医学交流课件：淋巴瘤免疫治疗

1、Understanding How to Manipulate the Immune System in Immunotherapy for Lymphoma Fundamentals of Immunology for Understanding Immunotherapy Immunotherapy with Drugs Immunotherapy with Cells 淋巴瘤免疫治疗的免疫学基础 Stephen M. Ansell Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN 理论上，淋巴瘤患者有效的抗肿瘤免疫反应，可以清除恶性细胞

2、 并治愈疾病 然而，在真实世界这种情况并未发生 多种因素导致机体免疫反应无法达到最优，使得患者疾病持续存 在并最终出现疾病进展 LEARNING OBJECTIVES 定义有效的T细胞介导的免疫应答组分 识别淋巴瘤免疫应答缺陷 阐述克服免疫缺陷的策略 病例 患者男性，83岁 2015年8月首次诊断为DLBCL（ABC型），存在骨髓受累 予R-CHOP方案治疗6疗程，疗效评价PR，骨髓MRD+ 此后患者参加临床试验 BTK抑制剂阿卡替尼（acalabrutinib）联合PD-1抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab） 治疗 达到CR（骨髓活检及PET均阴性） 2019年患者疾病复发，PET

3、可见多发骨病灶 给予帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药治疗 再次达CR，并缓解至今 该病例反应的问题 当下调免疫功能的抑制信号被阻断时，肿瘤内T细胞能够识别并 抑制恶性B细胞克隆 尽管肿瘤内T细胞抑制了恶性克隆，但它们似乎并不能根除所有 的恶性细胞，当治疗停止时，患者通常会进展 随着疾病复发，肿瘤内效应细胞仍然容易受到抑制 暴露于B细胞恶性肿瘤似乎不会产生免疫记忆 淋巴瘤中有效的抗肿瘤免疫应答的组成 肿瘤抗原作为外来物被识别 MHC分子 免疫效应细胞活化和扩增 B7分子共刺激分子 活化细胞持续存在，直至肿瘤细 胞被破坏 免疫记忆，预防复发 淋巴瘤免疫应答不足的机制 恶性淋巴瘤细胞M

4、HC分子表达丢 失或下调 淋巴瘤细胞免疫抑制配体表达 增加 TME（肿瘤微环境）中的抑制性 免疫细胞群 分泌促进免疫耗竭或抑制的细 胞因子 克服免疫功能障碍的策略 靶向作用于免疫检查点， 解除免疫抑制 促进肿瘤细胞的吞噬和 巨噬细胞的抗原递呈 通过CARs增强与恶性细 胞的结合 应用双特异性抗体活化T 细胞和NK细胞 小结 优化淋巴瘤患者的抗肿瘤免疫功能是一个新的前沿性治疗 尽管淋巴瘤受累部位存在抗肿瘤免疫应答的所有组分，但存在许多免 疫屏障影响了有效的免疫应答 这些屏障主要包括恶性肿瘤细胞上MHC表达的下调、淋巴瘤细胞上免疫抑制配体 表达的增加、TME中抑制性免疫细胞群的存在和促进免疫耗竭的

5、细胞因子的分泌 预防抑制和促进免疫激活的策略，以及增加免疫系统参与恶性细胞清 除的研究，具有良好的前景 未来，我们需考虑应用联合治疗来全面克服所有的免疫功能障碍，以 实现持久的免疫治疗反应，最终治愈淋巴瘤 免疫治疗药物 Yun Choi and Catherine S. Diefenbach Division of Hematology and Medical Oncology, Perlmutter Cancer Center at NYU Langone Health, New York University School of Medicine and Langone Medical C

6、enter, New York, NY 在过去几十年中，淋巴瘤的治疗从传统的细胞毒性化疗逐渐转向 免疫靶向药物治疗 这些药物甚至通过直接激活全身抗肿瘤免疫，补充或取代了直接 杀伤肿瘤的治疗 已开展了多种免疫 治疗方法，包括单 克隆抗体(mAB)、 抗体-药物偶联物、 双特异性抗体、免 疫检查点抑制剂、 小分子抑制剂、 CAR-T细胞治疗和 疫苗等 LEARNING OBJECTIVES 了解在霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤中正在探索的免疫治疗方 法，包括单克隆抗体，抗体-药物偶联物，双特异性抗体，免疫 检查点抑制剂和小分子抑制剂 这些药物在一线和复发/难治性患者中应用的临床疗效和安全性 数据 病

7、例（一） 女性，53岁，诊断为经典霍奇金淋巴瘤（cHL）期 接受了6个周期的ABVD方案治疗 治疗结束后7个月疾病复发。给予2疗程ICE挽救化疗，随后进行 auto-ASCT Auto-ASCT后1年，再次复发，予维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）挽救治疗后进行了亲缘全相合allo-HCT 现在她在allo-HCT后1年第三次复发，为决定后续治疗方案就诊 单克隆抗体 型CD20单克隆抗体利妥昔单抗B细胞淋巴瘤的治疗进 入免疫化疗时代 针对提高CD20靶向单克隆抗体的肿瘤杀伤效率和持续时间的研究 奥法木单抗（Ofatumumab），I型人源化单克隆抗体，可以与具有更高的

8、 亲和力抗原表位结合，提高补体依赖的细胞毒性。 淋巴瘤中的疗效有限，唯一获批的血液系统恶性肿瘤适应症为CLL 单克隆抗体 奥滨尤托珠单抗（Obinutuzumab）是一种II型mAB，与免疫效应细胞上的FcRIII受体 的结合亲和力增加，FcRIIb介导的CD20内化减少，ADCC增强。 与CHOP联合一线治疗DLBCL，结果并未优于R-CHOP 在惰性淋巴瘤中疗效较好 单克隆抗体 在R/R患者中，恶性B细胞上高表达的CD19是B细胞淋巴瘤的一个 替代靶标，它在CD20下调（利妥昔单抗难治性疾病的主要耐药机 制）的情况下持续表达。 Tafasitamab是一种靶向CD19的人源化mAB，具有F

9、c结构域，可降 低与抑制性受体FcRIIa的结合亲和力，并增加其与效应细胞上 刺激性FcRIIIa的结合，从而产生更强效的ADCC。 单克隆抗体 CD47是一种抗吞噬蛋白，与正常B细胞相比，在NHL细胞中表达增 加。 淋巴瘤细胞过度表达CD47能够免疫逃避抗肿瘤巨噬细胞，已被证 明是多种NHL亚型（包括DLBCL和FL）独立不良预后因素。 CD47抗体可阻断巨噬细胞上CD47与其配体SIRP的相互作用，增 强对淋巴瘤细胞的识别和吞噬作用。 马可莫单抗（Magrolimab）是一种抗CD47的人源化mAB 单克隆抗体 C-C趋化因子受体4(CCR4)在包括皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)在内的 成熟

10、T细胞恶性肿瘤的肿瘤细胞表面高表达，是一个有吸引力的 治疗靶点 Mogamulizumab是一种针对CCR4的mAB，现已获批用于治疗R/R蕈 样肉芽肿(MF)和Sezary综合征(SS) 抗体-药物偶联物(ADCs) ADCs由肿瘤杀灭剂与肿瘤特异性mAB偶联组成 维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）已获批用于cHL和表达CD30 的NHL 其它获批的ADCs Polatuzumab vedotin使用与BV相同的毒性负载剂，靶向作用于 表达CD79b的B细胞 一项期临床研究正在进行，比较polatuzumab联合利妥昔单抗、 环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（Pola-R

11、-CHP）与R-CHOP在DLBCL 一线治疗中的疗效和安全性，可能挑战R-CHOP的一线治疗地位 双特异性抗体(BiTE) BiTE：连接2个抗体片段，一个特异性针对肿瘤细胞上的抗原， 另一个结合T细胞上的表面抗原，触发T细胞毒性而不需要共刺激 莫舒妥珠单抗（Mosunetuzumab）是一种靶向CD3和CD20的BiTE， 具有接近天然抗体结构的全长人源化IgG1分子，以及为增强其药 代动力学特性而设计的Fc区，增加了其血清半衰期，避免了其他 BiTE（如blinatumomab）所需的连续输注 双特异性抗体(BiTE) CD20-TBC：CD3/CD20 BiTE，旨在增加对肿瘤抗原的亲

12、和力， CD20和CD3的Fab区以2:1的构型结合，并采用改良的异二聚体Fc 区增加半衰期。 病例（二） 与上述多次复发HL患者讨论治疗选择 包括BV再治疗、检查点抑制剂、标准化疗或这些药物的联合应用 患者选择入组BV、Ipilimumab（CTLA-4单抗，依匹木单抗）和 Nivolumab（PD-1抑制剂，纳武单抗）联合治疗的期试验 按照方案接受了24个月的治疗 目前距离末次治疗已超过2年，患者仍处于CR状态，无治疗相关 毒性 cHL 经典HL是一种非典型血液系统恶性肿瘤，其特征为HRS细胞占受 累淋巴结细胞的不到1%，分散在免疫细胞广泛浸润的背景中 为了在富含免疫细胞的TME中茁壮成长

13、，HRS细胞发展了多种机制 来逃避免疫监视 染色体9p24上PD-L1和JAK2基因位点的拷贝数扩增导致的PD-L1/PD-L2的 高表达 HRS细胞2-微球蛋白和MHC类分子表达缺失以抑制效应T细胞功能 HRS细胞表面缺乏MHC类分子表达以抑制辅助性T细胞功能 此外，EBV存在于30%40% HRS细胞中，可通过激活AP1转录因子途径促 进PD-L1表达 检查点抑制剂 PD-1抑制剂：帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已获批在R/R HL患者 中应用 检查点抑制剂 在NHL患者中，检查点抑制剂的结果并不理想 但有数据表明，尽管NHL的缓解率不高，检查点阻断治疗可能使 一些R/R患者对后续治疗敏感，无

14、论其对检查点抑制剂的反应如 何。 检查点抑制剂 帕博利珠单抗在FDA仅获批用于治疗既往2种或2种以上治疗失败 的R/R原发性纵隔大B细胞淋巴瘤 帕博利珠单抗在R/R MF和SS中显示出持久的抗肿瘤活性 检查点抑制剂 在淋巴瘤患者中使用检查点抑制剂对监测治疗反应提出了独特的 挑战，因为在患者临床改善的情况下，影像学可能显示假性进展 在一项R/R cHL的II期研究中，允许患者在疾病进展后继续接受 纳武单抗治疗，其中61%的患者肿瘤负荷稳定或减轻 这种超出常规疾病进展的治疗方法似乎是安全的，免疫检查点抑 制剂治疗可能需要修订应答标准 小分子抑制剂 来那度胺是一种IMiD，除通过激活cereblon

15、的E3连接酶发挥直接抗肿 瘤作用外，还对TME的免疫细胞具有多向性作用 这些效应包括修复缺陷免疫突触和增强T细胞扩增，从而提高细胞毒毒性、增强 自然杀伤细胞的ADCC，并通过树突状细胞增加CD8+T细胞的抗原呈递效率。 来那度胺联合利妥昔单抗在惰性淋巴瘤中的PFS优于利妥昔单抗单药治 疗，分别为39.4个月和14.1个月 其获批用于治疗既往接受过治疗的FL和边缘区淋巴瘤患者。 来那度胺还用于治疗既往2种治疗失败的套细胞淋巴瘤患者 单药治疗的ORR为28%，中位DoR为16.6个月 小分子抑制剂 尽管并非专门设计靶向作用于TME中的免疫细胞，但许多小分子 抑制剂似乎具有免疫调节作用 伊布替尼是一

16、种BTK的不可逆抑制剂，可抑制IL-2诱导的T细胞激酶，从 而使Th1/Th2免疫的平衡有利于基于Th1的抗肿瘤免疫激活 在PI3K抑制剂中，PI3K/亚型抑制剂已被证明除直接靶向作用于肿瘤 细胞外，还可促进CD8+T细胞活化并增强效应T细胞功能 小结 自allo-HCT问世以来，优化抗肿瘤免疫已经在淋巴瘤治疗中取得 了更高的地位 许多新型药物，如mABs、ADCs、BiTEs、检查点抑制剂等均显示 了良好的有效性和可控的耐受性 未来，需提高对免疫调节独特副作用的理解，确定这些药物的最 佳给药顺序和组合，发现预测性生物标志物驱动个体化治疗 HL和NHL患者未来会有越来越多的治疗选择 细胞免疫疗

17、法 Elise A. Chong and David L. Porter Lymphoma Programand Cell Therapy and Transplant Program, Hematology-Oncology Division, Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 新老细胞疗法在预后较差的淋巴瘤中均表现良好的治疗反应 细胞治疗目前已应用于多种非霍奇金淋巴瘤的治疗 本文将探讨CAR-T细胞、allo-HSCT和病毒导向T细胞在淋巴瘤治 疗中的作用 列举一些新的细胞疗法，并对其未

18、来前景进行概述 LEARNING OBJECTIVES 概述CAR T细胞治疗在淋巴瘤治疗中的作用 当前可用的CAR T细胞治疗的局限性 回顾allo-HSCT在B细胞淋巴瘤中的应用 讨论细胞治疗的新方法 临床病例1 患者女性，50岁，诊断DLBCL 给予6个周期R-CHOP化疗，但3个月内复发 随后接受2个周期的R-ICE治疗，PET/CT显示疾病稳定 后续可选择的治疗 更换方案化疗 CAR-T治疗 临床病例1 经过讨论后，患者选择接受CAR-T治疗 应用白细胞分离法采集T细胞后，患者出现淋巴结迅速增大 给予Polatuzumab-苯达莫司汀/利妥昔单抗（Pola-BR）桥接治疗， 2个周期

19、后，PET/CT显示非常好的部分缓解，LDH处于正常水平 随后给予FC方案清除淋巴细胞，输注了Tisagenlecleucel（CAR- T，诺华） 该病例提出了以下问题 哪些患者应该考虑细胞治疗？ 何时应该开始CART治疗？ 接受CAR-T治疗的患者应该怎样管理？ CD19+ CAR T 侵袭性B细胞淋巴瘤：美国食品和药物管理局批准的产品 SCHOLAR-1研究为CAR-T治疗前时代难治性DLBCL患者预后情况提供了基 线值 中位生存期(OS)为6.3个月，仅20%的患者在2年时仍存活 目前获批的CAR-T产品改善了这些历史数据 CD19+ CAR-T成为DLBCL、高级别B细胞淋巴瘤(HG

20、BCL)、转化性滤泡性 淋巴瘤(tFL)和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBL)患者在2线或更多线治 疗后复发/难治的一种治疗选择 CAR-Ts CARs是一种合成分子，包含针对肿瘤抗原（如CD19）的胞外单链 可变片段，以及铰链区、跨膜结构域和胞内信号结构域 CAR-Ts由T细胞改造而成，经过基因修饰后在T细胞表面表达CAR “第一代”CAR-Ts含有CD3信号结构域，扩增、持久存活和抗 肿瘤活性有限 在CAR分子中加入共刺激结构域，如4-1BB或CD28，取得了重大突 破，使得CAR T在扩增、存活和T细胞杀伤方面均显著改善 CAR-Ts以主要组织相容性-非限制性方式识别其靶点，并激活T细

21、胞信号和共刺激通路 Tisagenlecleucel：诺华制药，首个获批CD19+ CART Axicabtagene ciloleucel：Kite制药，全球第二个CD19+ CART CD19+ CAR T CD19+ CAR T CAR-T的治疗反应一般较快，通常在1-3个月内出现 对于缓解持续时间超过6-12个月的患者，经过3-4年的随访，多 数患者治疗反应仍持续保持 研究结果表明，CAR-T后至少有部分患者淋巴瘤可能治愈 作者中心经验治疗时机 在我们的实践中，以下情况可考虑使用抗CD19 CAR-T 侵袭性B细胞淋巴瘤患者在二线化疗后淋巴瘤稳定或进展 Auto-SCT后复发 需要三线

22、或三线以上治疗时 正在进行中的研究治疗时机 目前，二线化疗后达到CR或部分达到PR的侵袭性B细胞淋巴瘤患 者建议自体SCT 比较CD19+ CAR-T与auto-SCT用于二线治疗的随机对照研究正在 进行 高危患者的一线应用CAR-T的临床研究也在开展 （ #NCT03761056） 患者选择 CAR-T治疗的一个重要方面是在细胞输注前进行适当的患者选择 和管理 除了CAR-T输注时的活动性感染外，CAR-T没有绝对禁忌症 体能状态和器官功能是主要考虑因素 尽管临床试验仅入组了“fit”患者（ECOG评分0-1），但真实世界数据 显示，ECOG评分较

23、高的患者接受该治疗也比较安全 对于“fit”患者，CAR-T治疗没有年龄限制。临床试验和真实世界的数 据的研究均未能获得从CAR-T中获益的患者年龄的cut-off值 建议老年或虚弱患者选择毒性较小的CAR-T产品 患者选择 由于CRS可导致生理应激，包括高热、毛细血管渗漏和血流动力学不稳 定，患者必须有足够的器官功能储备来耐受可能出现的重度CRS 临床试验和真实世界的临床治疗中均排除了患有严重心肌病（纽约心脏病分级3 级和4级或左心室射血分数40%-45%）、肾功能不全（肌酐1.6-2 mg/dL或肌酐 清除率40）、肝病或肺功能不良的患者 此外，考虑到所有CAR-T产品的潜在神经毒性，尚未

24、将细胞应用于存在 基础认知障碍的患者，因为难以监测神经毒性 虽然商业CAR-T未被批准用于原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤，但小 部分继发性CNS淋巴瘤患者已经接受了治疗。目前，没有证据表明这些 患者的CNS毒性发生率更高 患者选择 CAR-T治疗反应不受细胞起源或是否为双打击淋巴瘤影响 存在高危因素患者应在未来的研究中给予关注 未得到控制的淋巴瘤，肿瘤负荷越大，疗效越差 体能状态差和LDH水平高的患者PFS和OS较短 CAR-T前治疗选择 如何为需要控制疾病的患者选择治疗方案？ T细胞采集前 目的是保持完整的免疫系统，尤其是淋巴细胞数量 尽量避免在采集用于CAR-T制备的T细胞前，给予清除

25、淋巴细胞的治疗， 包括放疗、苯达莫司汀、皮质类固醇或细胞毒性化疗 T细胞采集后 可能需要桥接治疗，以在CAR-T制备期间控制侵袭性淋巴瘤的进展 桥接治疗的首要目标是维持体能状态和器官功能 桥接治疗的选择受限较少，可以考虑个体化治疗 桥接治疗 在当前病例中，我们选择了polauzumab-苯达莫司汀/利妥昔单抗治疗 其他例如皮质类固醇、化疗、放疗、单克隆抗体和免疫调节剂均可以 选择 理论上，免疫抑制桥接治疗有可能增强CAR-T扩增和持久性 作者发现在非生发中心来源DLBCL中应用伊布替尼作为桥接治疗，除具有治疗活 性外，同时可改善T细胞的数量和功能 一些数据表明，在等待axi-cel（CD19+

26、 CART，Kite制药）期间接受桥 接治疗的患者的预后差于未接受桥接治疗的患者 尽管桥接治疗可能产生负面影响，但更可能的是，T细胞采集后需要桥接治疗的 是一组治疗效果差的高危患者 CAR T细胞治疗后毒性 CAR-T后2种已充分认识的治疗特异性毒性为CRS和神经毒性（免 疫效应细胞相关神经毒性ICANS） CRS的诊断需要出现发热。更严重的病例进展为毛细血管渗漏和 低血压。分级取决于低血压和低氧的存在和严重程度。然而，几 乎任何器官都可能受到影响 ICANS常表现为头痛和不同程度的脑病，影响语言、意识水平和 运动功能，甚至进展为癫痫发作和脑水肿 CAR T细胞治疗后毒性 CRS和ICANS的

27、已知危险因素 包括CAR-T输注前LDH升高和高肿瘤负荷 CRS和ICANS的管理 已由美国移植和细胞治疗学会制定相关指南 托珠单抗（一种抗IL-6受体抗体）仍然是CRS的主要治疗药物 皮质类固醇是ICANS的推荐治疗药物，但神经系统并发症的治疗措施尚不 明确 缓解CRS和ICANS是一个正在进行的研究领域，方法包括预防或早期类固 醇激素和托珠单抗、阿那白滞素和Itacitinib的应用 CAR T细胞治疗后毒性 CAR-T输注后的其他毒性 包括血细胞减少、感染、B细胞再生障碍和低丙球蛋白血症 尽管多数患者B细胞和免疫球蛋白会恢复，但是长期缓解的患者可能需要 静脉输注免疫球蛋白 临床病例1（续

28、） CAR-T治疗后患者出现1级CRS，随后自行缓解 该患者发生并发症的风险较低，因为她在桥接治疗后LDH水平正常，肿瘤 负荷下降 患者治疗后3个月PET/CT显示完全缓解，CAR-T后55个月仍持续处 于缓解状态 患者唯一的长期并发症是低丙球蛋白血症 根据作者机构的经验，因为没有反复发作的肺部感染，该患者不需要静 脉注射免疫球蛋白治疗 其它FDA批准的CART产品 Brexucabtagene autoleucel(KTE-X19)已被美国FDA批准用于复 发/难治MCL CD19+CART，Kite制药，吉利德公司，第三个获批的CART产品 60例既往接受过BTK抑制剂、抗CD20单抗和化

29、疗的患者 总缓解率(ORR)为93%，CR率为67% 1年无进展生存期(PFS)为61%，但需要更长期的随访 毒性与axi-cel报告的毒性相似（CRS，91%；神经毒性，63%） CAR-T似乎对于既往预后比较差的高危组患者，包括套母细胞淋巴瘤都是 有效的 尚未获FDA批准适应症的新型CAR-T Lisocabtagene maraleucel治疗侵袭性B细胞淋巴瘤 CD19+ CAR T细胞治疗慢性淋巴细胞白血病 CD19+ CAR T细胞治疗FL和边缘区淋巴瘤 尚未获FDA批准适应症的新型CAR-T Lisocabtagene maraleucel治疗侵袭性B细胞淋巴瘤（2021-2-5

30、已获批） 与tisa-cel（CD19+ CART，诺华）主要区别是等剂量的CD8+和CD4+CAR-Ts序贯 输注 尚未获FDA批准适应症的CAR-T治疗 CD19+ CAR T细胞治疗CLL 尽管CAR-T尚未被FDA批准用于 CLL，但复发/难治性CLL是其治疗 的首批疾病之一 作者中心14例既往接受过多种方案治疗的复发/难治CLL患者应用抗CD19 CAR-Ts（tisa-cel）治疗 多数患者获得持久缓解，接受治疗的前2例患者持续缓解超过10年 Liso-cel对CLL也显示出良好的早期结果 进一步提高CAR-T疗效的研究 伊布替尼与CAR-T联合用于CLL治疗，增强CAR-T功能

31、优化CAR-T输注剂量 尚未获FDA批准适应症的CAR-T治疗 CD19+ CAR T细胞治疗FL和边缘区淋巴瘤 研究表明，CAR-T治疗FL具有高缓解率和长缓解持续时间 有限的长期数据表明，惰性淋巴瘤抗CD19 CAR-T治疗后的缓解是 持久的 但是，FL和其他惰性淋巴瘤的治疗选择很多，目前面临的一个挑 战是如何确定CAR-T治疗在其中合适的治疗顺序 CAR-T治疗的早期毒性高于大多数其他可用的非治愈性疗法，但初步数据 显示其可能诱导长期缓解 EBV-CTLs 自体LMP1/LMP2导向细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)已被证明可诱导EB 病毒(EBV)相关淋巴瘤的持久缓解 Tabelecleu

32、cel是一种同种异体T细胞产品，利用供体来源的EBV 特异性CTLs治疗EBV+移植后淋巴增殖性疾病 根据HLA限制性和匹配度在已有细胞库存中为指定患者选择供体产品 这种疗法依赖于供体T细胞受体对EBV的识别，这与CAR-Ts中使用的嵌合 受体不同 目前治疗后随访时间较短，但早期结果令人鼓舞。一项多中心3期试验 (NCT03394365)正在进行中 临床病例2 患者女性，56岁，诊断HGBCL 给予R-EPOCH方案治疗，在结束免疫化疗后6个月复发 予R-DHAP治疗后行自体SCT，达到CR；然而，在6个月内再次复发 此后予CAR-Ts，4个月后再次复发，出现弥漫性淋巴结肿大，活 检证实为HG

33、BCL 接受了强化联合化疗，并在治疗2个周期后达到CR 此后，她被建议考虑接受allo-SCT治疗 异基因造血干细胞移植 Allo-SCT是最古老，最成功的细胞免疫治疗之一，其疗效部分基于GVL 作用 在对治疗有反应的复发/难治NHL患者中，allo-SCT可能治愈该疾病； 然而，这种潜在治愈是以高治疗相关死亡率为代价的 在DLBCL中，来自国际血液和骨髓移植研究中心数据库的503例auto-SCT后复发 的患者接受了allo-SCT，5年PFS为29%，非复发死亡率(NRM)为31%，OS为34% 另一项回顾性研究，396例DLBCL患者接受allo-SCT治疗，MAC的5年复发率最低 （2

34、6% vs非MAC的40%）；但是，MAC的NRM发生率也是最高的（56% vs非MAC的 36%） 这些结果说明了allo-SCT的有效性，并强调了需根据患者的临床特征选择合适 预处理方案的重要性 临床病例2（续） 该患者接受了减低强度预处理亲缘全相合allo-SCT 选择减低强度预处理的原因是考虑到既往治疗的程度（包括自体SCT） allo-SCT后，患者发生2级皮肤GVHD，使用全身性皮质类固醇激 素治疗好转。所有免疫抑制剂均在移植后9个月内逐渐减量 患者无慢性GVHD，allo-SCT后3年保持无病生存 Allo-SCT在其他淋巴瘤中的疗效 对于自体SCT失败、骨髓广泛受累或无法获得足

35、够的自体干细胞 的选择性的复发惰性淋巴瘤患者，allo-SCT也是一种有效的细胞 疗法 与接受auto-SCT的患者相比，接受allo-SCT的患者PFS更长（分别为 48%vs57%），但5年OS相似（auto-SCT 72% vs allo-SCT 67%） 这些和其他的FL数据均表明，allo-SCT是一些选择性患者的潜在性治愈 方法。 Allo-SCT也是一些其它亚型淋巴瘤，如MCL和TCL，可以选择的有 效细胞治疗方法。 allo-SCT后复发患者供者淋巴细胞输注(DLIs)的结果也为细胞免 疫治疗诱导GVL提供了直接证据 在allo-SCT后复发的淋巴瘤患者中，DLI是有效的，尽管它存在 GVHD风险 更多的靶向细胞治疗可能提供抗肿