辅助生育促排卵治疗

1、 下丘脑下丘脑 垂体促性腺激素释放激素垂体促性腺激素释放激素(GnRH)(GnRH) 垂体垂体 促性腺激素促性腺激素FSHFSHLHLH 孕激素孕激素 雌激素雌激素 中枢皮层中枢皮层 相关腺体 v皮层 v下丘脑 F垂体促性腺激素释放激素（GnRH） v垂体 F卵泡刺激素（FSH） F黄体生成素（LH） v卵巢 F甾体激素： v雌激素（E2） v孕酮（P0） v睾酮（T0） F蛋白激素 v抑制素-激动素（Inhibin-Actin） v上级激素对下级有刺激作用，下级激素对上 级有副反馈也有正反馈作用 卵泡卵泡 卵泡的发育卵泡的发育 v一个卵泡 从开始生长到最终成熟需约85 天 v募集（MC1-4

2、天）-选择（MC5-7天）- 优势化 患者群的定义患者群的定义 v排卵诱导采用何种临床手段需要了解寡排卵 无排卵的原因 vWHO 1类 低促性腺激素性机能不全无排卵 vWHO 2类 正促性腺激素性机能不全无排卵 vWHO 3类 高促性腺激素性机能不全无排卵 WHO 1类类 低促性腺激素性机能不全性无排卵 这组妇女 ( 5-10% ) 通常无月经 她们的FSH 水平低或低正常，且 (E2)水平低 WHO 2类类 正常促性腺激素性机能不全性无排卵 临床上遇到得最多的无排卵妇女 (70-85% ) FSH和 E2水平正常，而黄体生成素 (LH) 水平可能 正常或升高 这组妇女包括多囊卵巢综合征 (P

3、COS)的患者， 且占大多数 WHO 3类 高促性腺激素性机能不全性无排卵 v占无排卵病例的 10-30% v主要原因是成熟前卵巢衰竭 v通常对治疗无反应 排卵障碍的临床诊断 v无排卵的症状 v内分泌功能的测定 v排卵监测 排卵的监测排卵的监测 基础体温测定基础体温测定 最低点最低点 宫颈黏液宫颈黏液 InslerInsler评分评分8-108-10分分 B B超监测超监测 最大卵泡直径最大卵泡直径22-22- 24 mm24 mm 激素的测定激素的测定 尿黄体生成激素（尿黄体生成激素（LHLH ） + + 血清雌激素血清雌激素(E(E2 2) ) 选择最佳扳机时间注射选择最佳扳机时间注射hC

4、GhCG 排卵障碍的治疗-诱发排卵 v随着生殖医学的进展，治疗目的不同， v在概念上又分为 v超排卵 v一般诱发排卵 单卵泡单卵泡 无排卵无排卵 PCO (WHO II型型) WHO I型型 多卵泡多卵泡 无法解释的亚生育状态无法解释的亚生育状态 IUI IVF 卵巢刺激策略卵巢刺激策略 排卵诱导 控制性卵巢刺激 超排卵（Superovulation） v以药物的手段在可控制的范围内诱发多个卵泡的发育 和成熟，又称为控制性超排卵,治疗的对象可以有正常 的排卵功能。用于辅助生育技术（ IVF、ICSI等）刺激 超排卵周期，目的是增加获取的成熟卵子的数目，通 过选择优质胚胎而提高妊娠率，并提供多余

5、的胚胎冷 冻和以后的移植和供胚。 诱发排卵（Induced Ovuiation） v在有排卵障碍的情况下采用药物和手术 的方法诱导排卵的发生，一般以诱导单 个卵泡或少数卵泡的发育为目的。 理想的COH v用药物对卵巢进行超常的刺激以得到适当多数目的高 v质量的卵子 v用药后体内的内分泌环境及子宫内膜条件要适合胚胎的着 床、生长、发育 v尽量减少副作用如卵巢过度刺激综合征（OHSS），整个过 程可以被人们所调控 v虽然到目前仍没有一种COH方案可以完全满足上述条件或 适合所有病人，但随着人们经验的积累及新药研制成功， COH也在不断改进及完善。 方案 v非体外受精（试管婴儿）用促排卵方案 克罗米

6、酚促排卵 促性腺激素促排卵 vIVF用促排卵 长方案 短方案 个体化个体化 促排卵的有关问题 v第一代：克罗米芬等；(一种抗雌激素药物,首次应用于1959 年) v第二代：HMG； v第三代：FSH v第四代：重组药物（FSH，LH） 科技含量高高定价，受保护； 批量生产，来源无限低成本； 高纯度没有批间差异 一代产品是另一代产品不足的补充，没有谁比谁好的问 题。对于个体病人来说，哪一种能使其怀孕而又花钱最少， 这个药品对她来说就是最好的。 CC在过去的30年中被广泛用于治疗无排 卵性不孕症，持别是PCOS的妇女。CC在多数 情况下诱导单个卵泡发育，OHSS发生率低， 多胎妊娠率低。 价廉，安

7、全，有效，在21世纪仍是应用 最广泛的促排卵药物之一。 CC是抗雌激素（E）类药物，主要用于下 丘脑-垂体水平竞争E受体，降低E水平，阻 断内生E的负反馈作用，诱发下丘脑产生 GnRH，刺激垂体分泌FSH、LH，以促进 多个卵泡的发育。 C C v不良反应与用量大有关系，最常见的是面潮红 （10%），腹胀或酸痛（5.5%）,乳房不适(2%)， 恶心、呕吐（2.2%）,视力障碍(1.5%),头痛(1.3%)。 vCC促排卵率达80%-90%，但妊娠率仅为40%，而 且不改善卵母细胞质量，因此对月经周期规律 或排卵正常的妇女并不能改善其妊娠率 适应症 v无排卵患者 体内正常雌激素水平 单用黄体酮撤

8、退有出血 v黄体功能不好 常规用法 v 自然月经或人工诱发月经周期第5天开始，最初 用100mg，每日一次，共5天，停药后隔日一次 B超监测，待卵泡直径18mm时给予HCG使卵 泡最后成熟并排卵，指导同房或人工授精。 建议在最后一次服药后5天开始性生活, 隔天一次, 共8天. C C v80%排卵发生在停药后5-10天 v10-15%在停药后11-15天排卵 枸橼酸克罗米芬 排卵率 80% 妊娠率 30-40% WHO II类患者用枸橼酸克罗米芬诱导排卵的累积 排卵率和活产率 36912 0 25 50 75 100 启动枸橼酸克罗米芬后的时间 (月) 累积百分比累积百分比 首次活产 (n=9

9、8; 38%) 首次排卵(n=194; 75%) ntotal=259 Imani et al. Fertil Steril 2002;77:917 用CC诱发排卵失败的原因： v未发生排卵形成LUFs 有卵泡生长，停药21天以上未发生排卵LUFs的发生率高 达31%，而自然周期仅为10% v出现CC抵抗 使用CC150mg5天无效时应怀疑 （LH T 肥胖合并胰岛素抵抗 双卵巢增大） v抗雌激素作用 宫颈粘液/内膜/LH 分泌 治疗6个月后, 妊娠率非常低, 继续下去没有意义 提高CC促排卵效果采取的措施 v增加剂量，延长用药时间 v糖皮质激素 v溴隐停 v促性腺激素 v手术激光打孔 vOC

10、 ： 抑制下丘脑-垂体-卵巢轴 提高CC促排卵效果采取的措施 v增加剂量： Gysler发现50%患者用50mg即可导致 排卵，74%患者增加至100 mg方可排卵，仍有28% 者150 mg时仍不排卵，18%者250 mg时也无排卵 发生。 v提前用药 于月经周期的13天应用。研究认为早 用CC尽管从月经来潮到排卵时间缩短了，但最后一 次CC到卵泡成熟的时间却延长了，这就使外周感受 组织（子宫颈子宫内膜）有时间摆脱抗雌激素作用。 而且研究表明早给药可使卵泡晚期的血流阻力下降。 提高CC促排卵效果采取的措施 vOC ： 抑制下丘脑-垂体-卵巢轴 提高CC促排卵效果采取的措施 v月经第5天起服用

11、克罗米酚100mg 150mg，7天、9天或11天 v基础体温测定和/或周期21天时测定孕 激素的方法明确患者是否有排卵 v月经稀发或不规律者予黄体酮20mg/ 日，肌注3天 ，撤退出血后应用此法 监测卵泡 v监测卵泡至最大卵泡直径为1.8-2.2cm vHCG 5000-10000单位肌肉注射 卵泡数量越多则注射HCG的量应相应减少 如果1.4cm以上的卵泡超过4个则不注射HCG， 以避免出现过度刺激综合症 v肌注HCG 36 小时行IUI或指导同房 v第16天如果未来月经，可查尿HCG了解是 否怀孕 合并用药雌激素 v内膜薄 v长期应用克罗米酚，体内雌激素活性下降，导致宫 颈粘液和内膜发育

12、的异常 v戊酸雌二醇（补佳乐或协坤）0.5mg1mg、倍美 力0.3mg以及其他天然雌激素 v月经第5天开始每天1次，连用25天 v不可用乙烯雌酚等合成雌激素，会引起幼女阴道透 明细胞癌 合并用药 FSH或HMG v卵泡发育不好 v尿促性素（HMG FSH/LH=1:1） 国产HMG于1983年应用与临床，已成为高 效、重要的促排卵制剂之一。每安剖含有FSH及 LH各75单位，直接促卵泡成熟发育。 v1-2支/d，随时调整用药剂量（递增、递减、停顿） v需要密切监测卵泡发育，防止过度刺激综合征的发生 合并用药 高水平的LH及T对卵子的质量及卵泡发育均有影响，因此在促 排卵前应降低LH和T水平改

13、善内分泌环境。 方法：可用口服避孕药和Diane-35（cpa2mg、乙炔雌二醇 35ng）。 对于雄激素明显增高者可加用雄激素受体拮抗剂 安体舒通4080mg，qd 或肾上腺皮质激素。对存在胰岛素 抵抗者给予二甲双胍 500 mg tid 抑制糖原异生，促进周围 组织对葡萄糖的利用，增强周围组织对胰岛素的敏感性。 CC抵抗的对策-腹腔镜下手术治疗 v手术激光打孔 引流卵泡液E2 破坏卵泡基质T v激光打孔8-12个 v孔深5mm，直径3-5mm v缺点 粘连 短暂效应 CC抵抗的对策-腹腔镜下手术治疗： v适用于无明显代谢性紊乱、不肥胖者。 v目的 使卵泡膜下大量不成熟卵泡液得到引流，破 坏

14、一定量的卵巢基质使E和T水平下降，促进自发排 卵 v效果 术后LH维持2 个月低水平后缓慢上升，同时 E，2W后恢复；T 排卵率 升高，周期妊娠率 25% CC抵抗的对策-腹腔镜下手术治疗： v方法：每侧卵巢表面打810孔，深5mm，直 径3 5mm。 v优点：创面小、粘连少、同时可了解盆腔情 况。 v缺点：没解决内分泌紊乱的根本因素，效果 短，若术后3个月未妊娠，则宣告失 败。由于卵巢组织受到破坏，影响以 后卵巢的反应性。 . . ShortShort -5-5 0 05 51010 1515 2020 2525 3030 GnRH-aGnRH-a FSH or HMGFSH or HMG

15、hCGhCG LongLong 常用药物 v促卵泡素（FSH） FSH/LH= 75:1 HP-FSH（高纯 FSH FSH/LH= 75 :0.1） Gonal-F（基因重组FSH FSH/LH=75:0） 瑞士Serono公司 75IU/支 生物标称质量标称生物标称质量标称 常用药物 v促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）： v天然为十肽。 v目前常用的几种制剂 v阿拉瑞林（珠海丽珠） 150g/日 v达必佳（德国辉灵）0.1mg/支，1支/日 vBuserelin（德国）600-900g/日，喷鼻 机制 v用GnRHa降调节的原理，完全抑制 自主促性腺激素分泌，特别是排卵 前LH高峰

16、v在前一周期黄体期开始用药，避开 一过性促性腺激素高峰 v从早卵泡期开始用外源性促性腺激 素促卵泡生长 适应症 v准备行体外受精 v年龄小于35岁 v血FSH10miu/ml v过去用长方案反应不好 机制 v在早卵泡期开始应用GnRHa v利用发生降调节之前的一过性内源 性FSH高峰与外源性促性腺激素联 合作用募集卵泡 v以后持续GnRHa作用抑制自主LH高 峰 v外源性促性腺激素促卵泡生长 方法 v月经第2天开始每日GnRH-a 0.1mg 及HP-FSH 225300IU v第八天开始监测B超和E2水平 v至少有3个大于18mm直径的卵泡时， 停用GnRH-a和HP-FSH，给予 HCG 10000IU vHCG 注射后36小时取卵 ET后黄体支持 vHCG 1500单位隔2天注射一次，共3次 v黄体酮40mg100mg每日一次 v如果有卵巢过度刺激综合征的危险则不用 HCG 预后：预