欧洲肺动脉高压指南解读

1、欧洲心脏病学会肺动脉高压指南解读 1951年Dresdale等首先提出了原发性肺动脉高压（primary pulmonary hypertension，PPH）和继发性肺动脉高压的概念，此后对肺动脉高压的研究逐渐增多。1973年世界卫生组织（WHO）主办了第一届原发性肺动脉高压国际研讨会。当时会议回顾了十分有限的原发性肺动脉高压的研究，并就此病诊断治疗等未来发展方向达成共识。1998年WHO在法国Evian召开了第二次原发性肺动脉高压国际研讨会，制定了肺动脉高压临床分类标准。新标准以病因为中心，具有很强的临床实用性，利于疾病的预防和治疗。2003年WHO在意大利的威尼斯又举行了第三次肺动脉高压

2、专家工作组会议，根据近年研究成果以及对肺动脉高压认识的深入，对分类标准做了进一步修改，并以“特发性肺动脉高压”这一概念取代了“原发性肺动脉高压”。 30年间经过众多学者的努力，特别是近10年肺动脉高压这一领域发生了惊人变化，人们在遗传学、分子生物学、药物治疗以及外科技术等诸多领域都取得了进展。这些进展促使新的、综合性更强的循证医学指南的问世。如美国胸科医师学会（ACCP）发布的肺动脉高压的诊断和治疗：ACCP循证医学临床实践指南；欧洲心脏病学会（ESC）发布的肺动脉高压的诊断和治疗指南，对肺动脉高压的基础研究、诊断、治疗进行了全面阐述。 为了更好地理解和使用指南，在介绍指南正文前首先介绍指南中

3、证据级别及诊断、治疗建议分级的制定原则。建议等级： 级 有充分证据证实和（或）一致认为诊断程序和治疗是有益的、有用的和有效的 级 对治疗的有效性/有用性证据不一致和（或）意见有分歧 a级 证据/意见支持有用/有效 b级 对治疗的有效性/有用性没有肯定证据和（或）意见 a级 有充分证据证实和（或）一致认为治疗无效，而且在某些病例甚至是有害的ESC不建议级别的使用证据级别： A 证据来源于多中心随机对照临床试验或荟萃分析 B 证据来源于单中心随机对照临床试验或大规模非随机研究 C 证据来源于小规模研究、回顾性研究、病例注册登记以及专家共识面就ESC肺动脉高压诊断和治疗指南（简称指南）作一简要介绍。

4、第一节 概 述一、概 况 肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是指以肺血管阻力进行性增高，并导致右心室衰竭及死亡为特征的一组疾病。主要包括了特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）和其他疾病相关性肺动脉高压，如结缔组织疾病（connective tissue disease，CTD）、先天性体-肺循环分流、门静脉高压、人类获得性免疫缺陷病毒（human immunodeficiency，HIV）感染。各型肺动脉高压有着相同的肺微循环阻塞性病理学改变，提示它们有相似的病理生理

5、学发展过程。在前列环素等药物应用前，IPAH患者预后极差，从被诊断至死亡的存活时间中位数仅28年，近年随着基础、临床研究的进步，已有所改观。 近年来，肺动脉高压发生机制的研究，已取得了较大进步。如在许多家族性肺动脉高压（familial pulmonary arterial hypertension，FPAH）患者中，发现了骨形成蛋白受体-2（bone morphogenetic protein receptor2，BMPR2）基因突变。还发现了其他重要的病理生理改变，包括：肺血管内皮细胞功能异常、肺血管平滑肌K通道受损、5-羟色胺转运体表达改变、血管外膜基质合成增多。新发表的肺动脉高压临床分

6、类方法和诊断流程，使肺动脉高压的诊断变得更清晰易操作。新开发的一些生物学标志物和生理学检查，为肺动脉高压的病情评估提供了无创方法。而多项临床试验的完成，则为治疗肺动脉高压提供了循证医学证据。二、肺循环高压的临床分类 肺循环高压（pulmonary hypertension，PH）是指在静息时平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）大于25mmHg，或运动时平均肺动脉压大于30mmHg。1998年Evian举行的第二届世界肺动脉高压会议，颁布了新的肺循环高压的分类标准。2003年在威尼斯举行的第三次世界肺动脉高压会议，对“Evian标准”进行了部

7、分修改，使其更易于理解运用（具体见表37-1），不再采用原发性肺动脉高压（primary pulmonary hypertension）这一名称，而使用特发性肺动脉局压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）；并将肺静脉闭塞症（pulmonary veno-occlusive disease，PVOD）和肺毛细血管瘤（pulmonary capillary hemangiomatosis，PCH）归入肺动脉高压。另外，更新了肺动脉高压的危险因素及相关因素的分类标准。 （一）特发性肺动脉高压 威尼斯会议上“原发性肺动脉高压”这一称谓被弃用

8、，而采用特发性肺动脉高压，以免引起概念混乱而误用“继发性肺动脉高压”的名称。在肺动脉高压中可分为三个亚组：特发性肺动脉高压（IPAH）、家族性肺动脉高压（FPAH）、与危险因素或其他疾病相关的肺动脉高压（PAH related to risk factor or associated conditions，APAH）。 （二）危险因素及相关因素的分类 肺动脉高压的危险因素包括促使肺动脉高压易于发生或促进病情进展的因素。包括：药物、毒物、相关疾病或其他情况。具体分类见表37-2。为了区别各种因素和肺动脉高压之间的相关性的强弱，将其分为四类：明确有关、非常可能有关、可能有关、不太可能有关。须指出的

9、是，以上各种危险因素的绝对致病作用均较弱，肺动脉高压的发生中起重要作用的是个体的易感性和遗传素质。表37-1 肺循环高压临床分类威尼斯（2003） 1肺动脉高压（PAH） 11特发性（IPAH） 12家族性（FPAH） 13下列相关因素所致（APAH） 131结缔组织病 132先天性体-肺分流 133门静脉高压 134HIV感染 135药物和毒物 136其他（甲状腺病、糖原过多症、Gauchers病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓组织增生性疾病、脾切除术） 14因严重的肺静脉或毛细血管病变所致 141肺静脉闭塞症（PVOD） 142肺毛细血管瘤（PCH） 15新生儿持续性肺动脉高

10、压（PPHN） 2与左心病变有关的肺循环高压 21累及左房或左室的心脏病 22左侧瓣膜性心脏病3与呼吸系统疾病和（或）低氧血症有关 31慢性阻塞性肺病 32间质性肺病 33睡眠呼吸紊乱 34肺泡低通气综合征 35长期生活于高原环境 36发育异常 4慢性肺动脉血栓和（或）栓塞所致 41肺动脉近端血栓栓塞 42肺动脉远端血栓栓塞 43非血栓性的肺栓塞（肿瘤、寄生虫、异物） 5混合性 类肉瘤样病、组织细胞增多症、淋巴管瘤病、肺血管压迫（腺病、肿瘤、纤维性纵隔炎） （三）肺静脉闭塞症和肺毛细血管瘤 在Evian标准中PVOD被归入肺静脉高压，PCH被归入直接损害肺血管疾病相关肺循环高压，由于PVOD和

11、PCH的病理学改变、临床表现都类似于IPAH，并且具有相似的危险因素，包括硬皮病、HIV感染以及食欲抑制剂的使用。因此，在威尼斯会议上两者被改划入“因严重的肺静脉或毛细血管病变所致肺动脉高压”亚类。 （四）先天性体-肺循环分流的分类 分类主要依据分流牟类型和缺损大小、相关的心外畸形以及矫正情况。这些因素均会影响PAH和艾森蔓格综合征的发生、发展及预后。艾森蔓格综合征可由简单畸形和复杂畸形（约占30%）引起。在单一缺损中室间隔缺损发生率最高，其次是房间隔缺损和动脉导管未闭。2岁以上室间隔缺损患者有10%发生PAH，而房间隔缺损者仅4%6%会发生。对于大的缺损，几乎所有的共同动脉干患者、50%室间

12、隔缺损患者以及10%房间隔缺损患者会发生PAH和肺血管病。在房间隔缺损患者中静脉窦缺损者PAH发生率较高，约16%。表37-2 根据证据级别对危险因素及相关因素的分类 1药物和毒物高血压 11明确有关：23不太可能有关： 阿米雷司肥胖 芬氟拉明3疾病 右旋芬氟拉明31明确有关： 毒性油菜籽油HIV感染 12很可能有关：32很可能有关： 安非他明门脉高压/肝病 L-色氨酸结缔组织疾病 13可能有关：先天性体-肺分流性心脏病 甲基-安非他明33可能有关： 可卡因甲状腺疾病 化疗药物血液系统疾病 14不太可能有关：脾切除术后 抗换郁药镰刀细胞贫血 口服辟孕药-地中海贫血 治疗剂量的雌激素慢性骨髓增生

13、性疾病 吸烟罕见的遗传或代谢疾病： 2人口统计学指标和医学状况型糖原累积症（Von Gierke病） 21明确关：Gauchers病 性别遗传性出血性毛细血管扩张症（Osler-Weber-Rendu病） 22可能有关： 妊娠 此外，PAH与缺损大小有关。小中等程度室间隔缺损仅%出现肺动脉高压。而较大缺损（直径者）中有%会发生PAH。在某些小缺损（室间隔缺损1cm，房间隔缺损2cm）患者中，发生PAH的确切病理生理学机制目前尚不清楚。另外，在某些“成功”进行心脏缺损矫正术的患者，可以出现严重的PAH。究竟是术前患者肺血管就已经呈现不可逆的改变，抑或尽管成功进行了手术，但肺血管病变仍进行性加重，

14、目前尚不清楚。通常早期矫正术可以预防PAH的发生。三、肺动脉高压病理学 虽然各种肺动脉高压拥有相似的病理学改变，但是这些病变在肺血管床中的分布位置和所占比例是不同的。具体分类见表37-3。（一）肺动脉病 肺动脉病主要组织病理学改变包括中膜增生肥厚、内膜增生、外膜增厚以及混合性病变（complex lesions）。典型病变可见于IPAH、FPAH和APAH。表37-3 高压性肺血管病的病理学分类 1肺动脉病（肺泡前和泡内肺动脉） 11单纯中膜肥厚的肺动脉病 12中膜肥厚伴内膜增厚（细胞性，纤维性）的肺动脉病 121向心性层状 122偏心性、向心性非层状 13表现为丛样和（或）扩张性病变或动脉炎

15、的肺动脉病 14表现为孤立性动脉炎的肺动脉病 1a 以上改变伴静脉-小静脉病变（细胞性和（或）纤维性内膜增厚，肌性化） 2闭塞性肺静脉病（不同直径的静脉和小静脉）伴或不伴肺动脉病 3肺微血管病伴或不伴肺动脉病或肺静脉病 4未归类的 组织病理学特征不典型或肺血管取材不足，中膜增厚即肺泡前和泡内肺动脉中膜截面积的增加，是由于肌性动脉中膜内的平滑肌纤维肥厚、增生以及结缔组织基质和弹力纤维增多的结果。内膜增厚可呈向心性层状（concentric laminar）、非向心性或向心性非层状，增生的细胞可呈现成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞的特征。外膜增厚可见于多数肺动脉高压患者，但较难判断。混合性病变

16、：丛样病变是指局灶性的内皮过度分化增生，并伴有肌成纤维细胞、平滑肌细胞、细胞外基质的增生。动脉炎可能与丛样病变有关，以动脉壁炎细胞浸润和纤维素样坏死为特征。 （二）闭塞性肺静脉病（也称肺静脉闭塞症）闭塞性肺静脉病的主要组织病理学特征是不同直径的肺小静脉和肺静脉出现弥漫性、不同程度的闭塞，可为完全闭塞或偏心性层状阻塞。还常伴有含铁血黄素沉积于肺泡巨噬细胞、型肺泡上皮细胞的胞浆及细胞间质中。毛细血管常扩张、突出变形，肺小动脉出现中膜肥厚和内膜纤维化。但丛样病变和纤维素样动脉炎的改变不见于闭塞性肺静脉病。而肺间质小叶间隔常常出现渗出（肺水肿），进一步发展可以出现肺间质纤维化。 （三）肺微血管病（又称

17、肺毛细血管瘤）肺微血管病也是一种罕见的以肺内毛细血管局限性增殖为特征的病理情况。常呈全小叶和部分小叶分布。异常增生的毛细血管还可穿过动静脉壁，侵犯肌层，引起管腔狭窄。在病变区域，可见含铁血黄素沉积于巨噬细胞和型肺上皮细胞。与肺静脉病相似的是防微血管病时的肺动脉也出现明显的肌层肥厚和内膜增生。四、肺动脉高压的发病机制 尽管对肺动脉高压的发病机制已有更深入的了解，但其确切机制仍不清楚。目前认为肺动脉高压的发生是一个多因素作用的过程，涉及多种细胞和生物化学途径。肺血管阻力升高的机制包括：血管收缩、肺血管壁闭塞性重塑、炎症反应和血栓形成。肺血管收缩在肺循环高压发生早期起主要作用，主要与血管平滑肌细胞K

18、通道表达或功能异常以及内皮功能异常有关。血管扩张剂和抗增殖物如血管活性肠肽的血浆水平降低。内皮功能异常时缩血管物质血栓素A2（TXA2）和内皮素-1（ET-1）生成增多，而舒血管物质一氧化氮（NO）和前列环素生成减少。 肺血管重塑累及血管壁各层，内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等出现过度分化增生，导致闭塞性病变。血管壁外膜细胞外基质产物如胶原、弹力蛋白、纤维结合素以及粘胶素增多。血管生成素-1（angiopoietin-1）是肺血管发育的关键细胞因子，肺循环高压患者其浓度增高，且与病情成正相关。 炎症细胞和血小板在肺动脉高压的发生中也扮演了重要角色。炎症细胞在肺动脉高压的病变部位广泛存在，并且

19、伴有促炎症介质明显升高。另外，观察到血小板中的缩血管物质5-羟色胺的代谢途径在肺动脉高压时也发生了改变。 研究证实PAH患者的凝血状态异常，在弹性动脉和微循环血管中常可见血栓。事实上，在IPAH患者反映凝血酶活性的纤维蛋白肽A水平以及TXA2浓度均是升高的。 尽管BMPR2的基因突变在多个大的FPAH家族已被发现，但此突变和肺动脉高压发生之间的确切关系仍不明确。因为BMPR2突变者中仅有20%发病，显然还有其他因素参与发病。已知的其他发病因素包括：不稳定的BMPR2通路内的二次突变（second somatic mutations within an unstable BMPR2 pathwa

20、y），与肺动脉高压相关的基因多态性如5-羟色胺转运体基因、一氧化氮合酶（ec-NOS基因、氨甲酰合成酶基因，或任何能够破坏肺血管细胞生长调控的刺激。此外，在家族性或非家族性遗传性出血性毛细血管扩张症的PAH患者也发现有TGF-v受体、激活素受体样激酶-1（activin-receptor-like kinase 1，ALK-1）和内皮因子（endoglin，与内皮细胞增殖相关的抗原，调节组织修复和血管生成，被认为是一种TGF-受体）（编译者注）突变。 虽然多个肺动脉高压的发病机制被证实，但它们之间的相互作用并不清楚，还有待进一步研究，以便确定引发PAH的最先触发点和最好的治疗靶点。第二节 诊

21、断 肺循环高压（PH）的诊断应包括四个步骤：临床怀疑肺循环高压；证实肺循环高压；对肺循环高压进行临床分类；对肺循环高压进行临床评估。一、临床怀疑肺循环高压 临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难，或患者出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困难，都应考虑到PH的可能。PH的症状还包括疲乏、虚弱无力、胸痛、晕厥、腹胀等。只有严重病例才会于静息状态下出现症状。PH体征包括：左侧胸骨旁抬举感、肺动脉瓣第二音（P2）亢进、全收缩期三尖瓣反流性杂音、肺动脉瓣舒张期杂音、右心室第3心音（S3）。静息状态有右心衰竭的患者可见颈静脉充盈、肝脏肿大、外周水肿、腹水以及肢端发冷。可出现中心型紫绀（有时也可出现外周型紫钳

22、和混合型）。肺部听诊往往正常。当患者有发生PH的高危因素时，如CTD、HIV感染、门脉高压、先天性心脏病等，更应考虑到PH的存在。另外，临床上部分患者是因为其他原因做心电图、胸片、心脏超声检查时发现PH。二、肺循环高压的证实肺循环高压的诊断可通过心电图、胸片、经胸多普勒心脏超声检查证实。 （一）心电图 心电图出现右心室肥厚或负荷过重、以及右心房扩大的改变，可作为支持肺循环高压的诊断依据，但是心电图对诊断PH的敏感性和特异性均不高，分别为55%和70%，所以不能仅凭心电图正常就排除PH。 （二）胸部X线90%的IPAH患者在初次就诊时，胸片即可发现异常，异常包括：肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细（

23、“截断”征）、右心房室扩大。还可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺静脉高压。但不能仅凭正常胸片排除轻度的左心疾病所致或肺静脉闭塞性PH。 （三）经胸多普勒超声心动图（transthoracic Doppler-echocardiography，TTE） 经胸多普勒超声心电图是一项很好的PH无创筛查方法。多项研究显示，超声所测量的肺动脉收缩压（PASP）与右心导管所测值具有良好的相关性（057093）。为减少诊断的假阳性，对PASP超声测值为3650mmHg的轻度肺高压患者，必须结合临床资料和其他检查判断是否为PH。对于无临床症状的患者（NYHA功能级者），应排除是否合并结缔组织疾病，并于6

24、个月后复查心脏超声。对于有症状的患者（NYHA功能级者），应行右心导管检查以确诊。此外心脏超声还可以发现一些有助于诊断、临床分类、评估病情的异常存在，如：左、右心室直径和功能，三尖瓣、肺动脉瓣和二尖瓣的异常，右心空射血分数和左心室充盈情况，下腔静脉直径以及心包积液等。除确定有无PH外，TTE还可以用于进行PH的临床分类以及临床评估。如TTE有助于左心瓣膜性心脏病和心肌病所致肺静脉高压以及先天性体一肺分流性心脏病的确诊。超声声学造影有助于卵圆孔开放或小的静脉窦型房间隔缺损的诊断。而经食管超声很少需要，多用于小的房间隔缺损的诊断和缺损大小的确定。三、肺循环高压的临床分类 肺高压的临床分类所需的基本

25、检查包括：肺功能检查、心脏超声、肺通气灌注显像，必要时还应进行肺部高分辨率CT（HRCT）、螺旋CT和肺动脉造影。 （一）肺功能检查和动脉血气分析 肺动脉高压患者的CO肺弥散量（DLco）通常是降低的，典型为预期值的40%80%，肺容积常轻到中度降低。动脉血氧分压（PaO2）通常正常或稍低于正常值，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）常因过度通气而降低。肺功能检查还可为慢性阻塞性肺病，肺气肿、间质性肺病（ILD）的诊断提供帮助。 （二）肺通气灌注显像 PAH患者的肺通气灌注显像结果可以完全正常。该检查主要用于诊断慢性栓塞性肺动脉高压（CTEPH），鉴别CTEPH与IPAH的敏感性和特异性分别高达9

26、0%100%和94%100%。需注意的是，肺静脉闭塞症亦可见通气灌注不匹配现象，因此，需要进一步检查。 （三）HRCT HRCT能发现间质性肺病、肺气肿，以及淋巴结疾病、胸膜阴影、胸腔积液。当出现双侧小叶间隔线增厚，小叶中心边界不清的小结节状模糊影，常提示肺毛细血管瘤的诊断。（四）增强螺旋CT、肺动脉造影和核磁共振成像 肺动脉高压患者如肺灌注显像提示段或亚段肺灌注缺损，而通气正常，即通气灌注不匹配，应选择行增强螺旋CT检查。为更好判定CTEPH患者能否从肺动脉内膜剥脱术中受益，肺动脉造影应作为CTEPH病人的常规检查。临床和肺核素显像均疑似CTEPH，经增强CT检查仍不能明确诊断的患者，也应行

27、肺动脉造影检查。核磁共振成像技术在PAH患者的应用呈增加趋势，可以用来评价心肺循环病理改变和功能状态。但目前尚不成熟，还不能作为常规检查方法用于患者。四、肺动脉高压的评价（类型、运动、耐量、血流动力学） 一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步检查，明确其所属类型，评估患者的运动耐量以及血流动力学情况。 （一）血液学检查和免疫学检查 血常规、血生化、甲状腺功能检查应作为常规检查，而且应筛查有无易栓症，包括抗磷脂抗体检查，即狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体。CTD的诊断主要根据临床和实验室检查。免疫组化检查包括抗核抗体、抗SCL70和RNP。大约13的IPAH患者呈现阳性，但抗核抗体滴度低（1：80稀释度）

28、。抗核抗体滴度有意义升高和（或）有可疑的CTD临床征象的患者都应进一步行血清学检查和风湿科会诊。此外，所有患者都应在征得同意后行HIV的血清学检查。 （二）腹部超声 腹部超声可以可靠地排除肝硬化和（或）门脉高压。还可鉴别门脉高压的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。 （三）运动耐量 客观评估患者的运动耐量，对于判定病情严重程度和治疗效果有重要意义。最常用检查包括：六分钟步行试验（6MWT）和心肺运动试验。 6MWT简单易行且经济，其结果与NYHA分级负相关，并能预测IPAH患者的预后。6MWT通常与Borg评分共同评估劳力性呼吸困难的程度。有研究显示在随访26个月（中位数）时六分钟步行测试中如动脉血

29、氧饱和度降低10%则死亡危险增加29倍。此外，6MWT也是肺动脉高压大规模随机对照临床试验贯常采用的主要试验终点。 心肺运动试验通过测量运动时的肺通气和气体交换，能够提供更多的病理生理信息。PAH患者峰值氧耗、最大做功、无氧阈及峰值氧脉搏降低；而代表无效通气的VEVCO2斜率增加。峰值氧耗与患者的预后相关。心肺运动试验最近在几个多中心试验中采用，但它在反映病情好转方面不及6MWT，据分析可能与其操作复杂有关，或是因为它对于亚极量运动耐量变化的灵敏性较差。 （四）血流动力学 右心导管可用于证实肺动脉高压的存在，评价血流动力学受损的程度、测试肺血管反应性。右心导管检查时应测定的项目包括：心率、右房

30、压、肺动脉压（收缩压、舒张压、平均压）、肺毛细血管嵌楔压（PCWP）、心输出量（用温度稀释法，但有先天性体-肺循环分流时应采用Fick法）、血压、肺血管阻力（PVR）和体循环阻力、动脉及混合静脉血氧饱和度（如存在体如循环分流，静脉血标本应取上腔静脉血）。 肺动脉高压的判定标准：静息mPAP25mmHg，或运动时mPAP30mmHg，并且PCWP15mmHg，PVR3mmHgLmin（Wood单位）。 非对照试验显示，少数血管反应试验阳性的患者较血管反应试验阴性者，长期服用钙通道拮抗剂（CCB）能改善存活率。这部分患者有两个特征：即急性血管反应试验阳性和对长期CCB治疗能持续保持反应。其中急性血

31、管反应试验阳性标准是：mPAP下降10mmHg，绝对值下降至40mmHg，伴心输出量不变或增加。通常仅10%15%的IPAH患者为阳性。对长期大剂量CCB治疗能持续保持反应的标准是：经过几个月单独服用CCB治疗，IPAH患者能维持在NYHA功能级状态，并且血流动力学指标接近正常。在血管反应试验阳性的患者中，仅有一半左右的患者能符合此标准。以上试验主要以IPAH患者为研究对象，对于CTD或先天性体-肺分流相关肺动脉高压患者的研究尚不多，但指南仍建议对这部分患者也应积极筛查，对合适的患者采用CCB治疗。 （五）肺活检 由于肺活检存在一定风险，并且对诊断治疗帮助不大，故指南建议不作为常规检查。五、病

32、情严重程度的评估 已有研究表明，根据患者基线情况和治疗反应等多项指标变化可预测IPAH患者的预后。对于CTD、先天性体-肺分流、HIV感染、门脉高压等疾病相关的肺动脉高压，尚需进一步研究。通常伴CTD的患者预后较IPAH差，而先天性体-肺分流者病情进展较IPAH慢。 （一）临床指标 在临床指标中最具有预测价值的是NYHA功能分级。IPAH患者在接受前列环素治疗前和治疗后3个月，其NYHA功能分级都具有明确的预后价值。治疗前的右心衰竭史也提示患者预后不良。 （二）运动耐量 6MWT对于肺动脉高压患者的预后具有重要的预测价值。6MWT332米时IPAH患者的生存率显著降低，6MWT每增加50米，患

33、者的死亡风险降低18%。试验时动脉血氧饱和度下降超过10%时，患者死亡风险增加29倍。功能级的患者在接受前列环素治疗前6MWT250米，或治疗后3月时6MWT380米，其预后不良。6MWT在前列腺素治疗后所增加的绝对值大小并无预后价值。PAH患者心肺运动试验时，若峰值氧耗量低于104ml（kgmin），提示预后较差。 （三）超声参数 经TTE显示心包积液的存在及量的多少与IPAH患者不良预后明确相关。此外右房大小、左室偏移指数（eccentricity index）、多普勒右室指数（评价右心室的收缩和舒张功能）也与患者的预后相关。 （四）血流动力学 IPAH患者治疗前基线平均右房压和平均肺动脉

34、压的升高，心输出量和中心静脉血氧饱和度的下降预示患者预后不良。急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好。 2002年Sitbon等通过单变量分析IPAH患者基线血流动力学参数，结果RAP12mmHg、mPAP65mmHg（经核实原文的确如此八编译者注）与预后不良有关。经依前列醇治疗3个月后，多变量分析结果显示肺血管阻力下降幅度小于30%也提示预后不佳。但同年McLaughlin等在Circulation发表的论文中未证实mPAP与预后的这种关系。 （五）血液学检查 肺循环高压患者常有高尿酸血症，与血流动力学异常相关。右室负荷过重的PAH患者脑钠肽（BNP）升高，并且与右心功能不全严重程度及病死率

35、相关。神经内分泌激素如去甲肾上腺素和ET-1血浆水平与生存率相关。最近有报道说，PAH患者治疗前和治疗后肌钙蛋白升高提示预后不佳。第三节 治 疗 随着一系列新药问世，多项随机对照临床试验的完成，肺动脉高压的治疗有了显著进步。指南介绍了一般措施、药物治疗、介入和手术治疗以及治疗流程。一、一 般 措 施 均来自专家经验。 建议等级证据级别：aC （一）体力活动 目前尚不清楚体力活动能否延缓PAH的发展。但患者体力活动强度应以不出现症状（如呼吸困难、晕厥和胸痛）为宜。活动应避免在餐后、气温过高及过低的情况下进行。适当的调整日常活动，可以提高生活质量，减少症状发生。 （二）旅行与海拔高度 低氧能够加重

36、PAH患者肺血管收缩。海拔1500米到2000米为轻度低压性低氧区，因此，应建议患者避免到此类地区。商业飞机上的环境类似于海拔1500米到2500米的状态，应建议患者乘坐时吸氧。 （三）预防感染 PAH患者易发生肺部感染，且耐受性差。肺炎占总死亡原因的7%，因此应及早诊断、积极治疗。推荐使用流感和肺炎球菌疫苗。采用静脉导管持续给予前列环素的患者，若出现持续发热，应警惕导管途径的感染。 （四）怀孕、避孕、绝经期后激素替代治疗 尽管有IPAH患者成功怀孕、分娩的报道，但通常怀孕和分娩会使患者病情恶化、导致死亡。其中重度肺血管病患者的病死率高达30%50%，故指南强烈推荐，育龄期妇女都应采取适宜的方

37、法避孕。若怀孕应及时终止妊娠。对于何种避孕方法是最佳选择，目前尚无确切定论。若采用激素药物避孕，应考虑到对凝血功能的影响。绝经期妇女是否应采用激素替代治疗，尚不明确。指南建议仅在症状无法耐受的情况下使用激素，并考虑加用抗凝剂。 （五）血红蛋白水平 PAH患者对血红蛋白水平的降低耐受性很差，即使轻度贫血也应及时处理。另一方面，长期处于低氧血症患者（如存在右向左分流）往往出现红细胞增多症，红细胞比积升高。当患者出现头痛，注意力不集中等症状，伴有红细胞比积超过65%时，可考虑放血疗法以降低血液粘度，增加血液向组织释放氧的能力。 （六）药物的合用 影响抗凝剂药效或增加胃肠道出血风险的药物应避免使用。虽

38、然一项病例对照研究显示非甾体类抗炎药似乎与PAH的发生无关，但对于心输出量降低和肾前性氮质血症患者，它能进一步减少肾小球滤过率。新一代5-羟色胺相关食欲抑制剂对PAH的影响尚不清楚，至今尚无与肺相关的副作用的报道。治疗全心衰的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂和-受体阻滞剂，对于PAH的疗效还没有得到证实，而且，单凭经验给予这些药物，即使是小剂量，也有可能引起严重的副作用，如低血压和右心衰竭，因此，指南建议不使用。 （七）心理治疗 PAH患者发病年龄较早（年龄中位数为40岁），因体力活动受限而打乱了以往的生活方式。而且常受到一些来自非专业人员有关此病不正确信息的影响，所以许多患者存在不同程度的焦虑

39、和（或）抑郁。因此应为患者提供足够的信息，与家属配合积极治疗。必要时建议患者接受心理医师的治疗。 （八）择期手术 PAH患者的手术风险增加，且随患者的NYHA功能分级升高而增大，胸、腹部手术时风险亦大。哪种麻醉方式更适合尚无定论，硬膜外麻醉的耐受性可能优于全身麻醉。采用口服或吸入前列腺素治疗的患者，用药会受到全身麻醉或辅助通气的影响，如预期手术时间较长（超过1224小时），应暂时改为静脉给药。围术期抗凝治疗的中断时间应尽量减少，同时注意预防深静脉血栓形成。二、药 物 治 疗 （一）口服抗凝剂 PAH患者应用口服抗凝剂的理论依据为：因患者有心衰和体力活动较少等危险因素和易发生静脉血栓栓塞的趋势；

40、在肺微循环和弹性动脉内存在血栓。IPAH或食欲抑制剂相关PAH患者能从抗凝中获益来自一些单中心回顾性研究。这些试验仅入选了IPAH或食欲抑制剂相关PAH患者，且为非随机性研究。北美地区抗凝的靶目标值多为INR1525，而欧洲多为2030。 从IPAH患者能从抗凝治疗中获益推测其他类型的PAH患者也可能从中获益，但须考虑风险效益比。例如，CTD所致PAH患者的胃肠道出血风险较高；先天性心脏病和心内分流所致PAH患者易发生咯血，但发生矛盾性肺动脉栓塞和脑栓塞的可能性也增加；门脉高压患者因静脉曲张和血小板计数减少容易发生消化道出血；长期接受依前列醇静脉给药的患者，有导管相关性血栓形成的风险，因此在元

41、抗凝禁忌证的情况下，都应接受抗凝治疗。 在最近一些随机对照临床试验中，51%86%的患者接受了抗凝治疗，NYHA功能、级的IPAH患者接受抗凝的比率较轻症者高，但目前还没有证据表明病情严重程度的差异对抗凝效果会产生影响。 对于IPAH患者，建议等测证据级别：aC；对于其他的PAH患者，建议等级/证级别：bC （二）利尿剂 患者右心衰失代偿时会出现液体锻留，导致中心静脉压升高、腹部脏器充血、外周水肿，严重者可以出现腹水。使用利尿剂可明显减轻症状，改善病情。尽管利尿剂没有经过随机对照临床试验的验证，但它在临床治疗中被广泛认可应用。在最近的随机对照临床试验中，49%70%的患者使用了利尿剂。因为没有

42、针对利尿剂的随机对照临床试验，并且利尿剂的个体反应性不同，故利尿剂的种类和剂量选择多取决于医生的经验。在使用利尿剂时，应密切观察血电解质和肾功能的情况。 建议等级/证据级别：/C （三）吸氧 绝大多数PAH患者（除与先天性心脏病有关者）在静息状态下仅呈现轻度低氧血症。低氧血症的发生机制包括低心输出量所致混合静脉血氧饱和度的降低和极少量的肺通气灌注不匹配的情况。某些低氧血症明显的患者可能存在卵圆孔的开放。先天性心脏病出现右向左分流所致低氧血症，即使增加吸入氧浓度，低氧血症仍难以纠正。长期吸氧对肺动脉高压的作用，并没有得到随机对照临床试验的支持。通常认为将患者的血氧饱和度持续维持在90%以上很重要

43、。但有试验显示艾森蔓格综合征患者并不能从长期吸氧中获益。 建议等级/证据级别：aC （四）洋地黄类药物和多巴胺 有试验表明，IPAH患者短期注射洋地黄类药物，可使心输出量中度升高，血去甲肾上腺素水平显著下降；但长期应用的效果还不清楚。因此，顽固性右心衰竭的PAH患者洋地黄类药物的使用主要是根据医生的判断，而非药物有效性的科学证据。对于一些伴发心房颤动、心房扑动的患者，可使用洋地黄类药物降低心室率。最近的随机对照临床试验中18%53%的PAH患者使用了洋地黄类药物。大多数诊治中心将多巴胺用于终末期PAH患者，使患者临床症状得到改善，并可维持长短不等的一段时间。 建议等级/证据级别：bC （五）钙

44、通道阻滞剂 目前已明确，仅有少数患者经长期服用传统的血管扩张剂一钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB）使生存率得到改善。这部分患者有两个特点，即急性血管反应试验阳性；对长期CCB治疗能持续保持反应（判断标准见血流动力学检查部分）。对于不符合这两个条件的患者，指南建议不使用CCB。 常用的CCB有硝苯地平和地尔硫卓。通常心率较慢时选择硝苯地平，心率较快时选用地尔硫卓。IPAH患者的有效剂量通常较大，如硝苯地平为120240mgd，地尔硫卓为240720mg/d。通常在血管反应阳性患者治疗宜从较小剂量开始（如缓释硝苯地平30mg bid，地尔硫章60mg tid）

45、，数周内增加至最大耐受剂量。限制剂量增加的因素主要是低血压和下肢水肿。在有些患者，同时给予地高辛和（或）利尿剂能够减少CCB的副作用。目前尚无新一代CCB如氨氯地平和非洛地平有效性、耐受性以及有效剂量的报道。急性血管反应试验和CCB在CTD或先天性心脏病所致PAH患者的有效性远没有在IPAH患者中清楚。但专家仍建议对这部分患者应进行血管反应试验，并谨慎给予CCB，密切观察药物的有效性、安全性。另外，有研究显示儿童IPAH患者也可从长期钙通道沮滞剂治疗中获益。 对于IPAH患者，建议等级/证据级别：/C; 对于其他的PAH患者，建议等级/证据级别：bC （六）合成的前列环素及其类似物 前列环素主

46、要由血管内皮细胞产生，对所有血管具有强的扩张作用，是最强的内源性血小板聚集抑制剂。同时还具有细胞保护、抗增殖作用。肺动脉高压时前列环素合成减少。长期静脉注射依前列醇可使肺动脉压降低，甚至超过急性血管反应试验所达到的水平。血管反应试验阴性和CCB长期治疗不能保持反应的患者，也可从依前列醇治疗中获益。前列环素治疗肺动脉高压的确切机制尚不清楚，可能为多因素作用的结果，如：血管平滑肌细胞松弛（急性作用）、抑制血小板聚集、使已聚集的血小板解聚、修复损伤的内皮细胞、抑制细胞迁移、增殖而逆转肺血管的重塑、改善肺部对ET-1的清除能力、增加肌肉收缩力、增强外周骨骼肌的氧利用、改善运动时的血流动力学情况。近年临

47、床应用的前列环素类似物尽管与前列环素具有不同的药物代谢动力学特征，但药效学很相近。 1依前列醇（epoprostenol，商品名Flolan®） 有3项针对IPAH和硬皮病相关肺动脉高压患者持续静脉应用依前列醇疗效的非盲对照临床试验，结果表明依前列醇能改善患者症状、运动耐量、血流动力学以及IPAH患者的生存率。最近公布的2项IPAH患者应用依前列醇的大规模临床试验结果也显示患者3年生存率可达65%。患者预后主要与治疗前患者的NYHA功能分级以及治疗3个月后患者病情改善情况有关。 依前列醇的治疗可以从24ng（kgmin）开始，视不良反应的情况逐渐加量至目标剂量，最初24周的靶剂量为10

48、15ng（kgmin），为达到最佳疗效应继续加量，多数患者的理想剂量为2040ng（kgmin）。用药过程中应避免突然停药，否则部分患者可能出现肺动脉高压反弹，使病情恶化甚至死亡。 长期使用依前列醇常发生不良反应，包括：面部潮红、颌部疼痛、腹泻、头痛、背痛、腿足痛、腹痛，偶见低血压和腹膜通透性增加所致腹水。药物加量越快，发生不良反应的机会越多。通常不必因不良反应而减少剂量，仅在不良反应较严重时才考虑减量，而且再次加量时的不良反应常较轻。因依前列醇半衰期短（在循环中的半衰期仅35分钟），需持续静脉泵入，因此与插管有关的不良事件常较严重，如局部感染、导管堵塞及脓毒症。偶尔插管过程中可能出现气胸、血

49、胸等。严重者可造成死亡。 一些非对照研究表明，其他类型的肺动脉高压患者也可从依前列醇治疗中获益，如：儿童IPAH、系统性红斑狼疮等结缔组织疾病所致PAH、体-肺分流的先天性心脏病所致PAH（包括矫正和未矫正）、以及门脉高压、Gauchers病、HIV感染等所致PAH。依前列醇对于没有手术指征的CPEPH患者的有效性如何，还没有统一意见。 依前列醇已通过美国和加拿大FDA批准用于IPAH和与CTD有关的 PAH且NYHA功能/级患者。尽管依前列醇尚未通过欧共体（欧洲医学代办处，EMEA）注册，但在欧洲有些国家已批准用于IPAH且NYHA功能/级患者。对于IPAH和CTD相关PAH患者，建议等级/

50、证据级别：/A 对于其他的PAH患者，建议等级/证据级别：aC 2曲前列环素（treprostinil） 曲前列环素是一种三苯环的前列环素类似物，室温下仍保持稳定，可以采用皮下注射，以避免深静脉注射的不便和并发症。国际性大规模随机临床试验证实，持续皮下注射曲前列环素能够减少患者的临床事件、改善运动耐量及血流动力学参数。最大运动耐量的改善更多见于能够耐受最大剂量138ng（kgmin）的患者。曲前列环素的不良反应与依前列醇类似，最常见的是皮下注射部位的疼痛，常限制剂量的增加，可导致8%的患者终止使用。 2002年FDA批准曲前列环素用于NYHA功能、级PAH患者。 建议等级/证据级别：aB 3贝

51、前列环素钠（sodium beraprost）贝前列环素钠是第一个化学性质稳定，口服具有活性的前列环素类似物。空腹吸收迅速，口服后30分钟血药浓度达峰值，单剂口服的清除半衰期为3540分钟。在美国及欧洲进行的2项随机对照临床试验显示，每日4次（每次80ug最大耐受中位剂量）给药IPAH患者在3、6个月时运动耐量得到改善，6个月时临床事件减少，但更长时间治疗并不能使患者进一步获益。贝前列环素钠在日本、韩国已被批准用于IPAH患者。但在欧美国家对它的研发似科已停止。 对于IPAH患者，建议等级/证据级别：bB 4吸入伊洛前列环素（Iloprost）伊洛前列环素是一种化学性质稳定的前列环素类似物，可

52、以通过静脉注射、回服和雾化吸入给药。理论上，雾化吸入具有一定的优势，可以选择性地作用于肺循环。事实上，由于泡内肺动脉被肺泡单位紧密包绕，因此经吸入沉积在肺泡的伊洛前列环素可以直接作用于肺泡壁上的小动脉，产生舒张作用。为确保药物能沉积在肺泡产生作用，应使雾化颗粒直径足够小（35um）。 研究显示，单次吸入伊洛前列环素（商品名Ventavis®万他维）可以使mPAP降低10%20%，作用持续4560min。因此需频繁吸入才能维持疗效（每天612次）。一项机对照临床试验选择PAH和CTEPH患者吸入伊洛前列环素，2.55ug次，69次/d（中位剂量30ug/d）。结果与安慰剂相比，长期雾化吸

53、入伊洛前列环素仅能提高IPAH患者的运动耐量，改善临床症状、PVR及临床事件。伊洛前列环素的不良反应常有频繁咳嗽、面部潮红和头痛。总体来说，该药的耐受性较好。 另有一项长期非对照研究，观察了25例IPAH患者至少雾化吸入伊洛前列环素一年（100150ug/d）的效果。结果显示：6分钟步行距离平均增加85米，mPAP降低7mmHg，心脏排血指数增加06L（minm2）。 吸入伊洛前列环素已被欧洲EMEA批准用于NYHA功能级的IPAH患者，而且在澳大利亚和新的兰也被批准用于NYHA功能、级的PAH和没有手术指征的CTEPH患者。 对于IPAH患者，建议等级/证据级别：aB 5静脉用伊洛前列环素（

54、商品名Ilomedin®）几项小样本临床试验选择PAH和CTEPH患者持续静脉给予伊洛前列环素治疗，结果其疗效与依前列醇相当，但伊洛前列环素室温下稳定，无需临时配制和冷冻。 持续静脉用伊洛前列环素在新西兰已被批准用于NYHA功能、级的PAH患者。 对于PAH患者，建议等级证据级别：aC （七）内皮素-1受体拮抗剂 内皮素-1（endothelin-1，ET-1）主要由血管内皮细胞产生，是一强效血管收缩因子和平滑肌有丝分裂原。它通过ETA和ETB两种受体产生作用。ETA受体存在于平滑肌细胞，而ETB受体存在于内皮细胞和平滑肌细胞。平滑肌细胞上的ETA受体和ETS受体的激活介导了ET-1的

55、缩血管和促有丝分裂作用。而内皮细胞上ETA受体的激活能够促进ET-1清除，增加NO和PGI的释放。研究显示，PAH患者的血浆和肺组织中ET-1系统处于激活状态。尽管血浆ET-1水平增加是PH的原因，抑或结果尚不清楚，但组织中ET系统的表达支持ET-1在PAH的发病过程中起了重要作用。目前已有几项随机对照临床试验对内皮素受体拮抗剂治疗PAH的疗效进行了研究。 1博森坦（bosentan）博森坦是这类药中最早被合成，同时阻滞ETA受体和ETB受体，具有口服活性的非选择性内皮素受体拮抗剂。2项随机临床试验表明，长期口服博森坦可使PAH患者的运动耐量、功能分级、血流动力学参数、心脏超声多普勒指标以及病情出现恶化的时间得到明显改善。在规模较大的BREATHE-1研究中，按1：1：1将患者随机分为三组，分别给予安慰剂或博森坦625mg bid。4周后2组服博森坦患者分别