利用SPSS估算血管外给药的药动学参数

1、算药物包封率1。根据微球实测药物百分含量与理论药物百分含量的百分比求算 微球的包封产率7,结果见表5。表5依托泊苷明胶微球载药量和包封率Tab5Thedrug-load ingan dtheembedd in gratio批号 200206182002061920020620X 载药量(%)20.9520.8021.06表面吸附量(%)2.732.873.02包封率(%)86.9786.2085.66包封产率(%)62.7962.8562.70好、粘连度低的微球。依托泊苷为难溶性药物，作者以水溶性高分子材料PVP为分散介质，将药物与PVP 制成固体分散体微粉化后再混悬于明胶溶液中，通过正交试验

2、筛选，用乳化缩聚法 制得依托泊苷明胶微球。该微球载药量较高，外观圆整，粒径分布在肺靶向微球要 求范围内。参考文献1234曾凡彬，杨红，陆彬，等.盐酸川芎嗪肺靶向微球的研究J.药学学报,1996,31(2):132.lllumL,DavisSS.Thetargeti ngofdrugspare nterallybyuseofmicrospheres.J.JPare nterSciT echn ol,1986,36(1):242.Ais nerJ,L eeE.Etoposide:Curre nta ndfuturestatusJ.Ca nc- er,1991,67(Suppl1):215.Mori

3、taT,SakamuraY,HorikiriY,etal.Applicabilityofvariousamphiphilicpolymerstothemo dificatio no fprotei nreleaseki net-icsfrombiodegradablereservoir-typemicrospheresJ.EurJPharmBiopharm,2001,51(1):45.5 MoritaT,HorikiriY,SuzukiT,etal.Preparati ono fgelati nm icrop-articlesbyco- lyophlizati on withpoly(ethy

4、le neglycol):character-izatio nan dapplicatio ntoe ntrapme nti ntobiodegradablemicro-spheresJ.I ntJPharm,2001,(1):127.678徐希明，张钧寿.微球给药系统的工艺优化研究J.中国现代应用药学,1999,16(3):1. 李凤前，胡晋红.喷雾干燥环丙沙星白蛋白微球的载药量和包封产率 J.中国抗菌素 杂志,2001,26:256.ShahJ,Che nJ.ln creasedsolubilitya nddissoluti on ratebyetopo- sidesoliddispers

5、io nsJ.I ntJPharm,1995,113(1):103.9杨永新，李岩，孙殿甲，等交联固化对明胶微球质量的影响J.西北药学杂志,2001,16(1):40.收稿日期:2003-08-2520.94 .132.87 (1586.27 06562.78 (073讨论与结论采用乳化缩聚法制备难溶性药物肺靶向明胶微球(球径730卩m控制药物粒径是制备微球的关键。作者借助亲水性载体PVP的作用，将依托泊苷与不同比例PVP充分研磨,使药物与载体以氢键、络合及静电等作用力结合形成固体分散体，使依 托泊苷药物晶形由粗柱状结晶转变成絮状微晶，有效地控制药物粒径在15叩左 右。药物与PVP比例在1 :

6、 0.20.5均可达到理想效果,PVP比例太小，药物结晶转 形不完全，比例太大则导致微球粘连。微粉化后的药物微晶由于载体的分散作用，不产生聚集。另外，由于PVP的亲水性，改善了依托泊苷与明胶的亲和力，使药物在 明胶水溶液中得到很好的分散。而且，固体分散体的形成，较大程度增加了依托泊 苷的溶出度8,有利于提高药物生物利用度。实验表明，所制得的微球外观球形及 粒径分布较为理想。为难溶性药物明胶微球的制备提供了一种有效的粒径控制方 法。明胶固化通常采用甲醛或戊二醛9，由于依托泊苷在碱性条件下不稳定，故采用戊二醛在中性介质交联固化。以2%戊二醛-异丙醇溶液作为固化剂，控制W/O型乳剂冷却速度及固化剂加

7、入速度，510C搅拌固化3h,能得 到分散性 利用SPSS估算血管外给药的药动学参数 广西壮族自治区人民医院药剂科，广西 南宁莫志江(530021)摘要:目的 利用SPSS估算血管外给药室模型的药动学参数。方法使用SPSS的非线性回归(nonlinearregression拟合模拟的两室模型血管外给药的药-时数据;依 据95%置信区间决定是否在模型中保留滞后时间(t)项。结果 SPSS估算的药动 lag学参数准确可靠；根据t项是合理的。结论SPSS适用于估算血管外给药室模型lag95%置信区间决定是否在模型中保留tlag的药动学参数。关键词:非线性回归;SPSS药动学参数；拟合;血管外给药中图

8、分类号:R969.1文献标识码:A 文章编号:1007-7693(2005)03-0221-04Estimati ngthepharmacoki neticparametersi nextravascularadmi nistrati on bySPSSMOZhi-jia ng(Departme ntofPharmacy,ThePeoplesHospitalofGua ngxiZhua ngAut onom ousRegio n,Na nnin g530021,Chi na)ABSTRACTOBJECTIVEToestimatethepharmacok in eticparametersofc

9、ompartme ntmodelswithextravascularadm in istrati on年月第 22 卷第 3MAP,2005July,Vol.22.3221 usi ngSPSS.METHOD Concen trati on-timedatafromthesimulati ono ftwo- compartme ntmodelwiththe1storderabsorptio nan dlagtime(t)werefittedusi ngSPSS non li ne arregressi on. 95%c on fide ncein terval(95%CI)fortasused

10、todeterm in eifttemre- laglagwlagimai nedi nthemodel.RESULTSThepharmacok in eticparametersobta in edfromSPSSwereexacta ndreliable .I twasreas onabl etodetermi neifttemremai nsin themodelaccordi ngtoits95%CI.CONCLUSION SPSSissuitableforestimati ngthepharmacoki-lagi neticparametersofcompartme ntmodels

11、withextravascularadmi nistrati on. KEYWORDS: non li nearregressio n; SPSS;pharmacoki neticparameters;fit;extravasculara dministration药动学参数的估算一般使用 3P87或3P97软件。笔者在工作中发现，利用SPSS强大的数据处理能力同样可以很好地完成药动学参数的所有估算，结 果准确可靠,且对拟合出的参数提供95%置信区间(95%confidenceinterval,95%CI), 这对于进一步分析拟合结果十分有用。1材料1.1数据来源两室模型血管外给药、一级吸收过

12、程的药-时公式为-a (tt)- B (tt)-k(t- t)laglag a lagC=A(A1+Ae 公式(1)1e2e2)表1依据两室模型血管外给药、一级吸收过程(含滞后时间)模拟产生的药-时数 据Tab1 Concen trati on-timedatafromthesimulati ono ftwo-com-partme ntmodelwiththe1storderabsorptio nan dtlag时间(h)0.200.400.600.801.00-1浓度(mg -L 时间(h)2.004.008.0012.0016.00-1浓度(mgL)2.6983.6003.5273.105

13、2.6141.1460.6790.4500.3020.202为便于验证结果，依公式(1)所计算出的理论血药浓度进行拟合。设模型的基本参 数为 Xmg,F=1,ka=0=103h,a =2h, B =0.1h,Ag L,Ag 1=20m2VTm2h,按以上参数 计算出的理论药-时数据见表lag=0.1。实际输入SPSS的浓度数据按公式 自动 产生，精确至小数点后16位。1.2数据处理使用 SPSS10.0forWindows主要为非线性回归(nonlin-earregression)b-1-1-1-12方法与结果2.1单室模型、一级吸收过程的拟合该模型的药-时公式为F X kk(t-t)-k(t

14、- t)lag a lagc(e-e) 公式(2)V(k- k) a将公式(2)输入SPSS的非线性回归，将X10mg,F=10=的原假设代入，分别按考虑和 忽略t项拟合表1的数据，结lag果见表2,表3。表2 SPSS依据单室模型、一级吸收过程(含t)拟合所得的药动学参数lagTab2 Thepharmacoki neticparametersestimatedbySPSSaccordi ngto one- compartme ntmodelwiththe1storderabsorptio nan dtlagParameterk a /hStart in gValue0.20.010.20E

15、stimate8.4908195050.6580551992.2145405740.085034733Std.Error7.1019608490.1467478680.2604475550.09125624695%Co nfide ncel ntervalLower-8.8870526610.2989761031.577248365-0.138261256Upper25.8686916721.0171342962.8518327830.308330722k/h-1V/Lt/hlag22注:1)R=0.97275(AdjustedR=0.95095)。2)关闭权重。3)会聚精度:1E-822No

16、te:1)R=0.97275(AdjustedR=0.95095).2)Weightoff.3)Co nverge nceprecisio n:1E-8表3 SPSS依据单室模型、一级吸收过程(不含t)拟合的药动学参数lagTab3 ThepharmacokineticparametersestimatedbySPSSaccordingtoone- compartme ntmodelwiththe1storderabsorptio nwithouttlagParameterk a /hk/h-1Start in gValue0.20.010.2Estimate4.9622158640.7192

17、877932.053986807Std.Error1.2824085390.1625662760.23674974295%Co nfide ncel ntervalLower1.9298015320.3348796341.494162626Upper7.9946301961.1036959522.613810987-1V/L22注:1)R=0.96923(AdjustedR=0.95384)b 2)关闭权重。3)会聚精度:1E-822Note:1)R=0.96923(AdjustedR=0.95384).2)Weightoff.3)Co nverge nceprecisio n:1E-8以表2

18、或表3的结果(Estimate)为基础，其他药动学参数的求算请参考有关文 献。2.2两室模型、一级吸收过程的拟合将公式(1)输入非线性回归，分别按考虑和忽略t项拟lag 合表1的数据,结果见表4,表5。以表4或表5的结果(Estimate)为基础,其他药动学参Jul,表4 SPSS依据两室模型、一级吸收过程(含t)拟合所得的药动学参数lagTab4 ThepharmacokineticparametersestimatedbySPSSaccordingtotwo- compartme ntmodelwiththe1storderabsorptio nan dtlagParameterAgL1/

19、m-1Start in gValue10.10.10.010.50Estimate20.0000000002.0000000001.0000000000.1000000003.0000000000.020000000Std.Error1.16410E-122.33671E-143.85733E-154.91426E-163.62234E-144.96454E-1695%Co nfide ncel ntervalLower20.0000000002.0000000001.0000000000.1000000003.0000000000.020000000Upper20.0000000002.00

20、00000001.0000000000.1000000003.0000000000.020000000a /h-1Ag L2/m B /h-1-1ka/ht/hlag22注:1)R=1.00000(AdjustedR=1.00000)。2)关闭权重。3)会聚精度：1E-822Note:1)R=1.00000(AdjustedR=1.00000).2)Weightoff.3)Co nverge nceprecisio n:1E-8表5 SPSS依据两室模型、一级吸收过程(不含t)拟合所得的药动学参数lagTab5 ThepharmacokineticparametersestimatedbySP

21、SSaccordingtotwo- compartme ntmodelwiththe1storderabsorptio nwithouttlagParameter-1A1/mg -L-1a /h1A2/mg L-1B /-1ka/hStart in gValue10.10.10.010.5Estimate333.446045742.3089610570.9712631050.0966481812.366340760Std.Error73127.6252386.2652418650.0788493930.0104010066.363825257 95%Co nfide ncel ntervalL

22、owerUpper-187647.0991-13.796355880.7685742870.069911544-13.99239285188313.9911718.4142779901.1739519230.12338481818.72507437122注:1)R=0.99972(AdjustedR=0.99937)。2)关闭权重。3)会聚精度:1E-522Note:1)R=0.99972(AdjustedR=0.99937).2)Weightoff.3)Co nverge nceprecisio n:1E-5 数的计算公式为ln2ln2ln2ta ,t B ),tk)1/2(1/2(1/2(

23、aaB k aA-B (k a )+A(k B-2a aB,k,k= a +B 211012Aka )+Ak B?k1akk21-10F X(k a )AAA+A20 - k-121Vc,AUC21,CL0 Aka )-3 ap kO( Ff X0AUC0 2.3室模型的选择2 以AdjustedR为指标，越大越好。22AdjustedR=1-(1-R)( n-1)/( n-m-1)3.13P87拟合血管外给药的数据有考虑和忽略t项两种形式，因此有文献拟合时将其lag 忽略,这不一定合理。本实验依据t的95%CI来解决这个lag问题。3.1.1如果拟合后t的95%CI包含零俵2),表明从统计l

24、ag学的意义来说该参数的 存在对模型无显著影响(P0.05),尽管数值(0.0850)相对较大,仍可将它忽略，也就是 将它从2模型中剔除后重新拟合(表3)。此时，虽然R稍有下降，但2AdjustedR反而增大，且 模型中其他参数的95%CI均不包含零，表明拟合相对较为成功(但这不一定是最佳模型，须与2其它模型的AdjustedR进行比较)。3.1.2如果拟合后t的95%CI不包含零俵4),表明该参lag数的引入对模型有显著 影响(P0.05)尽管数值(0.02)相22对较小，不应将它忽略。否则,R或AdjustedR将有明显下n代表实验数据的个数，m代表模型中参数的个数(本例单室模型m=4，两

25、室模型 m=6,如不含滞后时间t项则需再lag减1)。从表25的结果来看，表1的药-时数据最为符合两室2模型、一级吸收过程(含t项,AdjustedR=1.00000)。lag降(Pk（单室模型）,ka、a 等（两室模型）;其次应尽可能接近最终结果。从表2表5的结果来看，SPSS的非线性回归对启动值的要求较为宽松,并不要求很接近最终结果，但偏差2过大易造成拟合失败(软件有提示)或错误的拟合结果(R低或绝对值大于1、所得参数为负值等)。此时，应重新设置启动值进行拟合，直至 得出较为理想的结果。卡托普利延迟起释型缓释片的研制骆快燕1,2，姚彤炜1 *，黄安琪2(1.浙江大学药学院，浙江 杭州310

26、031;2杭州民生药业集团有限公司，浙江 杭州310011)摘要：目的 制备适用于临睡前服用，间隔46h后于次日凌晨开始释放药物并持 续释放较长一段时间的卡托普利延缓片。方法用干压包衣技术制备卡托普利延缓片,中心组合设计优化处方，人工神经网络预测释药时滞，在SAS上进行多元线性 回归,并对优化结果进行验证，从而确定衣层处方。然后以卡托普利缓释片为对照 制剂,以相似因子f2为筛选指标，确定片芯组成，从而确定最终处方。结果 所优化 的卡托普利延缓片体外释药时滞为5h开始释放后与对照制剂有良好的相似性(f2=64.06),体外释放符合一级动力学规律。结论以干压包衣技术制得包芯片，由衣层控制延迟释放的

27、释药时滞，由衣层和片芯共同控制药物缓慢释放。关键词:卡托普利；延迟起释;缓释片;干压包衣技术中图分类号：R943.41;R972.4文献标识码:A文章编号:1007-7693(2005)03-0224-05Preparati ono fcaptoprildelayed-on set,susta in edreleasetabletsLUOKuai-ya n, YAOTo ng-wei,Hua ngAn- qi(1.CollegeofPharmaceuticalScie nces,Zhejia ngUni versity,Ha ngzhou 310031,Chi na;2.Ha ngzhouMi nshe ngPharmaceuticalGroupCO.,LTD.,Ha ngzhou310011, Chi na)ABSTRACTOBJECTIVETopreparecaptoprildelayed-on set,susta in edreleasetabletsthatstartreleas in gafteralagtime5h.METHODS Captoprildelayed-o nset,sustai nedreleasetabletswerepre