩细胞代偿性增生。研究发现13 ,高脂饲养下的卩细胞特异性胰岛素受体剔除的小鼠发展为胰岛素抵抗状态，其胰岛细胞代偿性增生不良与FoxO1磷酸化及核输出减少、PDX-1表达下调相一致。这为insulin/FoxO1 / PDX-1是胰岛素抵抗状态下胰岛增殖的重要信号通路提供了直接的遗传学证据。在转基因小鼠胰腺导管细胞和内分泌 情况，得到的数据也进一步证实了胰岛素抵抗中卩细胞核中高表达 FoxO1,进而分析胰岛的增生卩细胞的代偿增殖必须有FoxO1的核输出14 。3.2 FoxO1在胰岛卩

15、细胞分化中的作用关于卩细胞的由来争论已久。尽管有人力主胚胎干细胞分化这一学说15 ，但也有证据表示胰岛细胞的前身可能是导管上皮细胞 16 。大多 数FoxO1阳性的导管细胞并不表达胰岛素或 PDX-1蛋白，但是所有的胰岛素/PDX-1阳性的 导管细胞中均表达 FoxO1。近期发现FoxO1特异地促进FoxO1阳性/胰岛素阴性导管细胞中胰高血糖素的释放，却未检测出胰岛素的释放，说明此类细胞是否代表卩细胞的前身仍需进一步证实17 o众多转录因子与 FoxO1共同参与胰岛 卩细胞分化。PDX-1在胚胎早期广泛表达于胰腺上皮细胞，在内分泌细胞形成过程中逐渐分布受限 ，最终限制分布在成熟胰腺的 卩细胞内

16、。FoxO1在 胰腺器官形成过程中的表达方式和 PDX-1是一样的。而PDX-1在胰腺形成中是必需的，因此 人们普遍认为 FoxO1在这一过程中也发挥着重要作用。神经元素3是对内分泌细胞的排列特异性有重要作用的转录因子,Hes1是神经元素3的转录抑制蛋白，Notch信号正是通过 Hes1 的参与来调节胰腺内分泌和外分泌分化的发展，FoxO1与Notch信号相互作用，调节Hes1基因表达。因此，可认为FoxO1与Notch共同参与了内分泌胰腺发展18 o3. 3 FoxO1在胰岛 卩细胞应对氧化应激过程中的作用尽管许多信号通路均导致FoxO1的核输出，但还有一些因素会使其保留在核内。在生长因子等

17、的刺激下,FoxO1蛋白定位于胞质中；但一旦面临氧化应激或者遗传性毒物时，即使是生长因子存在，它仍滞留在核内。氨基端激酶参与了该过程，应激下活化的氨基端激酶磷酸化14-3-3蛋白，使其与FoxO发生分离，因此导致了 FoxO从胞质转位至核内19 ;而在核内的FoxO1仍然滞留,PDX-1则发生核输出；抑制氨基端激酶 活性并阻 断胞质FoxOl转位至核内20。细胞培养过程中，过氧化氢处理 24 h 引起氧化应激,导致FoxOl的核转运,同时伴随NeuroD和MafA的表达增加,因此认为 NeuroD 和MafA基因是 FoxOl的直接靶向基因。由于 NeuroD 和MafA是胰岛素基因转录 因子

18、，能显着地上调Ins-2的表达，从而在短时间内增加胰岛素的分泌，迅速下调血糖水平，故认为FoxO1重新分布可以保护高糖刺激下的卩细胞,但这种保护作用由于FoxO1的快速降解而持续的 时间短暂21。Buteau 等 22贝V进一步指出，FoxO1除了可以在高糖所致 的氧化应激情况下保护胰岛卩细胞外，在胰岛素抵抗环境中还能阻止卩细胞的复制，通过功能分析进一步发现过表达FoxO1导致卩细胞中葡萄糖利用降低和胰岛素分泌减少，因FoxO1保护胰岛卩细胞应对氧化应激而产生的改变可以称之为“代谢滞育”。这为“卩细胞休息”作为糖尿病治疗目标的新概念提供了基因支持。内质网应激对胰岛卩细胞凋亡的影响过程中，Fox

19、O1也参与其中。游离脂肪酸培养下的小鼠胰岛 卩细胞,内质网应激标志分子eIF 2和凋亡相关蛋白CHOP表达增强，加入内质网应激诱导剂发现FoxO1核内转位的增加和活性增强；下调FoxO1表达则使二者的表达均下降 23。进一步研究发现2 4,促生长激素释放肽 Ghrelin通过抑制FoxO1核内转位，从而减 少内质网应激引起的胞质三酰甘油合成，下降凋亡相关蛋白表达，以保护高脂毒性下的胰岛卩细胞。4总结与展望FoxO1与胰岛 卩细胞关系的研究不仅进一步地揭示了糖尿病的发病机制，而且为糖尿病的治疗提供了许多新思路、新策略。FoxO1能够对生理性相关刺激(如胰岛素、葡萄糖等)作出相应的反应，在高血糖、

20、高血脂所致的氧化应激中也表现活跃。同时在胰岛素抵抗等病理、生理环境中协调 卩细胞的更新和功能之间的关系，作为对胰岛 卩细胞应激、增殖、凋亡调控网络的一个关键点，FoxO1很可能成为一个潜在的靶位，为糖尿病治疗提供新方法。参考文献1 Nakae J , Kitamur a T, Kitamura Y , et al. The forkhead tra n scripti on fa ctor Foxol r egulates adipocy te diffrerentiation J . Dev Cell, 2003,4( 1) : 119-129.2 Hua ng H, Regan KM, L

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