抗菌药物的合理使用

1、抗菌药物的合理使用主要内容n 抗菌药物合理使用的基本概念n 抗菌药物的分类、作用机制及细菌耐药性n 合理使用抗菌药物的相关规定n 临床案例分析一、 基本概念F 抗菌药物（antibacterial agents） 对病原菌有抑制和杀灭作用，用于细菌感染性疾病治疗的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药。n 抗菌药物是治疗细菌性感染最主要的手段。根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药。临床合理使用抗菌药物n 是指医务人员在预防、治疗疾病的过程中，针对具体患者选用适宜的抗菌药物，采取适当的剂量与疗程，在适当的时间，通过适当的给药途径用于人体，达到有效预

2、防和治疗疾病的目的，同时减少细菌耐药、保护患者不受或少受用药有关的损害。n 抗菌药物的选择应依据抗菌谱，以及药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等特点，同时要结合患者的生理、病理情况选择用药。抗菌药物治疗性应用的基本原则n 诊断为细菌感染者方有指征应用抗菌药物 n 尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 n 按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 n 抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订 二、抗菌药物分类、作用机制与细菌的耐药性机体药物病原菌关系抗菌药物分类n 青霉素类（青霉素、苯唑西林、氨苄西林、哌拉西林、阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾）

3、n 头孢菌素类（头孢唑林、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢曲松）n 其他内酰胺类n 氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素）n 四环素类n 大环内酯类（红霉素、阿奇霉素）n 其他抗生素（克林霉素、磷霉素）n 糖肽类n 喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星）n 磺胺类（复方磺胺甲噁唑）药代动力学特点浓度依赖性强持续效应 氨基糖苷类 喹诺酮类时间依赖性弱持续效应 青霉素类 头孢菌素类 其他-内酰胺类时间依赖性强持续效应 阿齐霉素 万古霉素n 浓度依赖性抗菌药具有良好的快速杀菌作用，浓度是决定临床疗效的因素，其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。 关键指标Cmax/MIC和AUC24/MIC

4、，氨基糖苷类、喹诺酮类、硝基咪唑类药物使用时应将全天剂量一次给予。（老年患者喹诺酮药仍可分2次给予）n 时间依赖性抗菌药是指药物的杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌最低抑菌浓度(MIC)的时间，即细菌的暴露时间，而峰值浓度并不很重要。 关键指标TMIC 。-内酰胺类、大环内酯类、糖肽类、四环素类属于时间依赖性，应将一日量分多次给予。n intrinsic resistance 固有耐药又称天然耐药,由细菌染色体基因决定,代代相传。 n acquired resistance 获得性耐药,是指细菌在接触抗生素后,改变代谢途径,使自身不被抗菌药物杀灭的抵抗力。这种耐药菌可通过耐药基因的传代、转移、

5、传播、扩散、变异等,形成高度和多重耐药。 n cross resistance： 细菌对某种抗菌药产生耐药性后，对其他从未接触的抗菌药也产生耐药性。细菌耐药性变异的趋势 n 近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主要表现：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高（2）凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）引起感染增多（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围，包括 许多国家和地区传播（4）出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）感染（5）耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现（6）产生超广谱-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异细菌耐药性发生机制产生灭活抗菌药物的酶n -内酰胺类酶水解酶n 氨

6、基苷类抗生素钝化酶合成酶（乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶）n 其他灭活抗菌药物的酶抗菌药作用靶位改变靶酶的改变（对-内酰胺类耐药）1）产生-内酰胺酶 2）靶酶PBPs改变 通过：降低靶酶与抗生素结合的亲和力 增加靶酶的生成 产生新的耐药靶蛋白靶位结构改变 链霉素：菌体核糖体30S亚基的靶位结构改变 林可霉素、红霉素：核糖体23S亚基RNA上腺嘌呤甲基化 降低细胞膜的通透性 改变代谢途径（金葡菌对磺胺类耐药的原因：对氨基苯甲酸生成增多，耐药菌株直接利用外源性叶酸） 主动流出作用 细菌生物被膜避免细菌耐药性的产生合理选用抗菌药 足够的剂量和疗程必要时联合用药 有计划的轮换供药开发新的抗菌药微生物耐药

7、及对策 耐药性 机 制 可 用 替 代金葡菌产酶株 青霉素酶 甲氧西林 头孢菌素（一代）MRSA PBP变化 万古霉素类大肠杆菌 主要ESBL酶酶抑制剂组合 四代头孢碳青霉烯肺炎杆菌沙雷杆菌不动杆菌AmpC酶 四代头孢 碳青霉烯肺炎链球菌PRSP株PBP变化 三代头孢肠球菌VRE 利奈唑胺-内酰胺类抗生素一、分类：n 青霉素类n 头孢菌素类n 其他-内酰胺类n -内酰胺酶抑制药n -内酰胺类抗生素复方制剂青霉素G（penicillin G）性状干燥粉末，水溶液中极不稳定。体内过程不宜口服，im吸收快而完全。c.s.f 中浓度低，炎症时可达有效浓度，几乎全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成混悬

8、液制剂。抗菌作用窄谱 G+球菌、G+杆菌、G球菌、螺旋体。临床应用n 敏感菌感染的首选：1.溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃体炎、心内膜炎；2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气管肺炎；3.草绿色链球菌引起的心内膜炎；4.脑膜炎；5.淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热；6.白喉、破伤风、气性坏疽，需同时应用相应的抗毒素以中和外毒素。不良反应1.过敏反应： 皮肤过敏、血清病样反应较多见； 过敏性休克：最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。2.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结；3.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。 耐青霉素酶 如苯唑西林、甲氧西林、氯唑西林等 主要用于产

9、青霉素酶的葡萄球菌，但抗菌作用较青霉素差，对甲氧西林耐药葡萄球菌无效。 广谱青霉素类 氨苄西林、阿莫西林对部分革兰阴性杆菌具有抗菌活性。哌拉西林、阿洛西林和美洛西林对革兰阴性杆菌的抗菌谱较氨苄西林广，作用也增强。青霉素类药物临床应用提示n 详细询问患者有无过敏史n 用前要按规定方法进行皮试（浓度为500单位/ ml，皮内注射0.050.1 ml）。n 一旦出现过敏性休克症状，应立即肌注0.1%的肾上腺素0.51 ml，临床症状无改善者，半小时后重复给药1次，同时配合其他对症治疗。n 青霉素类药物为杀菌性抗生素，杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，在短时间内有较高的血药浓度时对治疗有利。若采取静脉

10、滴注给药，宜将一次剂量的药物溶于约100ml输液中，于0.51小时内滴完。一则可在较短时间内达到较高的血药浓度，二则可减少药物分解并产生致敏物质。头孢菌素类 第一代 常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克洛等。其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服。 肺炎链球菌(但肠球菌耐药)、葡萄球菌(包括产酶菌株)、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。 第二代 主要品种有头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安等 n 对革兰阳性菌的抗菌效能与

11、第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较为优异，表现在：n (1) 抗酶性能强：一些革兰阴性菌(如大肠杆菌、奇异变形杆菌等)易对第一代头孢菌素耐药。第二代头孢菌素对这些耐药菌株常可有效。n (2) 抗菌谱广：第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。n 第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更优越。头孢他定、头孢派酮、头孢曲松等(1)抗菌谱扩大：第三代头孢菌素的抗菌谱比第二代又有所扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌、以及部分脆弱拟杆菌有效(不同

12、品种药物的抗菌效能不尽相同)。对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。(2)耐酶性能强：对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰阴性菌株，第三代头孢菌素常可有效临床应用第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；第四代用于对第三代耐药的细菌感染不良反应n 常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过敏者约有5%10%对头孢菌素有交叉过敏反应；n 静脉给药可发生静脉炎；n 第一代的头孢噻吩、头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性

13、，这与近曲小管细胞损害有关；n 第三、四代头孢菌素偶见二重感染；n 头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。氨基糖苷类 n 抗菌谱主要含革兰阴性杆菌，包括大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属、产碱杆菌属、不动杆菌、志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌等。有的品种对铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌，以及结核杆菌等也有抗菌作用。(1)耳毒性：前庭功能失调：多见于卡那霉素、链霉素、庆大霉素。耳蜗神经损害：多见于卡那霉素、阿米卡星。其他品种也均可引起。孕妇注射本类药物可致新生儿听觉受损，应禁用。(2)肾毒性：主要损害近端肾曲管，可出现蛋白尿、管型尿，继而出现红细胞，尿量减少或增

14、多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多等。肾毒性的大小次序为卡那霉素=西索米星庆大霉素=阿米卡星妥布霉素链霉素。 大环内酯类n 作用于细菌细胞核糖体50s亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成，属于生长期抑菌剂。本类药物的抗菌谱包括葡萄球菌、化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌、产气梭状芽胞杆菌、布氏杆菌、军团菌、螺旋杆菌、钩端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等。n 有红霉素和阿奇霉素等。不良反应n 肝毒性：在正常剂量下，肝毒性较小，但酯化红霉素则有一定的肝毒性，故只宜短期少量应用。同类药物也有肝毒性反应。主要表现为胆汁瘀积、肝酶升高等，

15、一般停药后可恢复。n 耳鸣和听觉障碍：静脉给药时可发生，停药或减量可恢复。n 过敏：主要表现为药物热、药疹、荨麻疹等。n 局部刺激：注射给药可引起局部刺激，故本类药物不宜用于肌内注射。静脉滴注可引起静脉炎，故滴注液宜稀0.1%，滴入速度不宜过快。 喹诺酮类n 喹诺酮类是一类合成抗菌药。主要作用于细菌的脱氧核糖核酸(DNA)旋转酶和DNA拓扑异构酶IV，从而影响细菌 DNA的正常形态和功能达到抗菌目的。本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。n 本类药物的不良反应主要有：胃肠道反应：恶心、呕吐、不适、疼痛等；中枢反应：头痛、头晕、睡眠不良等，并可致精神症状。由于本类药物可抑制-氨基丁酸(GABA)

16、的作用，因此可诱发癫痫，有癫痫病史者慎用；光敏反应：少数喹诺酮类药物如洛美沙星较明显，因此，服药期间应避免紫外线和日光照射；关节损害与跟腱炎：本类药物可影响软骨发育，孕妇、未成年人不可使用；可产生结晶尿，尤其在碱性尿中更易发生；大剂量或长期应用本类药物易致肝损害；心脏毒性：QT间期延长；干扰糖代谢：糖尿病患者使用时应注意。三、合理使用抗菌药物的相关规定1. 2003年10月24日，国家食品药品监督管理局下发了关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知 2004年7月1日起,未列入非处方药药品目录的各种抗菌药物(包括抗生素和磺胺类、喹诺酮类、抗结核、抗真菌药物)，在全国范围内所有零售药店

17、必须凭执业医师处方才能销售。2. 2004.10由卫生部、国家中医药管理局、总 后卫生部发布抗菌药物临床应用指导原则 就细菌性感染的抗菌治疗原则、预防应用抗菌药物原则、制定合理用药方案及管理。3.处方管理办法卫生部第53号令2007.2.14发布 4.卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 卫办医发200848号5.国家基本药物及基本药物管理制度 2009.126.关于加强全国合理用药监测工作的通知 卫办医政发200913号7.卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发200938号指导原则共分四部分：n 一是“抗菌药物临床应用的基本原则”；n 二是“抗菌药物

18、临床应用的管理”；n 三是“各类抗菌药物的适应证和注意事项”；n 四是“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”。进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知1.加强围手术期抗菌药物预防应用的管理 纠正当前过度依赖抗菌药物预防手术感染的现象，加强围手术期抗菌药物预防应用的管理，对具有预防使用抗菌药物指征的常见手术，要参照常见手术预防用抗菌药物表（附件1）选择抗菌药物。2.加强对氟喹诺酮类药物临床应用的管理 应参照药敏试验结果，应用于消化和泌尿系统外的其他系统感染；除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。3.严格按照抗菌药物分级管理制度规定，加强抗菌药物临床应用的管理 按“非限制使用”、“限制

19、使用”和“特殊使用” 分级管理:“特殊使用”由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方。n 第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利；n 碳青霉烯类抗菌药物：亚安培南/西司他丁、美洛培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、朵利培南；n 甘酰胺类抗菌药物：替加环素；n 糖肽类与噁唑酮类抗菌药物：万古霉素、去甲基万古霉素、替考拉宁、多粘菌素、利奈唑烷；n 抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服剂、注射剂），伏利康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂。 4.加强对抗菌药物临床应用的指导和监管 n 对细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应将预警信息及时通报有关医疗机构和医务人员。n 对细菌耐

20、药率超过40%的抗菌药物，应该慎重经验用药。n 对细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应该参照药敏试验结果用药。n 对细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应该暂停该类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药监测结果再决定是否恢复临床应用。常见手术预防用抗菌药物表手术部位n 头颈外科手术n 经口咽部粘膜切口的大手术 n 心脏手术神经外科手术 n 血管外科手术 n 乳房手术 n 腹外疝手术n 应用植入物或假体的手术 n 骨科手术(包括用螺钉、钢板、 金属、关节置换)n 胸外科手术(食管、肺)n 胃十二指肠手术n 胆道手术n 阑尾手术 n 结、直肠手术 n 泌尿外科手术 n 妇产科手术 抗菌药物选择第一代头孢菌素第

21、一代头孢菌素+甲硝唑第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素，头孢曲松第一代头孢菌素第一代头孢菌素第一代头孢菌素第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素；头孢曲松第二代头孢菌素第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松，头孢哌酮，头孢哌酮舒巴坦第二代头孢菌素或头孢噻肟；+甲硝唑第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑第二代头孢菌素；环丙沙星第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑四、抗菌药物临床应用案例分析案例分析-(1) 肺部感染抗菌药物的合理使用基本情况：患者男59岁，发热1周（37.538.5），左胸痛，因肺炎收住院，既往有糖尿病、高血压。11月7日，WBC11.210

22、9/L，中性粒细胞比率87.7%，血沉88mm/h，血糖20.39mmol/L ，影像学显示中心型肺癌伴左肺阻塞性肺病，肺脓疡。用药情况：11月67日头孢呋辛纳1.5g，tid，iv，gtt；阿奇霉素0.5g，qd， iv，gtt 。 11月89日头孢吡肟2g，bid， iv，gtt；氟罗沙星0.4g，qd， iv，gtt。11月9日克林霉素0.6g，bid， iv，gtt。原因分析 患者用药没有细菌学支持，用药时间不够，频繁换药，治疗效果差。提示n 应尽早确定病原菌及药敏试验，为合理选用抗菌药提供参考。n 联合用药需要有明确的指征（不明原因的严重感染或单一抗菌药物不能有效控制的重症感染；混合

23、感染 ；延缓/减少耐药性产生 减少不良反应）社区获得性肺炎（CAP）n 青壮年可能病原菌：肺炎链球菌、肺炎支原体、流感杆菌、肺炎衣原体等。首选药物：青霉素1次240万U，每6小时静脉滴注，或阿莫西林口服0.51g/次，tid。或头孢唑啉1g/次静脉滴注，tid。或头孢呋辛酯口服，0.5g，tid，加/或不加阿奇霉素（口服首日0.5g/1次，25日0.25g/次）或克拉霉素，口服0.5g，bid。疗程710天n 老年人或有基础疾病者可能病原菌：肺炎链球菌、流感杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。首选药物：头孢呋辛静脉滴注，一次1.5g，tid，或阿莫西林克拉维酸，口服或静滴，或氨苄西林舒巴坦，静滴1.5g/次，tid。加/或不加阿奇霉素（口服首日0.5g/1次，25日0.25g/次）或克拉霉素，口服0.5g，bid。疗程710天。次选左氧氟沙星静脉滴注，每次0.2g，bid。案例分析-（2）案例分析-（3）案例分析-（4）n 基本情况与过程 男性患者，79岁。患急性胆囊炎，医生处方： 0.9%氯化钠注射液100ml+头孢他啶4g，bid,iv.gtt，同时对症治疗。n 原因分析 头孢他啶说明书中用量，对肾功能正常者，大多数感染，每8h给药1g或每12h给药2g。重度感染可用到2g tid。老年人的日剂量不