基因检测在Ⅳ型埃勒斯当洛综合征诊断中的意义

1、*临床研究*基因检测在IV型埃勒斯当洛综合征诊断中的意义陈兵 关云谦耶晓乐 齐一挟 俞怪锡 李建新张建【摘要】貝的境勒斯-当髀垛合征IV型）是临床罕见病例，诊断困燃，基囲检植技术可阴确谨 称诊斷。方进设计Co触荃因引物援虛恵者外周血标*I5NA,PCR扩增后行棚序分畅碱基突变 点确认栽基醸变代也就*结合临除持证进疔疾病诊断。第果Coi3A1莘Ifi外显子30的第WQ9 牛跌幕及内含子第的32? 出现奁峰口在2209应麻基出SC-A的窠变造成第两个飙皐酸 变ft”由丙訊戢AM改卷为苏K（Thr）,即：pM（mTW-22（GA）RJKSi于先证者家孤 结论基因检渚可以明圖埃勒斯当酪综合征逡断.时临

2、床有措导盘义.关键词块勒斯当需圾合征匚肾血管性高血压：CO13AL ff；基因突璧Genelk uudy曲 in the clinical diagnosis of Ehlert-DHnlos 轲ndraaie tfie IV CfiEN Ring, GUAN JW屮an. FL/ X阪氐 QI 旳via. YUU Jian-xm, ZHANG Jian. Dparimeni of Vascidor $u咯fyXuameu Hwp询.Coital Medkal Unwersiiy f1000541 ChinaCmspmtling amhoF； ZHAiG Jian、maiii chobc ya

3、hoa awn eraAbstract Objective To ascertain the di巒h昭也 of uch a rare disease as EhleiB-Danlo syndrome type IV by the technique of DNA ( deoxyribonucleic add) analynia. MMbuds The pH血er sequencea of CglSAl gvne wfe dighdL Genomic DMA waa isolal耿i 丘tim tht- periph起ml blood ftAniplm THe amplilRc&tioin o

4、f poIjmeraBe chaini reaction ( PCR) wag performed and direct sequencing usal to screen the mutadon A defrriite dioabi waa made in 亡mnijuncUc阳 wilh clmaed (eatum. Results Two DUdlwLtde mutaiiom for CoDAl were Ifiurrii One was in inirtm 15 whik mother in ctcmti 30, The Jaitr was an importajit muLaEion

5、 of a G io A tranairion (此 2209G A) reu1lin in alanine to diineonine 蝕ubstiliili亦n al pashjufi Al.a698Thr). The mutatiufw were inheniitndl frun pmKaml of pedigree. Conchisiutii Gcnelic Idling C&13AI mutation cM feucililate an accurate diagnoi of EhJen-Danlm .yndiQiiie,Key words EJilera-Daidoe syndro

6、ms ； Renov&Bcuiar hypenenBion ； CoBAl jene； Gene niulMitfn埃勒斯当洛综合征（EDS）星一组极为罕见的 疾扁，现在认为是机协细胞外基质（胶原送白）的分 子结构异常或相关代谢酶异常造成的 H常表现为 皮脸越常弹力、大关节过度异常活动、皮肤和血管脆 弱等。临床发病多因自发性或轻度外怖导致严重的 血管破裂、勝脱、小肠等内肪器官破裂词。根据发 病特点圧治病机理不同、国际上将EDS分为6型, 其中血管型EDS（IV型）是鼠严重的一型何IU发生 急性死亡事件 IV型EDS是一种當染色体遗传性 疾病，曲于2号染邑体长臂上2殆1位置的G13A1 基因变异

7、造成。513Ai基因编码三型胶原蛋白.后 者在合成、分泌和结拘异常的变化可引起严重的 EDS【呵 EPS（V型）发病率很低，美国的发病率约 为1： 250 000,我園并徨有相关统计。我们对I例临DOIJOi 37W/cdi*. im 03751- 2011. I. 012fl：苦单fihUMW北京，首薛医科丸学附属宜武医院血管外科 通信理者崔建,Email ：cbobA）Ojr r- 一 G 心 T G G a &匚 T t G ： f 町 E c t 1 G c T U *仁沢由血伽酬仙息 ffr?3A rrr aja sot d* Htt *7? -rcc ? cmt coIE*1X?

8、A TT A J A j*3T j A 3.1 jh JT -. C. /Tf *1T IC由上至下.依祝为廛者賢案,息占町亲、想書的外品芋30突觉,4为正常对時CCCCTCTC斗 * C T 1 T T 忘石 G杲GT t 1八叫皿恥M N AM A !曲 CC * C C T C C* 1 CCTtT&e & * C AT GT GC C ITiu E T*CTCC*.*C7TTTfrGi5iTGTI 3阿/V; aMjw讪血人涮C C C*- C T - ETCCa.CTTTT G C A G aT GT G 4MamAm a 制CtJCACTACTCCAACfrlTTTGaCAGATO

9、TG f CCC ACT ACTCCA ACCTTTGGGAGATQTOfe3由上至下.依氏为患号父亲.取若母叢*患肯的内肯子 沾夷变川沖疋當对鴉三、讨论EVS按照主既症状和分子生物学特征逬行分类 （共&型）.其中EDS V（血席型）是最致命的一型 主翌MID型胶原蛋白结拘异常为主娶精理特征，可 以发生急性眈亡书件幻口通常认为EDS N是常染 邑体显性遗传疾病，位于2号染色体2q3的 CoBAl竝因突变町以导致其编码的皿型胶原厦占 异常而致病目前已有400余种5I3AI基因突变 的报道冏、并不存在主要的突变悝点，不同位点突 变均可以引起疾病发生W 但突变的类型可以主 要分为3类【应問；（1）犬

10、约2/3的突变发生在编码 （II型胶原蚩白G#忌Y重宣结构中的甘氨醸的 0）13A1基因区,3亍位点重笑出现1欢的甘凰酸 （Glycin Gly）对胶原蛋白三链螺旋的结构稳是起着 璽要的作用。（2大豹1/3突变疑生在CoDAl基 因的51个外显子的敢接位点处。（3）扱为罕见，为 未战熟终端密码子移位导致CoBAl基因无功能 按照1997年在维尔法兰士确定的疾病学分类囱， EDS W主要诊断标淮包推；（1）皮肤菲薄透明;口） 发生动脉/小肠/謄胱等破裂M3）扱易发生皮跌擦 伤邀青;（4）往往伴有独待的面部特征。如出现 2种或以上主要诊断拡准应贏度怀疑vEDS,症进行 胶原蛋白测定或基因检测以萌定

11、诊断。儿童高血压85%以上是继发性髙血压,见 原因为继发肾脏疾病、内分雷疾病及主动脉竊窄病 磴口本闵患儿肾素水平增高,血管造影主动脉无明 显嫡窄右幵动脉主干全程猿窄”左肾动脉内膜光肾 无狭窄，取测二级肾动脉分支及肾实质内多发动脉 扩张廉动脉痫样改变*肾下腹主动脉明显扩张血 肾素水平增高并结合血管造影证实，患儿高血压应 为肾血管性高血压。患儿皮脱较薄，皮下静脉明显， 易发生皮下淤血小关节活动度犬提示需考虑vEDS 诊断而影像学改变符合vEDS病变待征儿DNA测序結果证实患者的CoBAl基因外显子 30的第2209个碱基及内含子15的第327今碱基发 理有杂合点突变口与有报道翎外显子突变同EDS

12、相关类徵，因此本例患者应确诊为IV型EDS口对 患儿父母基因分折显示患儿父亲同位点基因未发现 突变而患儿母亲的基因突变同患儿完全相同，然而 患儿母亲无EDS临床表现+此情况魁乎同常染色体 显控遗传病遗传特点不相符.同样情况国外学者也 有发现*均为患蒂母亲与患者具有同样的基因突变但 不表现出症状叫 已经证实EDS临床症状严重程 度同基因突变类型无相关he】，但不能完全解释为 何先证若母亲没有表现出临床症状，需进一步研究。EDS患儿血肾索明显增高，表现为肾血骨性高 血压。由于患儿年龄较小，无论介人治疗或手术治 疗右肾动脉纤细（口径1飞mm）治疗效果均不隹。 因此仅对患儿进行口服降压药治疗。患儿岀院

13、时血 压可以控制在120 - W/8Q -旳mm HgT目前已经 随访4年，病情无明显变化,无明显并发粧出现口国外对于基因突变引起EDS V病变的报道较 多，国内少见。便发现13 M EDS IV报道其中比较 完輕的是协和医院对一个EDS家族报道【。燃而 这些病例报逍員是根据临床症状进行诊断，全部未 进行基因检测本洌是国内首眈对S13A】基因突变 进行检测,30外显子单基因突变P” A698T(c. 22O9G 证实临床诊断，对患儿惜疗具有决定作用。临 床医生应明确ED$ IV駆时面临动脉砸裂或空腔脏 器穿孔的风险，毫无准备的血管逍影、开放手术等有 创攘柞将面临发生严重并发症的可能，需镇重对

14、临床症状怀屣EDS的患者应进行基因检测明确1 Pfliapii LA,G Ehlen-Danlui fyndiofw-A histcwicilrenew. Rr J Htematol.20Ml；32-35,2 Douujiique PG. EhLcrv-Danldn HjmdrwK： type IV. Or曲AhH J Raw,2007,2:31413 Pepin M+ Schwuae U# SupcrtiFui 仏就 ol Clinicd ifid cfuedc fejlumi of EhJefB-DanJ-DanjM syndrMBt in Japan. Ciic Jt2OOT71 71：

15、 261 265.5 MiEhell AL, Schwaru UB Jcvuiin JFT et aL Molmihr mcluniAnw & cl4iul Ehlerj-Darifti iyndrc EDS ) Hum Mu 诚+20030 ：?95 1002.6 Schwarzs U* Schbevink WIT Petty E. ei al IlaploiwuflacLency for one CoBAl didc of type Q pfwdlfn multB in phenotype sunilir U? due vaHnilar (orm (/ EHiieiB-DankM Hfnd

16、nmei, Ehlrn DfiLhhi pdiwie type IV- Apr J Hw G*net,2fl01 矽：?S9-100L7 Tonntfwcn BHa SicmbcTh WC1 Majimva K. ct kL Emkjrwttcullar Tepw of an ilriae artm aomiyam in a padent with EhlkElDanioa 改yndnsme tjrpe IV. J Vase Surgp2007, ,43 ； 177179.8 SbiEBAoim Y, Ktho T.MK d L Onkal andpmrtic feaEuziai of 20

17、Japuiesr piiicEiAB wilh YEkftcubtr-lype EJikr- DanUi ayndrcKPe Britiih J DemMtolp9 Beiitan P De Pape A+ SiciMwin B. et aL EhlrntJiinLot syndnxmn： icriBcd enologyViUefrandiK!，199- EhlerB-Daidoe NaiiMLH Found拋ion ( USA) md Ehlen-Danlw Support Crmip (UKK Am J Med Geni!it 1998,77-31-3710 Sadakma Rr Hattmochl Af Kodamt K, ei ak EhW-Dadi 好ndrome type IVS tucuJht type* Which deffwuErted A jKvcJ point iffliUticm in the CdBAI gene Intet Med4 2010T 49 j L797- 1800-II | Ptirtdc# A. Halder-EMpirbwe Ms Ri护u Va Sylvie Manisuvriff MireiHe ffliilippe thou Vm Kim HomocygMilj f