开放实验—双氯芬酸钾缓释片的制备

1、双氯芬酸钾缓释片的制备、实验目的1. 熟悉缓释制剂的基本原理与设计方法；2. 掌握湿法制粒法制备片剂；3掌握片剂质量评价的方法。二、实验原理1. 药物理化性质，药理作用和临床应用双氯芬酸钾（Diclofenac potassium， DP）化学名：2-（2,6-二氯苯基）氨基苯乙酸钾分子式：C14 H10CI12 KNO2分子量：334.13外 观:白色或类白色的结晶性粉末，有刺激感和 引湿性。溶解度:在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中微溶，在氯仿中不溶。酸碱度:取本品0.5g加水50ml溶解后，依法测定（中国药典2000年二部附录），pH值应为6.5 一 7.5。DP属非甾体类抗炎镇痛药，普

2、遍认为DP的药效与其抑制前列腺素等合成有关，它是环氧化酶的强抑制剂，可减少前列腺素，前列环素以及血栓素产物的合成，具有镇痛和解热作用。用于术后、产后、痛经、牙痛、偏头痛、耳鼻咽喉以及创伤后的止痛和消除炎症1。2. 给药途径的选择双氯芬酸钾半衰期约为 2 h, 1 d需34次给药，口服后吸收较快，在体内迅速达到较高 的血药浓度，呈现明显的峰谷现象。DP与 DS分别为双氯芬酸的钾和钠盐，其药理作用相似，主要不同在于前者的水溶性大于后者。DS常被开发成肠溶制剂或缓控释制剂，而DP则常被制成在胃酸中易容的速释制剂。故选择口服给药1-2。3. 剂型选择的依据、目的有研究表明，禁食者口服DP达峰时间为0.

3、33-2h，平均达峰时间为1h,最快能在给药10min 后从血浆中检测到药物。 双氯芬酸钾与双氯芬酸钠在吸收速度及程度方面相比，双氯芬酸钾有较稳定的吸收过程，Tmax及AUC值的个体差异较双氯芬酸钠小 （变异系数小），且受试者口服双氯芬酸钾无明显双峰曲线现象。但DP具有半衰期短、服药次数多、对胃肠道有刺激性的缺点，故将DP制成含速释部分的缓释片剂将有利于药效快速、持久的发挥，且降低副作 用。本次实验设计了双氯芬酸钾凝胶骨架型缓释片，并对缓释片的体外释药特性进行探讨2-3。三、实验材料及仪器1、原料、辅料双氯芬酸钾原料药； 羟丙基甲基纤维素(HPMC,K4M);乙基纤维素(EC,45cps；微晶

4、纤维素(MCC);乳糖(Lactose,药用);硬脂酸镁(Mg stearate);聚维酮(PVP 30K。2、试剂无水乙醇3、仪器设备紫外一可见分光光度计；天平；单冲压片机；电热鼓风干燥箱；水浴恒温震荡器；药物 溶出度仪。四、实验内容与操作1设计处方1.1选定处方组成的依据a. 1/6给药间隔处既第 2小时释放20%以上；b. 1/2给药间隔处既第 6小时释放50%以上；c. 1个给药间隔处既第 10小时释放80%以上。1.2基础处方a. 选择HPMC-K4M为DP缓释片剂的骨架材料，用量占缓释片剂总重的40%左右。b. 选择EC45cps为阻滞剂，用量占缓释片剂总量的5%左右。c. 选用5

5、%PVP无水乙醉溶液作为粘合剂。d. 选择湿法制粒压片作为DP缓释片的制备工艺。e. 选择压片力在4.06.0kg/cm 2左右。f. 选择粒度为100目的HPMC-K4M作为缓释片剂的骨架材料。g. 为保证药物在后期的完全释放，选用兼有致孔剂作用的乳糖为片剂的填充剂。制成200mg/tablet规格的片剂，选定处方工艺见表1。表1双氯芬酸钾缓释片基本成分Comp onentDPHPMC(K4M)EC(45cps)MCCLactoseMg stearateAmount7580105282(mg/tablet)1.3缓释片剂处方的筛选通过正交试验设计 DP缓释片剂(200mg/tablet)处方

6、。以K4M HPMC和45cps EC作为缓 释材料，乳糖作为末期释放促进剂，5%PVP的无水乙醇液，外加法加入1%硬脂酸镁作为润20%、50%、80%时所对应的时间。滑剂，控制片剂硬度在 4.06.0kg/cm 2范围内，按前述的工艺过程制备缓释片。对三种主要 辅料的用量和粘合剂按正交设计L4(23)表作三因素二水平试验筛选。分别测定010hr内药物的累积释放百分率，并由此计算出各试验处方释放正交试验设计的因素及水平见表2。表2正交试验设计的因素及水平水平因素A:HPMC(K4M,mg)B:EC(45cps,mg)MCC(mg)16050280105正交试验方案与结果见表 3。2.制备工艺【

7、处方】Comp onent -Amount11101111021110311104DP7.5g7.5g7.5g7.5gHPMC(K4M)6.0g6.0g8.0g8.0gEC(45cps)0.5g1.0g0.5g1.0gMCC0.5g0.5gLactose5.8g4.8g3.3g3.3gMg stearate1%1%1%1%每批共制得片剂100片按处方量称取已过 100目筛DP原料药5g)及辅料(HPMC,EC,MMC),过筛混匀三次。加 入适量粘合剂(5%PVP(K30的无水乙醇液)制软材，过24目标准筛制粒，于 50 C干燥1.0h , 过24目标准筛整粒；外加法加入相当于干颗粒总重1.0%

8、的硬脂酸镁并混合均匀；用 8mm浅凹冲模于单冲压片机上压片，即得。3. 质量评价(1) 双氯芬酸钾缓释片重量差异限度按中国药典2010年版二部附录IA项下检测法，取药片 20片，精密称定总重量， 求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量， 每片重量与平均片重相比较， 按表中的规定， 超出重量差异限度的不得多于 2片，并不得有1片超出限度1倍。平均片重或标示片重重量差异限度0.30g以下 7.5%0.30g 及 0.30g 以上 5%(2)双氯芬酸钾缓释片脆碎度的测定按中国药典2010年版二部附录X G项下检测法，取药片约 33片，使其总重量约为 6.5g,用吹风机吹去脱落的粉末， 精密称重，置

9、圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末， 精密称重，减失重量不得过 1%,且不得检查出断裂、龟裂及粉碎的片。(3) 双氯芬酸钾UV标准曲线的绘制 绘制pH6.8磷酸盐缓冲液标准曲线精密称定105 C干燥至恒重的 DP对照品20mg,置于50mL容量瓶中，用pH6.8磷酸盐 缓冲液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。精密吸取贮备液1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0,6.0ml，分别置于100ml容量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为标准供 试液(浓度分别为 4.0、8.0、12.0、16.0、20.0、24.0卩抑1)。以pH6.8磷酸盐缓冲液为空白 对照，在波长

10、276nm处测定UV吸光度A,以浓度C对吸收度A做线性回归。求得标准曲线 方程Eq.1。 绘制稀乙醇标准曲线：操作同上，求得标准曲线方程Eq.2。(4) 双氯芬酸钾缓释片的含量测定分别取自制的4批双氯芬酸钾缓释片 20片，精密称量，研细，精密称取适量，置于100ml 容量瓶中，用稀乙醇稀释至刻度，摇匀后过滤。取续滤液2ml，置25ml容量瓶中，加稀乙醇稀释置刻度，摇匀，测吸光度A值，带入标准曲线 Eq.2，经计算得含量。第二天(5) 双氯芬酸钾缓释片的释放度测定按中国药典2000年版二部附录 X C项下桨法操作。以 900ml的pH6.8磷酸盐缓冲 液作为溶出介质，转速100 1.0rpm/m

11、in，温度37 0.5C。取缓释片6片，精密称量后，置于金属圈(用细金属丝制成疏稀的长方型筛圈，内部空间大于缓释片的最大溶胀体积)中，一同放入溶出杯，同时开始计时。在I、2、4、6、8、10h，取样5ml，并及时补加等体积同温介质。样品液经 0.8 ym微孔滤膜滤过，弃去初滤液，精密取在1、2小时时续滤液5ml置10ml容量瓶中，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，精密取在4、6、8、10小时时续滤液6mL置25ml容量瓶中，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，然后以pH6.8磷酸盐缓冲液为空白对照，于276nm波长处测定吸收度 A。记录实验数据。将实验测得吸收度 A用标准曲线方程 Eq.1计

12、算浓度，并据下列方程求得药物的累积释放百分率Q:C?V?DQ(%) =X 100%W?F ?1000式中：C为释放液的浓度（卩g/m）; V为释放介质的体积（mL）; D为稀释倍数；W为片剂 的重量（mg）; F为药物在制剂中的百分含量 （）。以时间为横坐标，药物的累积释放度为纵坐标，绘制释药曲线图。五、实验结果1、处方筛选结果、数据表3正交试验结果分析表NO.ABCRelease timeSt20t50t801111212232124221X1X2X1X2R根据药物溶解度较大的特点，确定三点的时间为：药物累积释放量为 20%的理想时间为120分钟；50%的理想时间为360分钟；80%的理想时

13、间为 600分钟。t20、t50、t80都可以 在一定程度上说明缓释片剂缓释效果的好坏。因此，为了准确的反映1于MC、EC MCC三种辅料对药物释放的影响，采用了综合评分法对正交试验设计结果进行分析，即把伽、0st、0st用一个参数 S来表示。见 Eq.3Eq.3即缓释效果越好。|t2o-120 | + |t50_360 | + |t8O-600 I120360600S越小，表明处方中药物释放 20%、50%、80%的时间越接近理想值,2、质量检查结果与评价表4片重差异的测定结果编号片重(mg)编号片重(mg)111212平均片重：313RSD=414515评价及原因分析：6167178189

14、191020表5片剂脆碎度的测定结果批号片数测试前重量(g)测试后重量(g) 脆碎度 ( %)11101111021110311104表6 pH6.8磷酸盐缓冲液中双氯芬酸钠浓度与紫外吸光度关系Co nc.4.08.012.016.020.024.0(卩 /ml)A标准曲线方程Eq.1: C=r=表7稀乙醇中双氯芬酸钠浓度与紫外吸光度关系Co nc.（卩 /ml）4.08.012.016.020.024.0A标准曲线方程Eq.2: C=r=表8双氯芬酸钾缓释片的含量测定批号重量AC(卩 /ml)含量11101111021110311104表9双氯芬酸钾缓释片释放度的测定time(h)11101111021110311104AQ(%)AQ(%)AQ(%)AQ(%)1246810六、结论七、心得体会与建议参考文献1 符旭东，李海萍，付晓琴双氯芬酸钾的临床应用及制剂研究进展中华临床医药J.2OO2 年第 3 卷第 1 期.58-59.2 昊珏珩，汤丽芬，谭炳炎，赵香兰.双氯芬酸钾的人体药代动力学特点研究.广东药学J2001 年第 11 卷第 3 期.24-25.3 宗莉，王桔，张宁.双氯芬酸钾缓释片的研制及