临床医学版肝硬化

1、肝硬化（肝硬化（hepatic cirrhosis）是各种慢性肝病发展的晚是各种慢性肝病发展的晚 期阶段，病理上以肝脏期阶段，病理上以肝脏弥漫性纤维化（弥漫性纤维化（fibrosis）、假）、假 小叶小叶和和再生结节再生结节形成为特征。临床上，起病隐匿，病形成为特征。临床上，起病隐匿，病 程发展缓慢，晚期以程发展缓慢，晚期以肝功能减退肝功能减退和和门脉高压门脉高压为主要表为主要表 现，常出现多种并发症。发病高峰年龄在现，常出现多种并发症。发病高峰年龄在3550岁，岁， 男性多见，出现并发症时死亡率高男性多见，出现并发症时死亡率高。 病毒性肝炎病毒性肝炎(hepatitis) 酒精中毒（欧美多见

2、）酒精中毒（欧美多见） 非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎 胆汁瘀积胆汁瘀积 肝静脉回流受阻肝静脉回流受阻 遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病 工业毒物或药物工业毒物或药物 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 血吸虫病血吸虫病 隐源性肝硬化隐源性肝硬化 * * * * * * * * * * 病病 因因 AetiologyAetiology 病病 因因 AetiologyAetiology 主要为乙型、丙型和丁型肝炎病毒感染（主要为乙型、丙型和丁型肝炎病毒感染（60-80%）。）。 通常经过慢性肝炎阶段演变而来。重叠感染可加速发展至通常经过慢性肝炎阶段演变而来。重叠感染可加速发展至 肝硬化。肝硬化。 急

3、性或亚急性肝炎如有大量肝细胞坏死和肝纤维化可直接急性或亚急性肝炎如有大量肝细胞坏死和肝纤维化可直接 演变为肝硬化。演变为肝硬化。 长期大量饮酒（每日摄入乙醇长期大量饮酒（每日摄入乙醇g达年以上）乙醇及达年以上）乙醇及 中间代谢产物（乙醛）的毒性作用，引起酒精性肝炎，继而中间代谢产物（乙醛）的毒性作用，引起酒精性肝炎，继而 发展为肝硬化。发展为肝硬化。 三、非酒精性脂肪性肝炎三、非酒精性脂肪性肝炎（NASH) 约约20%可发展为肝硬化。可发展为肝硬化。 四、四、 胆汁淤积胆汁淤积 持续肝内瘀胆或肝外胆管阻塞时，高浓度胆酸和胆红素可持续肝内瘀胆或肝外胆管阻塞时，高浓度胆酸和胆红素可 损伤肝细胞，引

4、起原发性或继发性胆汁性肝硬化损伤肝细胞，引起原发性或继发性胆汁性肝硬化。 肝静脉阻塞综合征（肝静脉阻塞综合征（Budd-Chiari综合征综合征) 肝小静脉闭塞病肝小静脉闭塞病 长期淤血、缺氧长期淤血、缺氧 淤血性（心源性）肝硬化淤血性（心源性）肝硬化 五、肝静脉回流受阻五、肝静脉回流受阻 病病 因因 AetiologyAetiology 先天性酶缺陷，致使某些物质不能被正常代谢而沉先天性酶缺陷，致使某些物质不能被正常代谢而沉 积在肝脏，如肝豆状核变性（铜沉积）积在肝脏，如肝豆状核变性（铜沉积）,血色病（铁质沉血色病（铁质沉 着），着），1-抗胰蛋白酶缺乏症等。抗胰蛋白酶缺乏症等。 病病 因因

5、 AetiologyAetiology 七、工业毒物或药物七、工业毒物或药物 长期接触长期接触CCl4 磷砷等磷砷等 服用双醋酚汀、甲基多巴、异烟肼等服用双醋酚汀、甲基多巴、异烟肼等 中毒性肝炎或药物性肝炎中毒性肝炎或药物性肝炎 肝硬化肝硬化 病病 因因 AetiologyAetiology 长期服用甲氨喋呤可引起肝纤维化而发展为肝硬化长期服用甲氨喋呤可引起肝纤维化而发展为肝硬化 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎：可演变为肝硬化：可演变为肝硬化 虫卵沉积于汇管区虫卵沉积于汇管区 纤维组织增生纤维组织增生 窦前性门脉高压（再窦前性门脉高压（再 生结节不明显）生结节不明显） 血吸虫病性肝纤维化血吸虫病

6、性肝纤维化 隐源性肝硬化隐源性肝硬化 70%可能系非酒精性脂肪性肝炎发展而来。可能系非酒精性脂肪性肝炎发展而来。 病因不明占病因不明占5-10%。 病病 因因 AetiologyAetiology 1、致病因素作用使、致病因素作用使肝细胞肝细胞广泛广泛变性、坏死变性、坏死、肝小叶纤维支架、肝小叶纤维支架 塌陷；塌陷； 2、残存肝细胞不沿原支架排列再生，形成不规则结节状肝细、残存肝细胞不沿原支架排列再生，形成不规则结节状肝细 胞团（胞团（再生结节再生结节）；）； 3、各种细胞因子促进纤维化的产生，自汇管区、各种细胞因子促进纤维化的产生，自汇管区-汇管区或汇汇管区或汇 管区管区-肝小叶中央静脉延伸

7、扩展，形成纤维间隔；肝小叶中央静脉延伸扩展，形成纤维间隔； 4、增生的纤维组织使汇管区、增生的纤维组织使汇管区-汇管区或汇管区汇管区或汇管区-肝小叶中央静肝小叶中央静 脉之间纤维间隔相互连接，包绕再生结节或将残留肝小叶重新脉之间纤维间隔相互连接，包绕再生结节或将残留肝小叶重新 分割，改建成为分割，改建成为假小叶假小叶典型形态改变。典型形态改变。 发病机理发病机理 Pathogenesis 血管床缩小、闭塞和扭曲，血管受再血管床缩小、闭塞和扭曲，血管受再 生结节挤压，生结节挤压，肝内门肝内门V、肝肝V、肝肝A三者分支失去正常关三者分支失去正常关 系，并出现系，并出现交通吻合支交通吻合支等。等。

8、形成门形成门V高压的病理基础，且加重肝细胞的缺血缺氧，促高压的病理基础，且加重肝细胞的缺血缺氧，促 使肝硬化进一步发展。使肝硬化进一步发展。 发病机理发病机理pathogenesis 。早期肝纤维。早期肝纤维 化可逆，后期假小叶形成时不可逆。化可逆，后期假小叶形成时不可逆。 发病机理发病机理 Pathogenesis 发病机理发病机理 Pathogenesis 肝星状细胞肝星状细胞(stellate cell)是形成纤维化的主要细胞。是形成纤维化的主要细胞。 肝受损伤时：肝受损伤时： 肝星状细胞被激活肝星状细胞被激活 细胞外基质合成增加细胞外基质合成增加 多种细胞因子参与下多种细胞因子参与下

9、胶原的合成过多胶原的合成过多 细胞外基质：胶原含量明显增加（细胞外基质：胶原含量明显增加（ 型胶原明显）型胶原明显） 非胶原糖蛋白（纤维连接蛋白、层粘连蛋非胶原糖蛋白（纤维连接蛋白、层粘连蛋 白）蛋白多糖（透明质酸白）蛋白多糖（透明质酸 ） 各型胶原沉积各型胶原沉积Disse间隙，肝窦内皮细胞下基底膜形成，间隙，肝窦内皮细胞下基底膜形成， 内皮细胞上窗孔的数量和大小减少，甚至消失，形成弥内皮细胞上窗孔的数量和大小减少，甚至消失，形成弥 漫的屏障，称肝窦毛细血管化。漫的屏障，称肝窦毛细血管化。 肝窦毛细血管化在肝细胞损害和门脉高压的发生、发展肝窦毛细血管化在肝细胞损害和门脉高压的发生、发展 中起

10、着重要作用。中起着重要作用。 肝脏早期肿大，晚期明显缩小，质地变硬。肝脏早期肿大，晚期明显缩小，质地变硬。 2 2、外观呈棕黄色或灰褐色，表面有弥漫性大小、外观呈棕黄色或灰褐色，表面有弥漫性大小 不等的结节和塌陷区，边缘较薄而硬，肝包不等的结节和塌陷区，边缘较薄而硬，肝包 膜增厚。膜增厚。 3 3、切面可见肝正常结构被圆形或近圆形的岛屿结节代、切面可见肝正常结构被圆形或近圆形的岛屿结节代 替，结节周围有灰白色结缔组织间隔包绕。替，结节周围有灰白色结缔组织间隔包绕。 病病 理理Pathology 正常肝小叶被假小叶代替。假小叶由再生结节及残存肝小叶正常肝小叶被假小叶代替。假小叶由再生结节及残存肝

11、小叶 构成，内含二、三个中央静脉或一偏在边缘的中央静脉。汇构成，内含二、三个中央静脉或一偏在边缘的中央静脉。汇 管区增宽，可见程度不等的炎症细胞浸润，并有小胆管样结管区增宽，可见程度不等的炎症细胞浸润，并有小胆管样结 构（假胆管）。构（假胆管）。 根据结节形态根据结节形态分型分型 1.1.小结节性肝硬化小结节性肝硬化：最常见。结节大小相仿，直径：最常见。结节大小相仿，直径333mmmm，最大可达最大可达 5 5cmcm以上。以上。 3.3.大小结节混合性肝硬化大小结节混合性肝硬化：肝内同时存在大、小结节两种病：肝内同时存在大、小结节两种病 理形态。理形态。 病病 理理Pathology 1.脾

12、脾：因长期淤血肿大，脾髓增生，大量结绨组织形成。：因长期淤血肿大，脾髓增生，大量结绨组织形成。 2.胃胃：充血、水肿、糜烂，马赛克或蛇皮样改变时称门脉高：充血、水肿、糜烂，马赛克或蛇皮样改变时称门脉高 压性胃病。压性胃病。 3. 睾丸、卵巢、甲状腺、肾上腺睾丸、卵巢、甲状腺、肾上腺皮质萎缩、退行性变。皮质萎缩、退行性变。 病病 理理Pathology 病理生理病理生理 门静脉高压门静脉高压 起始动因起始动因：肝纤维化：肝纤维化+再生结节压迫肝窦及肝静脉致门再生结节压迫肝窦及肝静脉致门 静脉阻力升高；静脉阻力升高； 维持与加重维持与加重：肝功能减退及各种因素致多种血管活性：肝功能减退及各种因素致

13、多种血管活性 因子失调因子失调 心输出量心输出量 +低外周血管阻力（高动力循环）低外周血管阻力（高动力循环） 分类分类 窦前性：血吸虫窦前性：血吸虫 窦性：最常见窦性：最常见 窦后性：窦后性：Budd-Chiari综合征综合征 门静脉高压门静脉高压(portal hypertension) 后果后果： 1、门门-体侧枝循环开放体侧枝循环开放：门静脉系统 腔静脉间交通支 食管和胃底V曲张：胃左、胃短V 奇V 腹壁静脉曲张:脐V 腹壁V 痔静脉曲张:直肠上V 直肠中、下V 异位静脉曲张：肝与膈、脾与肾韧带、腹部器官与腹膜后 组织间V 引起消化道出血，参与肝性脑病。引起消化道出血，参与肝性脑病。 2

14、、脾大（脾大（splenomegaly）：长期淤血肿大，脾功能亢进：长期淤血肿大，脾功能亢进 （Wbc Rbc Plt ) 3、腹水腹水(ascites)形成形成 病理生理病理生理 病理生理病理生理 腹水形成：门静脉高压腹水形成：门静脉高压+肝功能减退共同结果肝功能减退共同结果 最突出表现最突出表现 机制机制： 1、门静脉压力升高：、门静脉压力升高： 肝窦压肝窦压 大量液体进入大量液体进入Disse间隙间隙 肝淋巴液生成肝淋巴液生成 内脏血管床静水压内脏血管床静水压 促进液体进入组织间隙促进液体进入组织间隙 2、血浆胶体渗透压下降：、血浆胶体渗透压下降： 肝合成白蛋白肝合成白蛋白 血浆胶体渗透

15、压下降血浆胶体渗透压下降 血管内液体进血管内液体进 入组织间隙入组织间隙 3、有效血容量不足：、有效血容量不足： 高动力循环、低外周阻力（内脏高动力循环、低外周阻力（内脏A扩张扩张) 大量血滞留于扩大量血滞留于扩 张血管内张血管内 有效血容量不足有效血容量不足 激活激活RAAS GFR +Na、H2O潴留潴留 4、其他：心房钠尿肽（、其他：心房钠尿肽（ANP)相对不足及机体对其敏感性下降、相对不足及机体对其敏感性下降、 ADH分泌增加。分泌增加。 起病隐匿、病程发展缓慢起病隐匿、病程发展缓慢 临床表现临床表现 Clinical presentation 1. 乏力、食欲减退、腹胀不适。乏力、食

16、欲减退、腹胀不适。 2. 营养状态一般、肝肿大、质偏硬、脾可肿大。营养状态一般、肝肿大、质偏硬、脾可肿大。 3. 肝功：正常或仅轻度酶学异常。肝功：正常或仅轻度酶学异常。 临床表现临床表现 Clinical presentation 症状症状 临床表现临床表现 Clinical presentation 食欲不振（常见）、恶心、偶呕吐；甚至厌食；食欲不振（常见）、恶心、偶呕吐；甚至厌食； 腹胀：胃肠积气；腹水；肝脾肿大；腹胀：胃肠积气；腹水；肝脾肿大； 腹泻：对脂肪和蛋白质耐受性差，稍进油腻肉食即引起；腹泻：对脂肪和蛋白质耐受性差，稍进油腻肉食即引起； 腹痛：肝区隐痛，明显腹痛（合并肝癌、原发

17、性腹膜炎、腹痛：肝区隐痛，明显腹痛（合并肝癌、原发性腹膜炎、 胆道感染、消化性溃疡）。胆道感染、消化性溃疡）。 牙龈、鼻腔出血，皮肤紫癜和女性月经过多等。牙龈、鼻腔出血，皮肤紫癜和女性月经过多等。 原因原因： 肝合成凝血因子减少肝合成凝血因子减少 脾功能亢进脾功能亢进 临床表现临床表现 Clinical presentation 临床表现临床表现 Clinical presentation 临床表现临床表现 Clinical presentation （二）体征（二）体征 （尊重病人、奉献爱心）（尊重病人、奉献爱心） 1、肝病病容：面色黝黑无光泽；、肝病病容：面色黝黑无光泽； 2、消瘦、肌肉萎

18、缩；、消瘦、肌肉萎缩； 3、皮肤：蜘蛛痣、肝掌、男性乳房发育；、皮肤：蜘蛛痣、肝掌、男性乳房发育； 4、腹壁静脉曲张：以脐为中心，严重脐周静脉突起水母头、腹壁静脉曲张：以脐为中心，严重脐周静脉突起水母头 样，并可听见静脉杂音；样，并可听见静脉杂音； 5、黄疸：肝功能储备明显减退，持续性或进行性加深提示、黄疸：肝功能储备明显减退，持续性或进行性加深提示 预后不良；预后不良； 6、腹水；、腹水； 7、下肢水肿；、下肢水肿； 8、肝性胸水：多右侧；、肝性胸水：多右侧； 9、肝脏：早期肿大可及，质硬边缘钝，后期缩小，触不到；、肝脏：早期肿大可及，质硬边缘钝，后期缩小，触不到； 10、脾脏：多中度，少数

19、重度。、脾脏：多中度，少数重度。 黄疸黄疸 约约505060%60%的病人出的病人出 现黄疸，一般轻中现黄疸，一般轻中 度，与肝细胞损害程度，与肝细胞损害程 度有关，黄疸进行性度有关，黄疸进行性 加重说明有肝细胞持加重说明有肝细胞持 续坏死，或有胆汁郁续坏死，或有胆汁郁 积，往往提示预后不良。积，往往提示预后不良。 男性乳房发育男性乳房发育 蜘蛛痣蜘蛛痣 蜘蛛痣沿上腔静脉引蜘蛛痣沿上腔静脉引 流的区域分布，乳头以上胸流的区域分布，乳头以上胸 、颈、脸、上肢。由小动脉、颈、脸、上肢。由小动脉 为中心，向四周呈辐射状的为中心，向四周呈辐射状的 毛细血管组成，形似蜘蛛毛细血管组成，形似蜘蛛。 蜘蛛痣

20、蜘蛛痣的大小，多少以及的大小，多少以及肝掌肝掌与与肝功肝功 有关，随着肝功改善，雌激素水平下降而有关，随着肝功改善，雌激素水平下降而 减少、减轻。减少、减轻。 临床表现临床表现 Clinical presentation 并发症并发症 Complications 并发症并发症 Complications 并发症并发症 Complications 并发症并发症 Complications 并发症并发症 Complications 并发症并发症 Complications 并发症并发症 Complications 4、分型分型 1型：急进性肾功能不全，型：急进性肾功能不全，2周内血肌酐升高超过周内

21、血肌酐升高超过2倍，达到或倍，达到或 超过超过226mol/L(2.5mg/dl)。发生常有诱因，特别是发生常有诱因，特别是SBP。 2型：稳定或缓慢进展的肾功能损害，血肌酐升高在型：稳定或缓慢进展的肾功能损害，血肌酐升高在133226 mol/L(1.52.5mg/dl)之间。常伴难治性腹水，多自发性发生。之间。常伴难治性腹水，多自发性发生。 5、诊断标准诊断标准： 肝硬化合并腹水；肝硬化合并腹水；Scr133 mol/L(1.5mg/dl); 应用白应用白 蛋白扩张血容量并停用利尿剂至少蛋白扩张血容量并停用利尿剂至少2天后不能天后不能Scr500mg/d、镜下血尿（镜下血尿（50红细胞红细

22、胞/高倍视野）和（或）超高倍视野）和（或）超 声检查发现肾脏异常。声检查发现肾脏异常。 6、鉴别鉴别：血容量不足引起的肾前性氮质血症、尿路梗阻、各：血容量不足引起的肾前性氮质血症、尿路梗阻、各 种病因所致的器质性急、慢性肾衰。种病因所致的器质性急、慢性肾衰。 lHPS：发生在严重肝病基础上的低氧血症，主要与肺内发生在严重肝病基础上的低氧血症，主要与肺内 血管扩张相关而过去无心肺疾病基础。血管扩张相关而过去无心肺疾病基础。 l临床特征临床特征：严重肝病严重肝病、肺内血管扩张肺内血管扩张、低氧血症低氧血症/肺泡肺泡-动脉动脉 氧梯度增加氧梯度增加三联征。多伴呼吸困难，尤立位加重。三联征。多伴呼吸困

23、难，尤立位加重。 l关键关键：肺内血管扩张，特别是肺内前毛细血管和毛细血管扩：肺内血管扩张，特别是肺内前毛细血管和毛细血管扩 张；毛细血管、小静脉、小动脉壁增厚，导致通气张；毛细血管、小静脉、小动脉壁增厚，导致通气 血流比例失调、氧弥散受限及肺内动静脉分流均最终血流比例失调、氧弥散受限及肺内动静脉分流均最终 引起低氧血症。机制未明，肺内引起低氧血症。机制未明，肺内NO增加可能起重要增加可能起重要 作用。作用。 并发症并发症 Complications l诊断诊断：当动脉氧分压明显下降而排除了相关的心肺疾病时。：当动脉氧分压明显下降而排除了相关的心肺疾病时。 立位呼吸室内空气时动脉氧分压立位呼吸

24、室内空气时动脉氧分压20mmHg，特殊影像学检查（超声心特殊影像学检查（超声心 动图气泡造影、肺扫描及肺血管造影）提示肺内血动图气泡造影、肺扫描及肺血管造影）提示肺内血 管扩张。管扩张。 l治疗治疗：无有效治疗，预后差。：无有效治疗，预后差。 （八）（八）门静脉血栓形成门静脉血栓形成：不少见：不少见 1、缓慢形成：无明显临床症状。、缓慢形成：无明显临床症状。 2、急性完全阻塞：剧烈腹痛、腹胀、血便、休克，脾脏迅、急性完全阻塞：剧烈腹痛、腹胀、血便、休克，脾脏迅 速增大和腹水迅速增加。速增大和腹水迅速增加。 实验及其他检查实验及其他检查 laboratory tests and investig

25、ations 实验及其他检查实验及其他检查laboratory tests and investigations 实验及其他检查实验及其他检查laboratory tests and investigations 3、 实验及其他检查实验及其他检查laboratory tests and investigations 实验及其他检查实验及其他检查laboratory tests and investigations 并发上消化道出血时，急诊并发上消化道出血时，急诊 实验及其他检查实验及其他检查laboratory tests and investigations 实验及其他检查实验及其他检查l

26、aboratory tests and investigations 实验及其他检查实验及其他检查laboratory tests and investigations （十一）门静脉压力测定（十一）门静脉压力测定 方法方法：经颈静脉插管测定肝静脉楔入压与游离压，：经颈静脉插管测定肝静脉楔入压与游离压， 两者之差为肝静脉压力梯度（两者之差为肝静脉压力梯度（HVPG），）， 反应门静脉压力。反应门静脉压力。 正常值正常值：10mmHg 1 1、病毒性肝炎或长期大量饮酒等病史；、病毒性肝炎或长期大量饮酒等病史； 2. 2. 肝功减退，门脉高压临床表现；肝功减退，门脉高压临床表现； 3.3.肝功能试

27、验异常：肝功能试验异常：ALB BIL ALB BIL 凝血酶原时间延凝血酶原时间延 长；长； 4 4、B B超或超或CTCT提示肝硬化及内镜食管胃底静脉曲张，提示肝硬化及内镜食管胃底静脉曲张， 活检见假小叶形成（金标准）。活检见假小叶形成（金标准）。 完整诊断：病因完整诊断：病因+ +病期病期+ +病理病理+ +并发症并发症 Child-PughChild-Pugh分级（肝性脑病、腹水、分级（肝性脑病、腹水、TBILTBIL、ALBALB、 凝血酶原时间）评估肝储备，对预后估计，治疗凝血酶原时间）评估肝储备，对预后估计，治疗 方案选择。方案选择。 诊诊 断断 DiagnosisDiagnos

28、is 主要依据主要依据： 项目项目 鉴别诊断鉴别诊断 Differential diagnosis 针对病因给予相应处理，阻止肝硬化针对病因给予相应处理，阻止肝硬化 进一步发展，后期积极防治并发症，终末期只能赖于肝移植。进一步发展，后期积极防治并发症，终末期只能赖于肝移植。 治治 疗疗 TreatmentTreatment *并发症治疗治疗并发症治疗治疗 *门静脉高压的手术门静脉高压的手术 *肝移植肝移植 治治 疗疗TreatmentTreatment 治治 疗疗TreatmentTreatment l抑制肝星状细胞激活与增生。 l增加肝脏ECM（细胞外基质）降解。 l增强肝细胞再生：端粒酶、肝细胞生长因子。 l干细胞的治疗。 l诱导分化治疗：上皮细胞间质转型（EMT，肝 细胞、星状细胞、胆管上皮细胞）。 治治 疗疗TreatmentTreatment 治治 疗疗TreatmentTreatment 治治 疗疗TreatmentTreatment 治治 疗疗TreatmentTreatment 治治 疗疗TreatmentTreatment 治治 疗疗Treatment