法舒地尔产品培训幻灯及讲012.12

1、唯一的唯一的rho激酶抑制剂激酶抑制剂靶向治疗心、脑血管疾病靶向治疗心、脑血管疾病 西南分中心市场部西南分中心市场部 1 1 产品概述产品概述2 产品推广产品推广3 主要内容主要内容 医学基础医学基础 2 1.医学基础医学基础 3 1.1疾病简介疾病简介 4 心脑血管疾病心脑血管疾病 l 心脑血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉 及循环系统疾病的统称。 l 心脑血管疾病是威胁我国人民健康的第一大疾病。 l 肿瘤、心脏病和脑血管病排名我国各类疾病死亡 率前三，心脑血管疾病合计导致死亡占比高达41%， 远高于肿瘤的26%。 脑血管病 tia 椎椎-基底动脉供血不足基底动脉供血不足 脑卒中脑卒中

2、 脑血管性痴呆 高血压脑病 心血管病 冠心病（心绞痛、心肌梗死等）冠心病（心绞痛、心肌梗死等） 高血压 心律失常 心脏瓣膜疾病 心肌疾病 肺动脉高压肺动脉高压 短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作 6 脑卒中的分类脑卒中的分类 脑卒中脑卒中=脑中风脑中风 7 血液溢出到脑组织血液溢出到脑组织血液凝块阻塞血流，血液凝块阻塞血流， 引起脑组织缺血坏死引起脑组织缺血坏死 出血性脑卒中出血性脑卒中 蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血（sah） 蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血后脑血管后脑血管痉挛（痉挛（cvs） cvs是是sah早期最早期最 严重的并发症，成为严重的并发症，成为 继发性脑梗死的病理继发性脑梗死的病理

3、 基础，是基础，是死亡和伤残死亡和伤残 的重要原因，发病率的重要原因，发病率 30-90%。 8 脑梗死（脑梗死（ci） 短时间内迅速恢复缺血半短时间内迅速恢复缺血半 暗带血流，该区域脑组织损暗带血流，该区域脑组织损 伤是可逆的，神经元细胞可伤是可逆的，神经元细胞可 存活并恢复功能。存活并恢复功能。 治疗时间窗治疗时间窗 缺血性脑卒中缺血性脑卒中 9 冠状动脉粥样硬化性心脏病冠状动脉粥样硬化性心脏病： 冠状动脉功能性改变（痉挛冠状动脉功能性改变（痉挛） 心绞痛心绞痛 心电图：心电图：s-t段压低段压低 短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作 冠状动脉粥样硬化使血管腔冠状动脉粥样硬化使血管腔 狭窄或阻

4、塞狭窄或阻塞 心肌梗死心肌梗死 心电图：心电图：s-t段抬高段抬高 脑梗死脑梗死 ？ ？ 10 肺动脉高压肺动脉高压 肺动脉高压是不同病因导致的、以肺动脉压力和肺动脉高压是不同病因导致的、以肺动脉压力和 肺血管阻力升高为特点的一组病理生理综合症，主肺血管阻力升高为特点的一组病理生理综合症，主 要机制为血管收缩、血管重构和原位血栓形成要机制为血管收缩、血管重构和原位血栓形成, 最终最终 导致右心负荷增加导致右心负荷增加, 右心衰竭。右心衰竭。 11 1.2 rho激酶系统激酶系统 12 rho蛋白与蛋白与rho激酶激酶 l rho蛋白属于ras超家族，为 小的gtp酶，有两种存在形态： 未被激活

5、的gdp形式及被激活了 的gtp形式。 l rho激酶 (rho associated kinase, rock)，是rho的下游效 应分子，分为rock i 和 rock ii 。前者主要存在于心脏、 肺、 骨胳肌等细胞; 后者主要表达在大 脑和骨骼肌细胞等。两者具有高 同源性。 rho蛋白蛋白 rho/rho激酶激酶信号通路功能信号通路功能 在病理条件下（如缺血缺氧时）会被异常激活。在病理条件下（如缺血缺氧时）会被异常激活。 rho/rho激酶信号通路功能：激酶信号通路功能： 主要调节主要调节细胞骨架蛋白合成和降解、移动、收缩细胞骨架蛋白合成和降解、移动、收缩等；等； 参予细胞的基本生命过

6、程，参予细胞的基本生命过程，细胞迁移、细胞增殖、细细胞迁移、细胞增殖、细 胞存活胞存活等等。 14 rho激酶与心脑血管疾病激酶与心脑血管疾病 lrho/rho激酶作用于肌 球蛋白，直接导致心脑血 管发生痉挛、狭窄； lrho/rho激酶引发氧化 应激，诱导生产活性氧自 由基，损伤神经与内皮细 胞； lrho/rho激酶促进炎细 胞黏附，损伤血管内皮， 引发动脉粥样硬化与血栓 形成。 2.产品概述产品概述 16 2.1产品知识产品知识 17 朗来朗来 n s o o nnh h3cso3h . 化学名称：六氢化学名称：六氢-1-(5-磺酰基异喹啉磺酰基异喹啉)-1(h)-1，4-二氮杂卓甲磺酸

7、盐二氮杂卓甲磺酸盐 ； 分子式：分子式：c14h17n3o2s.ch4o3s 18 rho-激酶抑制剂激酶抑制剂 rho激酶抑制剂与各种疾病激酶抑制剂与各种疾病 降低降低mlc磷酸化磷酸化 水平水平 增加增加enos表达表达 促进促进no合成合成 减少炎性介质产生减少炎性介质产生 抑制炎细胞的浸润抑制炎细胞的浸润 抑制细胞骨架重排、抑制细胞骨架重排、 迁移、增殖迁移、增殖 解除血管痉挛解除血管痉挛 扩张血管扩张血管 拮抗内皮损伤拮抗内皮损伤 减轻炎症反应减轻炎症反应 减轻器官重构减轻器官重构 各种血管痉挛各种血管痉挛 肺动脉高压肺动脉高压 缺血性心脑血管病缺血性心脑血管病 （脑梗死、心绞（脑梗

8、死、心绞 痛痛） 治治 疗疗 抵抗氧自由基抵抗氧自由基抗细胞凋亡抗细胞凋亡 19 朗来治疗血管痉挛的朗来治疗血管痉挛的作用作用机制机制 rho-kinase rho mlck mlc mlc pi 抑制抑制 血管痉挛发生血管痉挛发生 p mlcp 促进促进 ca2+ 血管收缩物质血管收缩物质 5-ht、et-1、ang 激活激活 大量产生大量产生 促进促进 rho激酶抑制剂激酶抑制剂 朗来朗来 抑制抑制 肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链 磷酸酶磷酸酶 肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链 激激酶酶 20 21 适应症适应症 预防预防和改善蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛和改善蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛 及其引起

9、的脑缺血症状。及其引起的脑缺血症状。 用法用量用法用量 成人成人一日一日23次，每次次，每次35mg，以以50-100ml的生理的生理 盐水或葡萄糖注射液稀释后静脉点滴，每次静滴时间盐水或葡萄糖注射液稀释后静脉点滴，每次静滴时间 为为30分钟分钟。 朗来的朗来的适应症及用法用量适应症及用法用量 22 扩充适应症使用依据：扩充适应症使用依据： 1、说明书的、说明书的药理毒理药理毒理部分，法舒地尔通过抑制平部分，法舒地尔通过抑制平 滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血 管扩张，因此是能够治疗各种脑血管痉挛；对脑管扩张，因此是能够治疗各种脑血管痉挛；对

10、脑 血流改善作用，对脑葡萄糖利用率的改善作用，血流改善作用，对脑葡萄糖利用率的改善作用， 对脑神经细胞损伤的抑制作用，因此可以用于治对脑神经细胞损伤的抑制作用，因此可以用于治 疗缺血性疾病疗缺血性疾病; 2、大量的文献资料大量的文献资料也表明法舒地尔可以治疗心脑也表明法舒地尔可以治疗心脑 血管疾病血管疾病; 3、2010肺肺动脉高压的治疗指南动脉高压的治疗指南中也把法舒地尔中也把法舒地尔 列为了治疗用药列为了治疗用药; 法舒地尔的不良反应、禁忌症法舒地尔的不良反应、禁忌症 不良反应：不良反应： 大多数情况下不良反应在性质上是轻微的，并大多数情况下不良反应在性质上是轻微的，并 且是一过性的，偶见

11、颜面潮红、低血压、皮疹、且是一过性的，偶见颜面潮红、低血压、皮疹、 罕见恶心、多尿、白细胞减少、肝功能异常、头罕见恶心、多尿、白细胞减少、肝功能异常、头 晕、腹痛等。晕、腹痛等。 禁忌症：禁忌症： 颅内出血患者禁用颅内出血患者禁用 低血压患者禁用低血压患者禁用 23 2.2产品市场概况产品市场概况 24 心脑血管疾病药物心脑血管疾病药物市场市场 分类：分类： 高血压药物高血压药物 冠心病脑卒中药物冠心病脑卒中药物 抗心律失常药物抗心律失常药物 25 冠心病和脑卒中药物市场冠心病和脑卒中药物市场 我们将冠心病和脑卒中一起讨论主要在于动脉粥样硬化 是导致冠心病和脑卒中的共同的、首要的原因 调节血脂

12、药物：他汀类占主导类 抗血小板药物 氯吡格雷 阿司匹林 抗凝溶栓药物：抗凝血药物 低分子肝素 溶血栓药物 尿激酶 蚓激酶 舒张血管，神经保护剂药物舒张血管，神经保护剂药物 中成药物 26 舒张血管药物和神经元保护剂舒张血管药物和神经元保护剂 神经节苷脂神经节苷脂 依达拉奉依达拉奉 神经生长因子神经生长因子 桂哌齐特桂哌齐特 尼莫地平尼莫地平 前列地尔前列地尔 法舒地尔法舒地尔 神经保护剂神经保护剂 舒张血管药舒张血管药 27 目前被批准的法舒地尔目前被批准的法舒地尔 商品名商品名通用名通用名生产厂家生产厂家批注文号批注文号上市时间上市时间 依立卢依立卢 盐酸法舒地尔盐酸法舒地尔 注射液注射液

13、日本旭化成日本旭化成 注册证号注册证号 h20100282 2001年年 川威川威 盐酸法舒地尔盐酸法舒地尔 注射液注射液 天津红日天津红日 国药准字国药准字 h20040356 2004年年 盐酸法舒地尔盐酸法舒地尔 注射液注射液 山西普德山西普德 国药准字国药准字 h20103208 2010年年 盐酸法舒地尔盐酸法舒地尔 注射液注射液 成都苑东成都苑东 国药准字国药准字 h20113249 2012年年 盐酸法舒地尔盐酸法舒地尔 注射液注射液 湖北天药湖北天药国药准字国药准字 h20123136 未上市未上市 朗来朗来注射用注射用甲磺酸甲磺酸 法舒地尔法舒地尔 武汉启瑞武汉启瑞国药准字国

14、药准字 h20120028 未上市未上市 盐酸法舒地尔盐酸法舒地尔 注射液注射液 成都华宇成都华宇国药准字国药准字 h20123204 未上市未上市 28 市场占有率市场占有率 2001年年盐酸法舒地尔注射液进入中国市场盐酸法舒地尔注射液进入中国市场 ，以商名，以商名“依立卢依立卢”上市。上市。 法舒地尔市场主要被天津红日法舒地尔市场主要被天津红日“川威川威”占占 领，领，占有率超过占有率超过90% 山西普德通过低价策略，也抢得部分市场山西普德通过低价策略，也抢得部分市场 份额。份额。 成都苑东成都苑东2011年获批，年获批，2012年才上市销售年才上市销售 ，暂无统计数据。，暂无统计数据。

15、29 朗来朗来盐酸法舒地尔盐酸法舒地尔 剂型剂型 冻干粉针剂，35mg 稳定，易储存及运输 水针剂，30mg 见光易分解 酸根酸根 1.甲磺酸盐较盐酸盐血管刺激性小，临床患者用药依从性会提高。 2不良反应更少：本品的临床试验报告的不良反应共1例(1/48)，为轻度过 敏，不良反应发生率为2.08%。盐酸法舒地尔所报道的主要不良反应如肝 功异常，出血和血压下降，在本次临床试验中未见报告。（2008年北京安 贞医院） 生产生产 厂家厂家 全国独家，4类新药 天津红日药业、山西普德药业、成 都苑东药业，日本旭化成工业株式 会社（依立卢），另外有超过20 个厂家在申请生产批文 朗来与盐酸法舒地尔朗来与

16、盐酸法舒地尔 30 3.产品推广产品推广 31 3.1神经外科神经外科 32 朗来在神经外科应用朗来在神经外科应用 预防和治疗各种原因导致预防和治疗各种原因导致脑血管脑血管痉挛痉挛 蛛网膜下腔出血所致cvs 各种介入手术所致cvs 顽固性cvs 颅脑外伤所致cvs 颅脑手术所致机械刺激 33 神经外科 核心卖点核心卖点 34 上海华山、北京天坛、上海华山、北京天坛、301301、中日友好、北京协和家医院、中日友好、北京协和家医院 华山周良辅、天坛赵继宗、华山周良辅、天坛赵继宗、301301周定标、协和任祖渊等报道周定标、协和任祖渊等报道 随机开放式研究：随机开放式研究：7272例，手术夹闭患者

17、，例，手术夹闭患者，h & h 1-4h & h 1-4级，与级，与nimodipinenimodipine对照。对照。 effect of fasudil hydrochloride, a protein kinase inhibitor, on cerebral vasospasm and delayed cerebral ischemic symptoms after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. zhao j, et al. neurol med chir (tokyo), 2006,46(9):421-8. 朗来在脑血管痉挛中的应用朗来在脑血

18、管痉挛中的应用 法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛和继发性脑梗死法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛和继发性脑梗死 法舒地尔与尼莫地平的随机比较法舒地尔与尼莫地平的随机比较 结果：结果：1.1. 恢复良好病例数分别为恢复良好病例数分别为23/33和和19/34， fasudil优于优于nimodipine。 2. 改善运动功能改善运动功能fasudil优于优于nimodipine。 3. 副作用少于副作用少于nimodipine，无严重并发症。，无严重并发症。 4. 对收缩压轻度下降，而对收缩压轻度下降，而nimodipine对收缩压和舒张压下降明显，对收缩压和舒张压下降明显， nimo

19、dipine组有例因降压效果明显而停药，组有例因降压效果明显而停药，fasudil组没有。组没有。 结论：结论：fasudil预防预防cvs优于优于nimodipine，副作用更小。，副作用更小。 35 作用机制作用机制 抑制平滑肌收缩的最抑制平滑肌收缩的最 终阶段肌球蛋白轻链终阶段肌球蛋白轻链 的磷酸化而扩张血管的磷酸化而扩张血管 促进一氧化氮促进一氧化氮(no)生生 成成 通过阻止通过阻止ca2+跨膜跨膜 进入血管平滑肌细进入血管平滑肌细 胞内，使血管平滑胞内，使血管平滑 肌松弛肌松弛 选择性选择性 针对痉挛血管针对痉挛血管针对脑血管针对脑血管 对血压的影响对血压的影响 2mmhg较大，需

20、监测较大，需监测 对心肌的影响对心肌的影响 不抑制钙离子内流，不抑制钙离子内流， 不影响心肌收缩力不影响心肌收缩力 有负性肌力作用有负性肌力作用 神经外科竞品神经外科竞品 36 一次用量一次用量 35mg25mg/50ml 溶媒溶媒 水水乙醇乙醇-聚乙二醇聚乙二醇-水水 一次液体量一次液体量 100ml500ml 一次输液时间一次输液时间 3060分钟分钟46小时小时 输液速度输液速度 无要求无要求1mg/h（前（前2h） 避光避光 不需要不需要需要需要 37 3.2神经内科神经内科 38 朗来在神经内科应用朗来在神经内科应用 脑梗死脑梗死 脑出血恢复期脑出血恢复期 蛛网膜下腔出血后恢复期蛛网

21、膜下腔出血后恢复期 椎基底动脉供血不足椎基底动脉供血不足 短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作 39 神经内科 核心卖点核心卖点 40 靶向靶向解除血管痉挛，解除血管痉挛，增加局部脑血流量。增加局部脑血流量。 上调内皮细胞上调内皮细胞nos活性，活性，改善脑血管内皮功能障碍改善脑血管内皮功能障碍。 抑制炎性反应。抑制炎性反应。 促进神经元轴突生长，抑制神经功能损伤促进神经元轴突生长，抑制神经功能损伤。 朗来在神经朗来在神经内科作用内科作用机制机制 41 神经内科竞品神经内科竞品 马来酸桂哌齐特马来酸桂哌齐特 钙离子通道阻滞剂钙离子通道阻滞剂，可以选择性的舒张血管平滑肌，使缺血区 域血流量增加，正常

22、区域不受影响，并可以增强腺苷的作用而延 长扩血管时间，降低氧耗。 临床用于脑供血不足、脑梗、不稳定心绞痛等冠心病、外周缺临床用于脑供血不足、脑梗、不稳定心绞痛等冠心病、外周缺 血性疾病等。血性疾病等。 桂哌齐特可导致粒细胞减少，部分国家已拒绝其注册或已撤市。 国外对该药物的研究基本停留在20世纪。 依达拉奉依达拉奉 自由基清除剂自由基清除剂，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮 细胞、神经细胞的氧化损伤。 用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功 能障碍。能障碍。 42 3.3心内、心外科心内、心外科 43 朗来在心内、心外科朗来在心内、心外科 治疗多种原因引起的缺血治疗多种原因引起的缺血性性心血管疾病心血管疾病 心绞痛心绞痛 心肌梗死心肌梗死 肺动脉高压肺动脉高压 介入治疗介入治疗 44 心血管科 核心卖点核心卖点 45 朗来在心血管朗来在心血管科科作用机制作用机制 l 靶向性解除痉挛血管，不影响正常血压靶向性解除痉挛血管，不影响正常血压 l 作用在